Способ получения производных карбостирила

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1331426 АЗ (511 4 С 07 D 215/22 //А 61 К 31/47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV шую апкоксигруппу или атом галсгенана фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь в качестве заместителя низшую алкилендиоксигруппу на фенильном кольце; R< и R> могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с> или без дополнительного кислорода или атома азота 5- или

6-членное насьпценное гетероциклическое кольцо, которое может иметь ю

O низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в качестве заместиО где

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3394100/23-04 (22) 15.02 ° 82 (31) 22437/81; 57732/81; 127145/81 (32) 17.02.81; 15,04 ° 81; 12.08,81 (33) JP (46) 15.08.87. Бюл ° N 30 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, ЛТД (JP) (72) Мисиаки Томинага, Рнг-Сиунг Янг, Хиденори Огава и Каэуюки Накагава (JP) (53) 547.781.785 07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 445. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX КАРБОСТИРИЛА общей формулы

0=С вЂ” ж

1

К1

R1 — водород, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фенил-низшая алкилгруппа;

R < и R > — одинаковые или различные и каждый из них является низшей алкилгруппой, которая может иметь оксигруппу или атом галогена в качестве заместителя, или фенил-низшей алкилгруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержашей низтеля, когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазинила, кольцо пипераэини— ла может иметь низшую алкилгруппу или фенилниэшую алкилгруппу в качестве заместителя в 4-м положении пиперазинильного кольца, группа пипераэинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенилгруппу, низшую алкинилгруппу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую алконоилгруплу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксиотличаю соединение общей формулы

1331426 карбонилгруппу, низшую алкоксикарбонилнизшую алкилгруппу, фуроилгруппу, низшую алкилсульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилоксигруппу, которая мо,— жет иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп на фенильном кольце, оксигруппу, низшую алканоилоксигруппу, атом галогена и карбомоилгруппу, фенокси-низшую алкилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую алкоксигруппу, низшую алкилгруппу, или фенокси-низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве эаместитсля, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгрупцу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бенэоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиокси группу в качестве заместителя, фенилсульфоноилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 алкилгрупп в качестве заместителей, бензоил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до

3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламиногруппу, фенилнизшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена.и низшую алкоксигруппу, или фенилнизшую алконоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкокси-. групп в качестве заместителей, причем углерод-углеродная связь между 3-м и 4-и положениями в структуре карбостирила является простой или двойной связью, шийся тем, что

1331426

А — Ol l, 0 0

I

ИЛИ ф где R„, R

2 чения, когда А формулы

O=C—

R1

Н-В, — 1Я-Bg !

ИЛИ

0 где А — группа общей формулы где В, — углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с укаэанными значениями, R — алконоилгруппа, низшая алкоксикарбонилгруппа, фуроилгруппа, бензоилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы содержащей низшую алкилЪ группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бенэоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшую алканоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместите лей или фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей,. выбранных из группы, содержащей атом галогена и низшую алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где  — группа общей формулы

o=с-м ж1 1 где К, К, R — углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями, при ус,овии, что, когда А — группа общей формулы тогда В является группой обшей формулы

„г

Вз и R имеют указанные зна— R —, тогда  — группа общей где R и В имеют указанные значения.

П ри ор ит ет п о п ри эн ак ам:

17.02.81, 15.04.81 при R2 и К одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, принадлежаших к группе, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена в фенильном кольце, или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя в фенильном кольце, R< и R> могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, с которым они связаны, 5или 6-членный насыщенный гетероцикл через атом кислорода или без его участия или через атом азота или беэ его участия, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую алкилгруппу.

12.08.81 при R2 и R g — одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу, которая может содержать в качестве заместителей гидроксигруппы или атомы галогена, 2 и R могут образовывать вместе с атомом азота, прилегающим к ним и с которым они связаны, 5- или

6-членный насыщенный гетероцикл с или беэ атома кислорода или атома азота, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую фенилалкилгруппу; в случае, 1331 когда укаэанный гетероцикл представляет собой пипераэинильную группу, указанная пипераэинильная группа может содержать в качестве заместителя в 4-м поло енин циклоалкилгруппу, низшую алкононл-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил низшую алкилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, содержащую заместители, принадлежащие к ряду, состоящему из бен426 зоилоксигруппы, которая может содержать в фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп, гидроксильной группы, низшей алконоилоксигруппы и атома галогена, замешенную феноксинизшую алкилгруппу, замешенную или незамешенную фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, замешенную или неэамещенную фенил-низшую алканоилгруппу, 1

Изобретение относится к способам получения производных карбостирила общей формулы

R1 где ве заместителя, или фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь 25 от 1 до ) заместителей выбранных из групп, содержащих низшую алкоксигруппу и атом гаЛогена в фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя на фенильном коль35 це, R и R > могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с или без дополнительного атома кислорода 40

R — атом водорода, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фе нил"низшая алкилгруппа;

К и R — одинаковые или раэлич2 ные и каждый иэ них является низшей алкилгруппой, которая может gp иметь оксигруппу или атом галогена в качест2 или азота, 5- или 6членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в,качестве заместителя; когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазинила, кольцо пипераэинила может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкил— группу в качестве заместителя в 4-м положении кольца пипераэинила, группа пипераэинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенилгруппу, низшую алкинилгруппу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую алконоилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил группу, низшую алкоксикарбонил-низшую алкил группу, фуроилгруппу, низшую алкилсульфоноилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилоксигруппу, которая может иметь от 1 до 3 низших

1331426

55 алкоксигрупп на кольце фенила, группу водорода, низшую алканоилоксигруппу, атом галогена

5 и карбоноилгруппу, фенокси-низшую алкилгрупиу, которая может иметь на фенильном кольце от

1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую алкоксигруппу и низшую алкилгруппу, или фенокси-низшая ал- 15 килгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкинилендиоксигруп пу в качестве заместителя, фенил-низшую ал- 20 килгруппу, которая может иметь на Ьенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламино- 30 группу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заме- 40 стителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу 45 и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве 50 заместителя, фенилсульфонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкилгруппы в качестве заместителей, бенэоилнизшую алкилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламиногруппу, фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп содержащих атом галогена и низшую алкоксигруппу, или фенил-низшую алконоил группу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до

3 низшие алкоксигруппы в качестве заместителей, причем углеродуглеродная связь между

3-м и 4-м положениями в карбостириловом каркасе представляет собой простую или двойную связь обладающих биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. 50 г хлорида 6(g-пиридиниумацетил)-3,4-дигидрокарбостирила и 50 г гидроокиси натрия суспендируют в 1 л воды. Суспензию перемешивают в течение 3 ч при

90 — 100 С. После завершения реакции введением концентрированной соляной кислоты рН реакционной смеси доводят до 2 до осаждения кристаллов. Затем кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллиэацией иэ диметилформамида получают 19,1 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила, светло-желтые размельченные кристаллы, т.пл. около

300 С.

