Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы 0 С-N-ClCOORiVC-R )- Н-Шг-СНSСН, Н Сб-СНСОРО-ССО)Б В--конфигурации, где R - связан1 ый через сложноэфирнуто связь остаток а/-, - или j аминокислоты, в котором NH, - группа может быть замещена СН,; R, - (низший алканоилокси)-С1-С2-алкил; 1-(низший алкоксикарбонилокси)-С1 -С 1лкил; фталидил; 5-CHj-l,3-диоксолен- 2-он-4-илметил; Rj - (0)-0-CH ; Гет-й-СН при Гет - остаток гетероцикла: 1-СН,-1Н-тетразол-5-ил; 5-CHj- I,3,4-тиадиазол-2-ил; 3-ОН-пиридазин- 6-ил; 1,3,4-тиадиазол-2-ил; 1Н-1,2,3- триазол-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-5-ил, в виде их гидрогалогенидов, которые, как обладающие антибактериальным действием , могут быть использованы в медицине . Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из 7-аминоцефалоспорина и -аминоацилоксифенилуксусной кислоты или ее смешанного ангидрида при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующей обработкой этанольным раствором галоидводородной кислоты и выделением аддитивной соли ЦС. Испытания ЦС показывают, что они обладают антимикробной активностью с лучшей способностью к гидролизу в организме, адсорбции и удалению из организма. 2 табл. СО со со см
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСГIУБЛИН
l I3, „ц
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3655401/23-04 (86) РСТ/JP 82/00437 1)0.)).82) (22) 19.10.83 (46) 15.08.87. Бюл. У 30 (71 ) Киото Фармасьютикал Индастриз, ЛТД (гР) (72) Лобухара Какеа, Сусуми Нисизава, Сатоси Тамаки и Казухико Китао (,1Р) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США Ф 3641021, кл. 260243, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА В ВИДЕ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЪ|ИИ КИСЛОТАК1 (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы
0 С вЂ” N-C(COOR )С вЂ” R
l
Н С -CH(OR))-Ñ(0) NH-1Н -СН S — СН2 в D-конфигурации, где R, — связанный через сложноэфирную связь остаток д(—, р- или -аминокислоты, NH груг(па может быть за ещена СНЗ В2 (низший алканоилокси)-С -С -алкил;
1-(низший алкоксикарбонилокси)-С„-С вЂ”
„,80„„1331432 А 3 (51)4 С 07 D 501/06 50) /32, 50)/36//
//А 61 К 3)/515
ВСЕГО 1));1Щ q лкил; фталидил; 5-СН â€” I 3-диоксолен2-он-4-илметил R — NH -С(О)-О-СН
3 2 2
Гет-h-СН при Гет — остаток гетеро2 цикла: )-СН -I Н-,тетразол-5-ил; 5-CH l,3,4-тиадиазол-2-ил; 3-ОН-пиридазин6-ил; 1,3,4-тиадиаэол-2-ил; IH-1,2,3триазол-5-ил; I 2,3-тиадиазол-5-ил, в виде их гидрогалогенидов, которые, как обладающие антибактериальным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений укаэанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из 7-аминоцефалоспорина и -аминоацилоксифенилуксусной кислоты или ее смешанного ангидрида при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующей обработкой этанольным раствором галоидводородной кислоты и выделением аддитивной соли ЦС. Испытания ЦС показывают, что они обладают антимикробной активностью с лучшей способностью к гидролизу в организме, адсорбции и удалению из организма.
2 табл.
1 133
Изобретение относится к способам получения антибиотиков: производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут быть применены в качестве лекарственных веществ в медицине.
Цель изобретения — получение новых цефалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидролиэоваться в организме и улучшенными адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.
Соединения, полученные предлагаемым способом, сведены в табл. 1.
Пример 1. Получение пивалоилоксиметил 7-(Г-О-(глицил)миндальамидо)-3- ((1-метил-IH-тетразол-5-ил) тиометил7-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (соединение У 333, табл.l).