Пример 2. 10 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила и 6,0 r

N-оксиамид янтарной кислоты суспендируют в 200 мл диоксана. Затем к суспензии по каплям при охлаждении льдом и перемешивании добавляют раствор 12,4 г дихлоргексилкарбодиимида в 50 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 4 ч, После окончания реакции реакционную

1331426 смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы удаляют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют дистилляцией. Остаток рекристаллиэуют из диметилформамидэтанола.

Получают 10,8 г 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбоксилат сукцинимида, бесцветные хлопьенидные кристаллы, т.пл, 234,5-236 С, f0

Пример 3. 15,1 г 6-ацетил-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 100 ип уксусной кислоты. Раствор выдерживают при 35-40 С, В раствор по каплям в течение 3 5 ч при пере- f5 мешинании добавляют 10 мл уксусной кислоты, содержащей 11,2 мл брома °

Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают не- 20 большим количеством уксусной кислоты. Кристаллы обрабатывают актинированным углем, используя этанол в качестве растворителя °

Рекристаллизацией из этанола полу- 25 чают 19,5 г 6-дибромоацетил-3,4-дигидрокарбостирила в ниде светло-желтых иглообразных кристаллов, т.пл.

168-169 С.

Пример 4. В 250 мл воды 30 растворяют 26 г гидроокиси натрия, затем при 90-100 С, при перемешивании добавляют 35 г б-дибромацетил-3,4-дигидрокарбостирила и проводят реакцию 3 ч. После окончания реакции ре- 35 акционную смесь охлаждают. Нерастворившееся вещество удаляют фильтрацией. Маточный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, осажденные кристаллы собирают фильт- 40 рацией и промывают водой. Кристаллы рекристаллиэуют иэ этанола дважды.

Получают 10,5 r б-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых аморфных кристаллов, т.пл. 324,5- 45

327 С (разл. ), Пример 5. 60 г 6-(g-хлороацетил)карбостирила суспендируют в

0,5 кг пиридина и перемешивают при

80-90оС в течение 2 ч. Затем суспензию перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирают Фильтрацией и рекристаллиэуют из метанола. 55

Получают 70 г Ь-(Ы-пиридиниумацетил)карбостирил хлорид 1/2-гидрата в ниде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. около 300 С.

Пример 6. 69, 7 r 6- (3 — пиридиниумапетил)карбостирил хлорида и

65 г гидроокиси натрия растворяют в

0,6 л водьt и перемешивают при 60

70 С в течение 3 ч. При охлаждении льдом рН реакционной смеси концентрированной соляной кислотой доводят до

2. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформамида получают 41,4 r 6-карбоксикарбостирила, светло-коричненые измельченные кристаллы, т.пл. около 300 С.

Пример 7. 100 г м-аминобензойной кислоты суспендируют в 1 л диэтилэфира и при комнатной температуре перемешивают с 44,6 r p -этоксиакрилового хлорида, добавляемого по каплям, Затем реакционную смесь нагренают при 40 С н течение 5 ч. После завершения реакции, осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой три раза, высушивают. Перекристаллизацией из метанола получают

60 г м-карбокси- N-p-этоксиакрилоиланилина н виде бесцветных хлопкообразных кристаллов, т.пл. 200,5-202 С, Пример 8. 8 r M-карбокси-N-p-этоксиакрилоиланилина добавляют

80 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при

50 С н течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в лед, рН раствора доводят до 3-4 добавлением 10 н.водного раствора гидроокиси натрия, Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают нз диметилформамида.

Получают 4,26 r 5-карбоксикарбостирила в виде светло-желтых измельченных кристаллов, т.пл, около 320 С.

Пример 9. Смесь 50 г метил-З-фенилпропионата, 51,6 г хлорацетил хлорида и 250 мл дихлорметана охлаждают до 0 С. Затем при температуре

0 от О до 10 С медленно добавляют при перемешивании 122 г хлорида алюминия, перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей выдержкой в течение всей ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту и экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют дистилляцией. К остатку добавляют изо7 133 пропиловый эфир. Кристаллы собирают фильтрацией.

Перекристаллиэацией из метанола получают 53,4 r метил-3-(4-хлорацетилфенил)-пропионата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл.

90-92 С.

Пример 10. 36,26 г метил-3-(4-хлорацетилфенил)пропионата растворяют в 300 мл концентрированной серной кислоты, Затем по каплям при охлаждении льдом и перемешивании до-юавдя-ь бавляют 20,9 r дымящей азотной кислоты (й = 1,52). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее вливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удаляют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют силикагелем и кристаллизуют добавлением эфира. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллиэовывают из метанола.

Получают 26,7 r метил-3-(карбокси-2-нитрофенил)пропионата, светло;келтые кристаллы в виде призм, т.пл.

120-122 С.

Пример 11. Смешивают 5 r метил-3-(4-карбокси-2-нитрофенил)пропионата, 8,87 мл 2,226 гидроокиси натрия, растворенного в метаноле, 100 мл метанола и 1 г 5Х-ного палладий-углерода, содержащего 507 воды. Смесь каталитически восстанавливают при нормальной температуре и под нормальным давлением. Катализатор удаляют фильтрацией. К маточной жидкости добавляют концентрированную соляную кислоту, доводя рН раствора до 1. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают иэ метанола, Получают 3,62 г 7-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. вьппе

320 С, ЯМР (DMSO), d : 2,33-2,60 (m, 2Н);

2,77-3,05 (m, 2Н); 7,21 (d, J

8,5 Гц, 1Н); 7,38-7,53 (lщ, 2H);

10,15 (s, 1Н).

Пример 12. К раствору, содержащему 467 г хлорацетилхлорида в

400 мп дихлорметана, добавляют 735 г хлорида алюминия по одной трети в три промежутка времени при температуре ниже 30 С при перемешивании.

Затем при той же температуре при пе1426 8 ремешивании к смеси добавляют 200 r карбостирила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После окончания реакции реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту.

Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают горячим метанолом. Получают 153 r 6-хлорацетилкарбостирила. Маточную жидкость концентрируют высушиванием, остаток очищают силикагелем на хроматографической колонне.

Перекристаллиэацией иэ метанола получают 35,41 г 8-хлорацетилкарбостирила в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т. пл. 177,5

179 С.

Пример 13. 30 r 8-хлорацетилкарбостирила смешивают с 300 мл пиридина. Смесь перемешивают при 8090 С в течение 2,5 ч при нагревании, Затем реакционную смесь охлаждают

25 льдом. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают эфиром. Перекристаллиэацией из метанола получают 40,85 г 8-(a(-пиридийиумацетил)карбостирил хлорид полугидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 261,5-264,0 С (раэл.).