1. ВОС-глицин (1,65 r) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламинопиридина. При перемешивании при 0 С добавляют 3 г бензгидрила D-миндалеата и 1,94 г дициклогексилкарбодиимида.
Реакцию проводят в течение 3 ч. В результате экстракции этилацетатом и перекристаллизации из петролейного эфира получают 1,8 r бензгидрил
0-(ВОС-глицил)миндалеата.
ЯМР (СЭС1 ), d 1,43 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 4,02 (дублет, 2Н, 6 Гц, -СН ИН-); 5,05 (триплет, IН, 6Гц, -СН NH †), 6,10 (синглет, IН, -СНСО-); 6,82 (синглет, IН, -СН(С Н )
7,30 (мультиплет, 15Н, фенил).
2. Соединение, полученное по пункту (1), растворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 300 мг окиси палладия и проводят каталитическое восстановление. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют и перекристаллизовывают из петролейного эфира с образованием 1,1 r
0-(ВОС-глицил)-миндальной кислоты.
ЯМР (CD>) CO), д : 1,41 (синглет, 9Н, -С(СН >) > ); 3,47 (дублет, 2Н,
6Гц, -СН NH-); 5,94 (синглет, IН, -СНСО-); 6,25, 7,10 (широкая, 2Н, -NH-, -СО Н); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил).
3. Соединение (155 мг), полученное по пункту (2), растворяют в 15 мл о хлористого метилена, затем при 0 С добавляют 208 мг дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают в тече1432 2 ние 10 мин добавляют 221 мг пивалоилоксиметил 7-амино — 3- ((1-метил-IHтетразол-5-ил)тиометнл)-3-цефем-4карбоксилата. Реакцию проводят при () той же температуре в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира с образованием 320 мг пивалоилоксиметил 7- Э -0-(ВОС-глицил)миндальамидо)3- ((1-метил-IН-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилата.
ИК (нуджол), см : 3350; 1780;
1750; 1690.
20 ЯМР (СРС1 ), Ы : 1,22.(синглет, 9Н, (СН ) ССО-); 1,42 (синглет, 9Н, (СН ) СО-); 3,72 (широкая, синглет, 2Н Н в положении 2.); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН, -СН >NH-);
25 4,21, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, 14 Гц, -CH 5- н положении 3); 4,97 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,00 (широкая, IН, -NH-);
5,68-6,0 (мультиплет, ЗН, -ОСН О-, Н
30 в положении 7); 6,18 (синглет, IН, -СНСО!;Н-); 7,30 (дублет, IH, J = 9 Гц, -C0NH-); 7,42 (синглет, 5Н, фенил).
4. Соединение, полученное по пункту (3), растворяют в 3 мл диоксана.
В раствор добавляют 2,5 мл этанольного раствора соляной кислоты при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавлением 30 мл эфира осаждают кристал4д лы, которые затем собирают фильтрацией на центрифуге с образованием !
05 мг указанного соединения.
ИК,(нуджол), см : 3200; 1780;
1750; 1690.
4В ЯМР (CD ) 80), Й 1,18 (сйнглет, 9Н, -С(СН ) ); 3, 65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,93 (широкая, синглет, 5Н, тетразол-СН» -CH CO -);
4,15, 4,42 (дублет, дублет, 2Н, J
ВО = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,55 — 6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -ОСН О-); 6,13 (синглет, 1Н, -СНСО!1Н-); 7,20-7,70 (муль В типлет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, 3H, -NH+); 9,45 (дублет, IH, J = 9 Гц,,-СОМН-).
Пример 2. Получение 1-этоксикарбонилоксиэтил 7-(D-0-(1-аланил ) 3 13314 миндальамидо)-3- ((1,3,4-тиадиазол-2ил)тиометил1-3-цефем-4-карб(3ксилата (соединение М 337, табл. 1).
1. ВОС-Ь-алании (1,89 r) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламиноо пиридина. При перемешивании при О С добавляют 3,2 г бензгидрил D-миндалеата и 2,! r дициклогексилкарбодиимида. Реакцию проводят в течение 3 ч. f0
Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, концентрат экстрагируют этилацетатом. В результате перекристаллизации из петролейного эфира получают 2,1 г бенз- f5 гидрил 0-(ВОС-L-аланил)миндалеата.