Пример 14, Смешивают 32 г

8-(cf-пиридиниумацетил/карбостирил хлорида, 300 мл воды и 32 г гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при

80-90 С в течение 5 ч. Реакционную

О смесь обрабатывают активированным углем. К маточному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, 4О доводя рН раствора до 3-4. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и нерекристаллиэовывают иэ хлороформа.

Получают 20,17 г 8-карбоксикарбо45 стирила в виде бесцветных иглообразлD ных кристаллов, т.пл. выше 320 С.

ЯМР (DMSO), g: 6,57 (d, J

9,5 Гц, 1Н); 7,25 (t, .1 8,0 Гц, 1Н); 7,94 dd, J 8,0 Гц, 1 Нс, 1Н);

50 7,98 (d, J 9,1.Гц, 1Н); 8,14 (dd, J = 8,0 и 1,5 Гц, 1Н).

Пример 15. 3,5 r 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 30 мл диметилформамида, затем в ра55 створ добавляют 2,4 г триэтиламина.

При охлаждении льдом по каплям и перемешивании в течение 30 мин добавляют 2,75 г иэобутпла хлоругольной кислоты. Затем при комнатной температу13314 ре при перемешивании в реакционную смесь доба ляют по каплям 3,19 r

N-метил-N-(4-метокси)бензиламина и перемешивали 5 ч, Реакционную смесь концентрируют сушкой и экстрагирова-

5 нием с хлороформом и водным раствором гидроокиси натрия. Слой хлороформа промывают водой и после сушки к остатку добавляли эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией иэ метанола получают 1,84 г 6-(Х-метил-N-(4-метоксибензил)карбомоил1-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т,пл. 144,5-146,5 С.

Пример 16. Аналогично примеру 15 получают следующие соединения:

6-(N-Метил-N-(3,4-метилендиоксибензил)карбомоил)-3,4-дигидрокарбости20 рил, бесцветные кристаллъ1 в виде призм (из этанола 1, т,пл. 170-171 С.

6-(1-Метил-N-(4-хлорбензил)карбомоил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде призм (иэ этано- 25 ла ), т.пл. 171,5-172,5 С.

Л р и м е р 17. 127 мл сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б-карбоксилата и 39 мл диэтаноламина растворяют в 2 мл диметилформамида, перемеши- Зд вают при комнатной температуре в течение 24 ч, К реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют с хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором

35 хлорида натрия. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении, К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллиза- 4О ции продукта.

Получают 48 мг 6-(диэтаноламинокарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл. 131-134 С.

Пример 18, 30 мг тионилхло- 45 рида добавляют в 2,2 г 6-(диэтаноламинокарбонид)-3,4-дигидрокарбостирила.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем реакционную смесь концентрируют дистилляцией при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл бензола. Операции концентрации при пониженном давлении повторяют три раза.

Получают 6- ((ди)-2-хлорэтил)-ами55 нокарбонил-3,4-дигидрокарбостирила.

Пример 19 ° 1,0 г сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б-карбоксилата и 0,37 r морфолина растворяют

26 10 в 2 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом, промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия в том же порядке. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллизации продукта.

Получают 150 мг 6-морфолинокарбонил-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные гранулированные кристаллы, т.пл.

206-207 С (из зтанола).

Пример 20. 127 мг сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б.-карбоксилата и 93 мг бензилпиперазина растворяют в 2 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют с хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллизации продукта.

Рекристаллизацией из этанола получают 130 мг 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила. бесцветные иглообраэные кристаллы, т,пл. 198-200 С.

Аналогично примеру 20 получают следуюптие соединения:

6- (4-(2- ьеноксизтил)-1-пипераэи нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 271-274 С о (разл. ) .

6- (4- (2-11ианоэтил) -1-пиперазинкар бонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 240-273 С (разл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл.

211,5-213 С.

6-(4-(3,4-Диметоксибензил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные гранулированные кристаллы, т.пл. 240242 С (разл.).

I I 133142

6- 4-(4-Ретилбензил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 280-283 С (разл.).

6-(4-(3,4-Дихлорбенэил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл, 284-287 С Ið (разл.).

6- 4-, 4-Метоксибенэил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарббстирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 262-264 С(раэл) 15

6-(4-(4-Хлорбензил)-1-пипераэинилкарбонилj-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. выше 300 С, 6- (4-(4-Нитробензил)-1-пипераэин- 2О карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлорид 1/2 гидрата, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 268272 С (разл.).

6-(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-.пи- 25 перазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,5оr..

6- 4-(4-Пианобенэоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, 30 бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл, 294-297 С.

6- 4-(4-Метоксибензиол)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 247-249 С.

6-(4-(3-Хлорбензиол)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 258 5-260 С.

6-j4-(4-Бромбенэоил )-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 265,5-267,5 С.

6- (4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 265-267 С (разл.).

6-(4-(4-Нитробенэоил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 287-289 С (разл.).

6- (4-(4-Метилбензоил)-1-пиперазинилкарбонил)- 3,4-дигидрокарбостирил. бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 262-264,5 С.

6-(4-Карбамоилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, 6 12 бесцветные кристаллы в виде гранул т.пл. 243,5-244 С.

6-(4-Метил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбастирил моногидроиодид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т ° пл. 258-259,5 С (разл.).

6- 4-((4-Хлорфенил) (фенил )метил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 199202 С (раэл.) .

6- (4-(p -Толуенсульфоноил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 280-282 С.

6-(4-Метансульфоноил -1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т,пл. 115-116,5 С.

6-(4-Этоксикарбонил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 180-182 С.

6-(4-и-Гексил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобраэные кристаллы, т.пл. 276-280 С.

6-(4-Циклогексинилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. выше

300 С.

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобраэные кристаллы, т.пл, 292-293,5 С (раэл.).

6-(4-Аллил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 235-238 С (разл.).

6-(4-Пропаргил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 249-251 С (разл.).

6-f4-(4-Метилтиобензил)- 1-пипераэинилкарбонил) -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 264—

268 С (разл.).

6- (4-(3-Феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 151153 С (разл.).

6- (4-(6-Феноксигексил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбости" рил моногидрохлорид, бесцветные по13 133142 рошкообраэные кристаллы, т.пл. 254257 С (раэл.).

6-(4-(2-Фенилэтил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

269-272ОС (разл.).

6-f4-(3-Фенилпропил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

257-259 С (разл.).

6-(4-(4-Аминобензил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 213,5-214,5 С.

6-(4-(4-Ацетиламинобензил)-1-пиперазинкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат, бес- 20 цветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 229-231,5 С, 6-(4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкоббраэ- 25 ные кристаллы, т.пл. 174-176 С (разл ).

1-Метил-6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-1,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 145-146 С.

1-Аллил-6-(4-(2-феноксиэтил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 239241О С. 35

1-Бензил-6-(4-(2-феноксиэтил)-1.-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл ° 261264 С.

1-Пропаргил-6-(4-(3-феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, светложелтые порошкообраэные кристаллы, т.пл. 137-139 С (разл.).

6 14

6-(4-(3,4-Ретилендиоксибензоил)— 1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 251-255 С (раэл.)

6-(4-(2-Оксиэтил)-1-пипераэинилкарбонил1 — 3,4-дигидрокарбостирил дигидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 277-279 С (разл.).

6-(4-Циклогексил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообраэные кристаллы, т.пл. 170-172,5 С.

6-(4-(3,4-Метилендиоксибенэил)-1-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл.

277-279 С (раэл,).

6-(1 -Риперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 173-174 С.

6-(4-Метил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 212213,5 С.

6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 235-236,5 С.

6-(1-Рирролидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообраэные кристаллы, т,пл. 200-202 С.

6- (4-(4-Феноксибутил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 250-252 С, 6-(4- (3-(3-Хлорофенокси)пропил )-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид., Бесцветные иглообразные кристаллы.

Точка плавления. 254-256,5 С (раэл.)

6-1 4- (3-(2-Хлорфенокси)пропил)-1-пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 256258 С.

6- (4-(2-Фуроил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181 †1,5 С.

6- (4-Формил-1-пипер азинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

Г98-201 С (раэл.).

6- (4-(3,4,5-Триметоксибензил)-1†пиперазинилкарбонил1 -3,4-дигидрокарбостирил.моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 160164 С.

6-1 4- (3- (4-Метилфенок си) пропил )-1-пипер азин илк арбонил )-3, 4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 265266,5 (раэл.), 6- 4- (2-(4-Метоксифенокси)этил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 270272 С (разл.).

6- (4-(2-(3,4-Четилендиоксифенокси) этил1-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-ди50

15 13314 гидрпкарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообраэные кристаллы, т.пл. 164-166 Ñ (разл.).

6-(4-(2-(3-ХлороФенокси)этил)-1— с, -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 249251,5 С.

6- (4-(Бенэоилметил)-1-пипераэинил- 10 карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 212215 С.

6- (4-((4-Метоксибензоил)метил)- 1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

266,5-269 С (разл.), 6- (4- ((4-Хлорбензоил)метил1-1-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 242-245оС (разл.).

6- 4-((3-Хлорбенэоил)метил)-1-пи- 25 перазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 143,5-146 С (разл.).

6- «4-(4-Метилбензоид)метил)-1-пи- 30 пераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 270272 С (разл.).

6- (4- ((4-0ксибензоил)метил)-1-пи35 перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2 — гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 162-164 С.

6-(4-(2-Бензоилметил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 205-207 С (разл.) .

6- (4-(3-Бенэоилпропил)-1-пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл.

241-242,5 С.

6- (4-(5-Бенэоилпентил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

239-242 С.

6- 14-(3-(4-Этилбензоил)пропил)-1-1-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гид26

16 рат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 230-233 С (разл.).

6-14-(3-(4-Хлорбензоил)пропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 238-240 С.

6-(4-(3-(3,4-Диметоксибензоил)пропил)-f-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 225-228 С.

6-(4-12-(4-Метплбензоил)этил1-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидростирил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т. пл. 224, 5-226 С (разл, ), 6-14-(2-(4-Метоксибензоил)зтил)-1—

-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 204-205ОС.

6- 14-(2-(4-Ацетиламинобенэоил)этил

-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 207-209 С (раэл.).

6-(4-(3-Улорцинамоил)-1-пипераэинилкарбонилj-3,4-дигидрокарбостирил

1/4-гидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 239,5-241 5 С.

6-(4-(3,4,5-Триметоксицинамоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 281-284 С.

6-(4-Ацетилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-.дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 225227 С (разл.)

6-(4-(2-Оксипропил)-1-пипераэинилкарбонил.1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,5 С.

6- (4-(2-Ацетилоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-241 С.

6-14-(3-(3,4,5-Триметоксибенэоилокси)пропил) -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 220-222 С (разл.).

6- 4-(2-(3,4-Диметоксибенэоилокси) этил) — 1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы,. т.пл, 240-242 С (раэл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)карбостирил моногидрохлорид, бесцветные кри17

133 сталлы в виде гранул, т.пл. выше

300 С.

6-(4-Бензил-1-пипераэинилкарбонил) карбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл, выше 300 С.

6- (4-(3-Хлоробенэоил) — 1-пипераэинилкарбонил)-карбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше

300 С..

6- f4-(2- ьеноксизтил)-1-пиперазинил карбонил)-карбостирил моногидрохлорид бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 286-289 С (раэл.)..

6-(4-(3-Фенилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 290-293 С (раэл.).

6- (4-(4-Метилбензил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл, выше 300 С.

6-(4-Иэобутил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2гидрат, бесцветные порошкообраэные о кристаллы, т.пл. выше 300 С.

6- (4-(3,4-Дихлорбенэил)-1-пипераэинилкарбонил j-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. выше

300 С.

6- (4-(4-Хлоробенэил)-1-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные игловидные кристаллы, т.пл. выше 300 С.

5-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат,бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 251-254 С (разл.).

5-(4-(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 227-229 С.

5- (4-(2-Бенэоилзтил)-1-пипераэинилкарбонил )-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181,5184 С, 5- (4-(3-Фенилпропил)-1-пипераэинилкарбонил 1-карбостирил монот.гррохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 226-228,5 С.

5-(4-(3,4-Метилендиоксибензил)-1—

-пипераэинилкарбонил — карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

236-239 С (раэл.).

1426

18

6-(2-Метил-I-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл, 162164Р С.

7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил)

-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 260-262 С (разл.).

7-(4-Изобутил-2-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл, 262264 С (разл.).

7-(4-(2-бензоилзтил)-I-пиперазинилкарбонил j-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 205208 С (раэл.).

7-(4-(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т,пл. 177-180 С.

8-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо25 HHJI) KBP6ocTHPHJI моногиДРохлоРиД, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 251-254 С (разл.).

8-(4-(2-Бензоилэтил)-1-пипераэинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 182-184 С.

8- (4-(3-Фенилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообраэные кристаллы, 35 т.пл. 195-196 C.

Пример 21. 1,0 r 6-.(1-пипераэинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорида, 0,72 г м-хлорбенэоилхлорида и 1,4 мл тризтиламина суспендиру4 ют в 15 мл дихлорметана и суспенэию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ45 амида получают 1,07 г 6-(4-(3-хлорбенэоил)-1-пипераэинилкарбонил)-карбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т,пл. выше 300 С.