ЯМР (С1)С1 ), : 1,49 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 1,36 (дублет ЗН, J = 7 Гц, CHsCH-); 4,45 (мультиплет, I Н, CH 3CH-)
5,02 (дублет, IH, J = 7 Гц, -СНМН-); 20
6,11 (синглет, IН, -СНСО-); 6,87 (синглет, IН, -СН(С Н ) ); 7,35 (мультиплет, 15Н, фенил).
2. Соединение, полученное по пункту (1), растворяют в 30 мл этанола.
После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. В результате получают 1,2 r (B0C-L-аланил)-D-миндальной кислоты.
ННР (СН4) SO), И: 1,40 (сииглет, З!
9Н, -C(CH>)4 1,33 (дублет, ЗН, 7 Гц, НЙьНН-); 4,43 (мультиплет, I Н, СН СН-); 5, 95 (сийглет 1) I H, -СНСО Й); 6,40, 7, 10 (широкая, 2Н, -NH-, -C0 H); 7,40 (мультиплет, 5Н 35 фенил).
3. Соединение, полученное по пункту (2), растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, раствор охО лаждают до -20 С в атмосфере азота, 40 добавляют 4,8 мл IOX-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, после чего добавляют раствор 520 мг этилхлоркарбоната в 2 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешива- 45 ют при -20 С в течение 30 мин. Отдельно 14 r 7-амино-3-(1,3,4-тиадиазол2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл 507-ного водного раствора тетрагидрофурана.
Затем добавляют 4 мл 107-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, „в результате чего суспензия превращается в гомогенный раствор. В полученный раствор добавляют предварительно полученный раствор смешанного ангидрида кислоты при -20 С. Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение
32 4
1 ч, а затем при комнатной температуре также в течение l ч. рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления изопропилового эфира получают
1,3 г 7-1(D-О-(ВОС-Ь-аланил)миндальамидо) -3- ((1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио— метил 13-цефем-4-карбоновую кислоту.
ЯМР (С1) ) ГО), /: I 40 (синглет, 9Н, С(СН ) ); 1,45 (дублет, ЗН, J
7 Гц, СН СН-); 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,40 (мультиплет, IН, СН СН-); 4,16, 4,53 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН 5- в положении 3); 5,02 (дублет, 1H, = 5 Гц, Н в положении 6.); 5,10 (широкая, синглет, IН, -NH-); 5,555,85 (мультиплет, IН в положении 7);
6,04 (синглет, IН, - HO-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (широкая, IН, -СО Н); 9,35 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-); 9,50 (синглет, IН, Н в положении 5 тиадиазола).
4. Соединение (1 г), полученное по пункту (3), и 160 мг ацетата калия растворяют в 20 мл диметилацетамида. В полученный раствор добавляют 450 мг 1-йоддиэтилкарбоната при — 15- С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч.
Добавляют этилацетат и всю смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. В результате добавления изопропилового эфира получают 1,05 г 1-этоксикарбонилоксиэтил 7- tD-О-(ВОС-L-аланил)миндальамидо)-3-((1,3,4-тиадиазол-,2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоксилата в виде кристаллов.
ИК (нуджол), см- : 3320; 1780;
1750; 1680.
ЯМР (CDC1 ),()4): 1,32 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, СН СН 0-); 1,41 (синглет, 9Н, (СН >)нС-); 1,41 (дублет, ЗН, д = 7 Гц, СН СННН-); 1,60, 1,62 .(дублет, дублет, ЗН, J 7 Гц, CH СН0-); 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 4,05 4,80 (муль-! типлет, 5Н, -ОСН СН, СН CHNH-, CÍ S,в положении 3); 4,98, 5,00 (дублет, 5 13314 дублет, J 5 Гц, Н в положении 6);
5,20 (широкая, IН, -NHg; 5,60-5,90 (мультиплет, IН, Н в положении 7);
6,20 (синглет, 1Н, -СНООИН-); 6,93, 7,02 (квартет, квартет, 1Н, J 7 Гц, 5
СН CHO-); 7,40 (мультиплет, 6Н, фенил, -CONH-); 9,55 (синглет, IН, Н в положении 5 тиадиазола).