Пример 22. 3,0 r 6-(1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила и 4,0 мл тризтиламина суспендируют в 20 мл дихлорметана. К суспензии по каплям при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 3,5 r раствора 3,4-диметоксибензоилхлорида и

20 мл дихлорметана. Затем реакцию продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь неводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией.

Рекристаллизацией из этанола получают 1,07 r 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 198-200 С.

Пример 25. 34,5 r 6-карбокстирила и 31 мл трнэтиламина растйоряют н 350 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре.

Затем по каплям добавляют раствор

28 мп изобутилхлороформата в 14 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение

1 ч к смеси добавляют по каплям раствор 37 г бензилпиперазина в 21 мл диметилФормамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1О ч.

Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор хлорида натрия, затем экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промынают водой, нейтрализуют водным растнором хлорида натрия и высушивают неводным сульфатом натрия.

Растноритель удаляют дистилляцией, при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют, добавляя эфир.

Кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы растворяют в метаноле. Лобавляя концентрированную соляную кислоту рН раствора доводят до рН 1. Полученные сырьевые кристаллы рекристаллизуют из водного этанола.

Получают 30,1 г 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид моногидрата, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. выше

300 С.

Пример 26. К раствору

50 мп диметилформамида с 5,0 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила и 4 мп триэтиламина добавляют по каплям раствор 3,87 г изобутилхлорформата в

2 мл диметил*ормамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к раствору добавляют по каплям 5,5 г бензилпиперазина в

3 мл диметилформамида, и перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, затем перемешивание продол кают при 50-60 С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в большое количестно насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают нодой и высушивают. После удаления растворителя к полученному остатку

l9 1331426 20 нлинают B насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным

)) раствором хлорида натрия н определенном порядке и нысу)пинают неводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся дистилляцией. Полученный остаТоК рекристаллизуют из этанолхлороформа.

Получают 4,1 г 6-(4-(3,4 †диметоксибензоил)-1-пиперазинилкарбонил)—

-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238239,5 С °

Пример 23. 1,0 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,3 r

ДСС и 1,1 г бензилпиперазина суспендируют в 10 мл диоксана. Суспензию 20 перемешивают при 70 С в течение 5 ч. о

После окончания реакции растноритель удаляют дистилляцией. К остатку добавляют эфир. Образовавшиеся кристаллы удаляют фильтрацией. После это- 2Ь го маточный раствор концентрируют °

Остаток растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным суль- З0 фатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией. Рекристаллизацией из этанола получают 350 мг 6-(4-бензил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл, 198-200 С.

Пример 24. 1,0 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила и 0,8 мл триэтиламина суспендируют в 10 мл тетрагидроФурана. При перемешивании 4О при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 1,0 г диэтилхлорофосфата в 10 мл тетрагидрофурана.

Перемешивание проводят при комнатной температуре в течение 3 ч. К такой 4> реакционной смеси добавляют по каплям раствор 1,1 г бенэилпиперазина в

10 мл тетрагидрофурана, затем проводят перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч. После окончания реакции образовавшиеся в реакционной смеси кристаллы удаляют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют. Полученный остаток вливают в водный насыщенный раствоР бикарбоната натрия, а затем экстрагируют хлороФормом. Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия, затем высушивают

1426 22

55

21 133 добавляют диэтилэфир для кристаллизации остатка.

Рекристаллизацией из этанола получают 3,4 r 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы.Т.пл.

198-200 С.

P р и м е р ?7. К 100 мл этанола добавляют 2,0 r этоксикарбонил — 3,4-дигидрокарбостирила, 0,5 г этилата натрия и 1,6 г бензилпиперазина, Реакцию проводят в автоклаве при давле-, нии 100 атм и 140-150 С в течение

6 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа и раствор хлороформа промывают

11-ным водным раствором бикарбоната калия, разбавляют соляной кислотой и водой, затем высушивают неводным сульфатом натрия, Растворитель удаляли дистилляцией и остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, элюат:хлороформ — метанол (об./об. — 20:1) Кристаллы рекристаллизуют из этанола.

Получают 300 мг 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы, т.пл. 198-200 С.

P р и м е р 28. 1,9 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила суспендируют в 200 мл хлорида метилена, затем к суспензии добавляют 2 мл пиридина и при перемешивании добавляют по каплям 1 4 г тионилхлорида, поддержи о вая температуру 0-20 С ° После добавления тионилхлорида реакционную смесь поддерживают при определенной темпеРатуре и перемешивают в течение 1 ч, затем к смеси добавляют раствор

1,74 r бензилпиперазина в 10 мл метиленхлорида, Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Реакционную смесь промывают тщательно вместе с водным раствором карбоната калия, затем промывают водой, разбавляют соляной кислотой, высушивают безводным сульфатом натрия. Остаток удаляют дистилляцией, обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, элюат:хлороформ— метанол (об./об.) = 20:1). Рекристаллизацией из этанола получают

325 (4 бензил-l-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбоетирила, бесцветные и гловидные крис таллы, т . пл.

198-200 С.

Пример 29, В 100 мл диметилЬормамида добавляют 2,6 г 3,4-диметоксибензойной кислоты и 1,65 г

1,8-диазобицикло(5,4,0) ундецилена-7, затем внешнюю часть реакционного объема охлаждают льдом, и при перемешивании добавляют по каплям 1,5 мп изобутилхлор*ормата. Затем реакционную смесь перемешивают далее в течение 30 мин ° К реакционной смеси добавляют раствор 2,6 r 6-(1-пиперазинил)-карбонил-3,4-дигидрокарбостирила, растворенного в 40 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч ° После окончания реакции растворитель удаляют дистилляцией. Остаток экстрагируют примерно 300 мл хлороформа, затем промывают и разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, соляной кислотой и водой в определенном порядке. После удаления хлороформа дистилляцией остаток рекристаллизуют иэ этанолхлороформа.

Получают 1,8 r 6-(4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы"в виде гранул, т.пл. 238239 5оС.

Пример 30. 126 r сукцииимид-3,4-диметокси бензойной кислоты и 137 мл 6-(1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 2 мл диметилФормамида и перемешивают в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия и высушивают неводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляют дистилляцией, а остаток рекристаллизуют из этанолхлороформа.

Получают 100 мг 6-14-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидростирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238—

239,5 С °

Пример 31. К раствору 4,8 г

3,4-диметокси бензойной кислоты и

4 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор

3,87 г изобутилхлороформата в 2 мл

26 24 циклогексилкарбодиимида, растворенного в 5 мл метилена, поддерживая его температуру при 10-20 С и перемешивают при этой температуре в течение

3,5 ч. Кристаллы, образовавшиеся в реакционной смеси, удаляют фильтрацией. Г1аточную жидкость концентрируют при пониженном давлении, Полученный остаток растворякт в 100 мл метиленхлорида. Органический слой промывают

57-ным водным раствором соляной кислоты и водой в определенном порядке.

Затем органический слой высушивают неводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизуют из хлороформэтанола.

Получают 0,9 r 6-(4-(3,4-диметоксибензоил 1-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл, 238239,5 С.

Пример 34. 480 мг 6-(4-(2-феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила и 70 мг

501-ного гидрида натрия в масле смешивают с 5 мг диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем к этой смеси медленно по каплям добавляют раствор

0,17 мп бензилхлорида в 3 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь вливают в достаточное количество воды. Органическое вещество .зкстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удаляют дистилляцией. Полученный остаток превращают в гидрохлорид добавлением концентрированной соляной кислоты.

Рекристаллизацией из водного метанол" получают 150 мг 1-бензил-6-(4†(2-феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил}-3,4-дигидрокарбостирила моногидрата, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 261-264 С.

Пример 35. 26,4 г 6- ((4-бензил-1-пиперазинил)карбонил1-карбостирила суспендируют в 800 мл смеси растворителя этанол — вода, добавлением концентрированной соляной кислоты рН доводят до 1. К этой смеси добавляют

2,6 г 51 — ный палладий-углерод. Каталитическое восстановление проводят при

6 нормальном давлении и при 45-65 С.

После окончания реакции катализатор удаляют фильтрацией. Растворитель уда23 13314 диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение

30 мин по каплям добавляют раствор

8,1 г 6-(1-пипе1ззинилкарбонил)-3,4ь

-дигидрокарбостирила в 3 мл диметилФормамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Дальнейшее перемешивание проводят при

50-60 С в течение 1 ч. После окончао ния реакции реакционную с, есь вливают в достаточное количество насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают водой и высушивают. Растворитель удаляют дистилляцией. Остаток рекристаллизуют из этанолхлороформа для получения 6-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирнла, 2О бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,5 С.

Пример 32. К 100 мл зтанола добавляют 1,8 r этил-3,4-диметокси бензойной кислоты, 0,5 г этилата нат- 25 рия и 2,4 г 6-(1-пиперазинилкарбонил

-3,4-дигидрокарбостирила, Реакцию проводят в автоклаве под давлением

100 атм, при 140-150 С в течение

6 ч. После окончания реакции реакци- 30 онную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 200 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают в 10Х-ном водном растворе карбоната калия, разбавляют соляной кислотой и водой в определенном порядке, затем высушивают неводным сульфатом натрия.

Растворитель удаляют дистилляцией, а остаток обрабатывают силикагелем на 4п хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, растворитель для элюирования: хлороформ — метанол (об.lоб.) = 20:1). Целевые кристаллы рекристаллизуют из этанолхлороформа. 45

Получают 250 мг 6-(4-(3,4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидростирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т ° пл. 238

239,5 С.

Пример 33. 1,8 r 3,4-диметоксибензойной кислоты и 2,75 г 6-(1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидростирила добавляют к смеси растворителя 20 мл диоксана с 20 мл метилен хлорида. При охлаждении внешней стороны реакционного сосуда льдом и при перемешивании в реакционную смесь добавляют по каплям раствор 2,1 г ди25 1331 ляют дистилляцисй при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют добавлением ацетона. Полученные кристаллы рекристаллиэуют иэ водного этанола.

Получают 19,9 г 6-(1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорида, бесцветные кристаллы в виде о гранул, т.пл. около 300 С.

П р и и е р 36, Аналогично примерам 6, 24, 26-28 получают следующие соединения:

6-14- (2-(3,4,5-Триметоксифенокси) этил) — 1-пиперазинилкарбонил )-3,4-ди- 16 гидрокарбоксистирил моногидрохлорид

1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 238,5-240 С.

6-(4-(2-Хлорпропил) — 1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил мо- 20 ногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 238-239 С о (разл.).

6-(4-Этоксикарбонилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбости- 25 рил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 232234 С (разл,).

6-(4-(2-Этоксикарбонилэтил)-1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбо- 30 стирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 227229,5 С (раэл.).

6-(4-Пропил-1-пиперазинилкарбонил )

-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидо ные кристаллы, т.пл. 259-262 С, 6-(4-Иэопентил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные 40 кристаллы, т.пл. выше 300 С, 8-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил

-карбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 177-180 С.

5-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил

-карбостирил)моногидрохлорид моногидрат, бесцветные гранулообразные кристаллы, т.пл, 204-207 С.

Пример 37. 1,2 г ангидрида уксусной кислоты 0,6 r муравьиной кислоты перемешивают при 60 С в течение 2 ч, затем добавляют 1,0 r 6-(1-пиперазинилкарбонил)-карбостирила. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции реакционную смесь вливают в воду и нейтрализуют 1 водным раствором гидроокиси натрия, за426 26 тем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой нейтрализовался водным раствором хлорнда натрия, высушивают неводным сульфатом натрия, растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют, добавляя эфир и целевые кристаллы.

Рекристаллизацией из этанола получают 0,15 г 6-(4-формил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 198-201 С.

Пример 38. 0 5 r 6-(4-(2-оксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)—

-3,4-дигидрокарбостирила и 0,3 мп триэтиламина растворяют в 1-0 мл хлорметана, смесь перемешивают при комнатной температуре. В смесь медленно добавляют 0,15 r ацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия, затем высушивают неводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке. Продукт затем растворяют в метаноле и превращают в гидрохлорид, добавлением концентрированной соляной кислоты.

Рекристаллизацией иэ водного ацетона получают 0,22 г 6-14-(2-ацетоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида, т.пл. 239-241 С (разл.), Пример 39. 3,76 r 6-(4-ацетилметил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида растворяют в 50 мл метанола. При охлаждении льдом медленно добавляют

0,44 г борводороднатрия (КаВН4), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. 1тосле окончания реакции добавляют концентрированную соляную кислоту, для доведения рН реакционной смеси до 1. Затем большую часть растворителя удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 1 н, NaOH-хлороформом.

Органический слой промывают водой и высушивают неводным сульфатом натрия.

Остаток удаляют дистилляцией. Полу1426 28

11. 6-(4-(4-Метилбензоил)-1-пйпераэинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил.

12. 6-(4-Этоксикарбонил-1-пипера() эинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил .

13. 6-(4-Фуроил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

14 6-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

15. 6-(4-(4-Метилбензил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил.

16. 6- f4-(4-Метоксибензил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

17. 6-(4-(4-Хлорбензил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

18. 6-(4 †(3,4-Диметоксибензил)-1-пилеразинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

19. 6-(4-(4-Нитробензил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

20. 6-(N-Метил-N-(4-метоксибенэил) карбамоил) -3,4-дигидрокарбостирил.