5. Соединение (430 мг), получен- !о ное по пункту (4), растворяют в
4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 н, этанольного раствора соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной тем- 15 пературе в течение 80 мин. Добавляют этилацетат (80 мл). Полученный кристаллический остаток промывают эфиром с образованием 320 мг указанного соединения. 20
ИК-спектр (нуджол), см ": 1785, 1760; 1695.
ЯМР (СЭ ) $0), с : 1,23 (триплет, ЗН, J 7 Гц, СН СН -); 1,49 (дублет, зн, = 7 Гц, Сй,СНСО-1; 1,51 (дуб- ™ лет, ЗН, J = 7 Гц, CH LHO-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 3,88-4,25 (мультйплет, 5Н, -CH S — в положении 3, СН СН О-, I 30
СН СНСО-); 5,05, 5,08 (дублет, дублет, IH, J 5 Гц, Н в положении 6);
5,54-5,90 (мультиплет, IН, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-);
6,83, 6,91 (квартет, квартет, 1Н, 7 Гц, СН СНО-); 7, 45 (мультиплет, 5Н, фенил ); 8, 65 (широкая, ЗН, -ИН);
9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-);
9,54 (синглет, IH, H в положении 5 тиадиазола). 40
Пример 3. Получение солянокислого 5-метил-1,3-диоксолен-2-он4-ил-метил-7-(О-0-(Ь-аланил)миндальамидо)-3- ((1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил 3-цефем-4-карбоксилата.
1. Растворяют 28 г D-(BOC-Ь-аланил)миндальной кислоты в 540 мг тетрагидрофурана, прибавляют 9,07 мл тризтиламина при охлаждении до температуры -154 C. К этому раствору добавля- 50 ют 7,4 мл этилхлоркарбоната с последующим перемешиванием при той же температуре. Добавляют по каплям ранее приготовленный раствор смешанного ангидрида к 29,7 r (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-амино-3(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата, растворенного в
32 6
300 мл тетрагидрофурана, при -IO Ñ.
Смесь перемешивают при температуре
0 С в течение 1 ч, а затем при комнато ной температуре в течение 1 ч. После этого растворнтель отгоняют при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат. Раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя днстилляцией при пониженном давлении и добавления этанола получают 41 r 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил-7- 1Г-0-(ВОС-Ьаланил)миндальамидо|-3-((1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилата.
2. Соединение (4,1 г), полученное по пункту (1), растворяют в 40 мл диоксана, добавляют 30 мл 5 н. спиртового раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Добавляют этилацетат (800 мл ), полученный кристаллический осадок промывают эфиром и получают 3,2 r укаэанного соединения.
Аналогично примерам 1-3 получают соединения формулы
Ф S я l сн-СО1 Н
ОЯ1 О М Вь соотг, в D-конфигурации в виде их аддитивных солей с соляной кислотой, описанные в следующих примерах и приведенные в табл. I.
Пример 4. Ацетоксиметил
7-tD-0-(Ь-аланил)миндальамидо)1 -3t(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 15, табл. 1).
ИК (нуджол), см : 1780; 1760;
1690.
ЯМР (CD>)
1 (синглет, IН, -СН-CONH-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил ; 8,62 широкая, 7
ЗН, -!!Н; 9, 45 (дублет, Н, -СОН Н-.> .
Il p и м е р 5. Пивалоилоксиметил
7-(Г(-0-(L-аланил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1(-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение Ф 25, табл. 1).
ИК (нуджол), см -1: 1785, 1755, 1690.