21. 6-(N-Метил-N-(3,4-метиленди,оксибенэил) карбамоил)-3,4-дигидрокарбостирил.

22. 6-(Я-Метил-N-(4-хпорбензил) карбамоил )-3,4-дигидрокарбостирил.

23. Амринон-(3-амино-5-(4-пиридинил- (2) -Н) пиридинон 1.

24. 6- (4-(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моногидрохлорид.

25, 6-(4 †(3-Фенилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид.

26. 6-(4-(2-Бенэоилэтил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил

27. Добутамин-3 4-диокси-N-(3-(41

-оксифенил)-1-метилпропил|-р-фенилэтиламин.

28. 6-(4-(4-Хлорбенэил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногид50 рохлорид

29. 6-(4-(3-Бензоилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат.

30. 6-(4-(4-Оксибенэоил)метил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат.

27 133 ченный остаток обрабатывают на хроматографической колонке.

Рекристаллизацией из этанола получают 2,26 r 6-(4-1оксипропил)-1-пипераэинилкарбонил",-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,5 С.

Пример 40. Аналогично примерам 6, 22-24, 26-33 получают следующие соединения:

6-(4-(4-Метоксифенил)ацетил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 158-160 С.

Пример 41. Аналогично примерам 23, 24, 26-28 и 35 получают следующие соединения.

5-(I-Пиперазинилкарбонил)-карбости,рил монохлорид 1/2-гидрат, бесцветные грануловидные кристаллы, т.пл. вьппе

3PPo C

7-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные грануловидные кристаллы, т.пл. 261,5-263 С.

8-(1-Пиперазинилкарбонил)-карбостирил, бесцветные грануловидные кри,сталлы, т.пл. вьппе 300 С °

В опытах используют следующие соединения:

1, 6-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил

2. 6-(4-(2-Феноксиэтил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил

3, 6- (4-(2-Пианоэтил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

4. 6-(4-Метил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, 5. 6-(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

6. 6-(4-(4-цианбензоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил.

7. 6- (4-(4-Метоксибензоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил.

8. 6-(4-(3-Хлорбензоил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил.

9, 6- (4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил

10. 6-(4-(4-Нитробенэоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил

31. 6-4-Пропил-1-пиперазинилкарбонил-3,4-дигидрокарбостирил.

29 13314

32. 6-(4-(3-Хлорбенчоил)-метил-1—

-пипера.зинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат.

I)

33. 6-(4-Изопентил- 1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

34. 6-(4-(4-Метилтиобензил)-1-пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид. 10

35. 6- (4-(3,4,5-Триметоксибензил)-, — 1-пиперизинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

36. 6-(4-(4-Аминобензил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил.

37. 6-(4-(4-Ацетиламинобензил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат.

38. 6-(4-Изобутил-1-пипераэинилкарбонил)карбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат.

39. 6-(4-(4-Метилбензоилметил)-1—

-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид. 25

40. 6-(4-Циклогексилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

41. 6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

42, 6-(4-Лропаргил — 1-пиперазинилкарбонил-3 4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

43. 6-(4-(4-Метоксибензоил)метил35

-1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

44. 6-(4-H -Гексил-I ïèïåðàçèíèëкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил мо- 4п ногидрохлорид

45. 1-Метил-6-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

46. 6-(4-Аллил-1-пиперазинилкарбо- 45 нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

47. 1-Пропаргил-6- (4-(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

48. 1-Бензил-6-(4-(2-Феноксиэтил)— — 1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

49. 1-Аллил-6-(4-(2-феноксиэтил)— 1-пиперазинилкарбонил)-3 4-дигидроЭ

55 карбостирил моногидрохлорид.

50. 6-(4-(2-Оксиэтил) — 1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил дигидрат.

26 30

51. 6-(I-Пилеридилкарбонил)- 3,4-дигидрокарбостирил

52. 6-(4-Метил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

53. 6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, 54. 6-(1-Пирролидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

55, 6-(4-(3-(2-Хлорфенокси)пропил

-I-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидро= карбостирил моногидрохлорид.

56. 6-14- ?-(4-МетоксиЬенокси) этил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

57. 6-14-(2-(3,4-МетилендиоксиАенокси)этил1-1-пипераэинилкарбонилf-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат.

58, 6-(4-(5-Бензоилпентил)-1-пиперазинилкарбонил j-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат.

59. 6- 4-(3-(3,4-Диметоксибензоил) пропил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат, 60. 6-(4-(3-Хлорциннамоил)-пиперазинилкарбонил-3,4-дигидрокарбостирил )-моногидрохлорид моногидрат.

61, 6-(4-(3,4,5-Триметоксициннамоил) — 1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил

62. 6-(4-(2-Ацетилоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, 63. 5-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат.

64. 7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дикарбокарбостирил моногидрохлорид, 65. 8-(4-(3-Фенилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

66. 6-(4-Этоксикарбонилэтил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

67. 6-(4-(2-Этоксикарбонилэтил)-1-пиперазинилкарбонил-3,4-дигидрокарбостирил.

68. 6-(4-(2-Хлорпропил-1-ниперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

69. 6-(4-Метансульфонил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

31 133

70. 6-(4-Форм»»л-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигпдрокарбостирил.

71. 6- 4- (2- (4-Ацет»»лам»»»»обе»»зоил) этил)-1-пипера инилкарбонил -3,4-дигидрокарбосп «.рил.

72. 6-(4-(4-Метокс»»фснил)-ацетил— 1-пипер азинилкарбонил 1 — 3, 4-дигидрокарбостирил, Фармакологическое испытание 1, Взрослых нечистокровных собак любого пола, весящих 8-13 кг, анестезировали пентобарбиталом натрия внутривенным введением 30 мг/кг. После еше одного внутривенного введения натриевого гепарина в количестве

1000 u/êã подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки отрезали и сразу же погрузили в раствор

Локке, затем правую коронарную артерию вывели с помощью кянюли в артерию узла Киса (атрионекторную артерию) и правое предсердие осторожно отделили.

Затем взрослых нечистопородных собакдоноров обоего пола, весящих 18-27 кг анестезировали натриевым пентобарбиталом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в количестве 1000 u/êã.

Отделенное правое предсердие снабжали кровью за счет крови, выведенной из каротидной (сонной) артерии донорской собаки с помощью насоса Peristaric. Давление кровотока постоянно поддерживали на уровне 100 мм рт,ст.

Движение правого предсердия измеряли с помощью датчика (преобразователя) смещения силы при статическом напряжении 2 г. Количество крови, протекшей в коронарные артерии, измеряли с помощью электромагнитного расходомера. Все данные регистрировали на чернильном самописце.Раствор, содержащий испытуемое соединение, вводили в артерию через резиновую трубочку, плотно соединенную с канюлей, в количестве 10—

30 мкл.

Положительный инотропный эффект соединения, подвергаемого испытанию, выражается в виде процента развитого напряжения до и после инъекции соединения, Влияние соединения на при ок крови в коронарную артерию выражается в абсолютной величине измеренной начиная от момента перед инъекцией соединения.

Результаты показаны в табл. 1.

1426 32

Фармакологическое испытание 2.

Нечистопород»»ых собак обоего пола, весяп»их 9-15 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом сначала в дозе 30 мг/кг внутривенно, а затем со скоростью 4 мг/кг ч внутривенно, используя инфузионный насос. Животным давали возможность дышать комнатным воздухом при общем объеме 20 мл/кг при скорости 18 сердцебиений в минуту с использованием респиратора.

Грудную клетку, вскрыли, разрезая по средней линии, сердце подвесили в перикардиальной сумке.

Силу сокрашения миокарда измеряли с помощью тензометрической арки, пришитой к левому желудочку. Соматическое давление крови измеряли на левой

20 бедренной артерии с помощью преобразователя (датчика) давления. Все регистрационные записи производили на диаграмме с использованием прямолинейного самописца.

25 Испь;туемое соединение инъецировали в левую бедренную вену.

Инотропнь»е эффекты соединений выражаются в виде процента развитого напряжения (натяжения) перед инъек30 цией соединения. Влияние соединения на кровяное давление выражается в виде разницы между величинами до и после инъекции соединения.

Результаты показаны в табл. 2.

Фармакологическое испытание 3, Взрослых нечистопородных собак обоего пола, весящих 18-13 кг, анестезировали натриевым пентобарбита40 лом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением. После еше одного внутривенного введения натриевого гепарина в дозе 1000 u/êã подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце

45 собаки отрезали приготовили препаЭ рат, состоящий в основном из передней капиллярной мьппцы, отрезанной вместе с желудочковой перегородкой, и поместили его в холодный раствор

5p Tyrode. Препарат поместили в стеклянный кожух с водой и поддерживали о его при температуре около 38 С. Через канюпированную артерию передней перегородки осуществляли поперечную циркуляцию крови от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт.ст.

Собак-доноров, весяп»их 18-27 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом в дозе 30 мг/кг внутривенным

Таблица 1

Изменение сокращения Доза

Соединение, 9 зменение ритока крои в короарную артеию, мл/мин предсердной мышцы, Ж

11,7

1 и мол, 165,0

1 и мол.

24,3

300 п мол.

1,5

65,8

1 и мол.

63,2

1 и мол.

300 п мол.

21,4

300 п мол.

20,5

300 и мол.

300 п мол.

10,5

100 и мол.

23,2

300 и мол.

2,5

125,0

l u мол.

80,0

1 и мол.

145,4

1,5

l u мол.

33 13314 введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в дозе 1000 u/êã. Папиллярную мышцу приводили в движение прямоугольными импульсами примерно 1,5 раза с порогом напряжения 0,5-3 В и продолжительностью 5 с с Фиксированной скоростью 120 уд./мин с помощью биполярных электродов, расположенных на расстоя- о нии шага. Напряжение, развитое папиллярной мышцей, измеряли с помощью тенэометрического датчика. На мышцу подавали нагрузку весом около 1,5 r.

Проток крови через артерию передней перегородки измеряли с помощью электромагнитного расходомера ° Регистрацию развитого напряжения и протока крови производили на диаграмме с помощью прямолинейного чернильного самописца.

?6 34

Испытуемое соединение инъсцировали внутриартериально в количестве 1030 мкл через 4 с, Инотропные эффекты соединения выражаются в виде процента развитого напряжения по инъекции соединения.

Действие соединения на проток крови выражается в виде разницы величин до и после инъекции соединения.

Результаты приведены в табл. 3.

Испытания на острую токсичность.

Испытуемые соединения вводили орально самцам крыс для определения острой токсичности. Испытания показали, что ЛД всех испытанных соево динений составляет выше 3000 мг/кг.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемоему способу, повышают сократительную способность сердечной мышцы, при этом они мало токсичны, 35

1331426 36

Продолжение табл. I

1,5

96,2

l u мол, 15

132,0

1 и мол.

68,0

1 и мол.

114,6

1 и мол.

1,5

94,6

1 и мол.

23(а) 57,5

1 и мол.

2,0

42,2

300 п мол.

300 и мол.

42,0

1,5

1,5

53,5

300 п мол.

58,8

23 (в) 1 и мол.

Таблица 2

Изменение сокрашения левого желудочка, Х

-34

74,4

-52

-24

-42

29,6

-18

-20

17,9

14

-22

-36

40,5

-44

-38

20,0

83,9

-30

0,01

Таблица 3

1 и мол.

93,9

100

5,5

1 и мол.

Соеди- Доза, мг/кг нение, У

Кровяное давление, мм рт.ст.

Диастола Систола е прови в ую армл/мин

1331426 38

° Продолжение табл. 3

73,9

1 и мол.

3,5

65

1 и мол.

30

1 и мол.

2,5

31

1,5

1 и мол.

2,5

105

1 и мол.

3 5

55,6

1 и мол.

1 и мол.

14,3

1 и мол, 14,5

1 ц мол.

80

1 и мол.

28,6

1 и мол.

51,1

1 и мол.

130

1 и мол.

18,2

3,5

1 и мол.

3,5

43

1 и мол.

3,5

14,9

1 и мол.

16,7

1 и мол.

15,6

1 и мол.

2,5

1 и мол.

17,4

3,5

1 и мол.

8,8

1 и мол.

8,0

0,5

1 и мол.

25,6

1,5

1 и мол.

52

2,5

1 и мол.

1,О

300 и мол.

28,6

0,5

1 и мол.

300 и мол.

300 и мол.

39,5

10,4

1331426

Продолжение табл. 3

1,5

46,8

1 и мол.

13,5

1 и мол.

3,5

13,2

1 и мол.

3,8

45,5

1 и мол.

1,5

25,0

l и мол.

1,0

12,5

300 п мол.

48,0

1 и мол.

3,5

8,3

1 и мол.

10

3 и мол.

1,9

9,0

1 и мол.

0,9

6,6

1 и мол.

0,6

11,8

1 и мол.

1,2

25 0

1 и мол.

4,1

31,8

1 и мол.

10

3 и мол.

10

3 и мол, 70

19,4

3 и мол.

5,5

20,8

1 и мол.

54,8

23(а) 1 и мол.

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Пчолинская Техред M.Õîäàíè÷ Корректор С. Рекмар

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Заказ 3596/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила Способ получения производных карбостирила 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенным гетероциклическим соединениям , в частности к получению N,N - -бис-(2-фталимидоэтил)пиперазина (ФШТ), который используют для синтеза N,N -бис-(2-аминозтил)пиперазина
Наверх