ЯМР (CD>) 9Н, -СН х 3); !,48 (дублет, ЗН, (8 Гц, -СН-СН ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН2); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 4,20 (мультиплет, IН, -СН-СН ); 4,12, 4,57 I !5 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH>-S — в положении 3); 5,04 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,77 (дублет, дублет, IH, J = 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74, 5,95 20 (дублет, дублет, 2Н, J = 7 Гц, 13314 3 = 9 Гц, Пример 7. Пивалоилоксиметил 7- (2-0- (L-пролил ) миндаль амидо 7-3((5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохло- 55 рид (соединение Ф 151, табл. 1). ИК (нуджол), см -1: 1780, 1750; 1685. -СН -ОСО-); 6,12 (синглет, IН, I -СН-CONH- ); 7, 1 3 (мул ьтиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -!(!Н ), 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Пример 6. Пивалоилоксиметил 7- tD-О-(Ь-валил)-миндальамидо1-3((5-метил вЂ,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение У 39, табл. I). ИК (нуджол), см 1: 3200; 1780; 1750; 1690. ЯМР (CD ) SO, с : 0,96 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, -СН(СН ) ); 1, 18 (синг- 35 лет, 9Н, -С (СН ), 2, 30 (мультиплет, IH, -СН(СН ) ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН >) 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,11, 4,57 (дублет, дублет, 2Н, Ю = 14 Гц, 40 -СН0-$ — в положении 3); 4,10 (мультиплет, IН, -СН- iPr); 5,05 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5 60 6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении ,7, -СООСН -), 6,15 (синглет, IН,. -СН-ОСО);. 7,25 7,70 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -NH2(); 9,45 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-) ° 50 32 8 ЯМР (CD ) БО, д : 1,16 (синглет, 9Н, -c(cH4I47; 1,70-2,40 (иультиплет, 4Н, Н0 положении 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 3,053,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролила); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 4,10, 4 55 дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, СН $- в положении 3); 4,35-4,53 мультиплет, IН, Н в положении 2 проина); 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,55 6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО -СН -); 6,15 (синглет, 1H, -CHCONH-); 1,43 (мультипле, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -NH >) 9,40 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH). Пример 8. Пивалоилоксиметил 7-(!7-О-(саркозил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 179, табл. 1).. ИК (нуджол), см 7: 3200; 1780; 1750; !690. ЯМР (CD Q "О, с7 1: 1,17 (синглет, 9Н, -С(СН )> ); 2,60 (синглет, ÇH, -NHCH > ); 2, 68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н т в положении 2); 4, 12 (широкая, синглет, 2Н, -СОСН ); 4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S — в положении 3); 5 05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО СН вЂ ); 6,15 (синглет, I 1H, -CHOCO-); 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил ); 9 50 (мультиплет, ЗН, -CONH -NH г) . Пример 9. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-(Р-0-(Ьаланил)-миндальамидо)-3- ((5-метилl,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 28, табл. 1). ИК (нуджол), см : 1815; 1780; 1690. ЯМР (CD ) $0, с((: 1, 48 (дублет 3H, J = 7 Гц, -СНСНз); 2,18 (синглет, ÇH, дноксолен-СН з); 2,66 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2) Э 4,20 (мультиплет, 1Й, -СНСН ); 4,07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 5,05 (дублет, IH, 3 = 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, диоксолен-СН -); 133143 5,72 (дублет х дублет, IН, = 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6, 13 (синглет, IН, -СНСО>(Н-); 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ÇH, -11Н+); 9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -СО-NH-). 5 Пример 10. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил) 7-(Г)-0-(Ьпролил) миндальамидо)) - 3- ((5-метил1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 154, табл. 1). ИК (нуджол), см-(: 1820; 1785; 1740; 1680. ЯМР (CD,) $0, о . 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н, Нф в положениях 3 и 4 пролина, диоксолен-СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,05-3,4 (мультиплет, 2Н, Н> в положении 5 пролина); 3,59, 3,97 (дублет, дублет, 2Н, 18 Гц, Н> в положении 2); 4,07, 4,87 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH> S — в положении 3); 4, 35-4, 53 (мультиплет, IН, Н в положении .2 пролина); 5,04 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н 25 в положении 6); 5 15 (синглет, 2Н, -CO CH -); 5,81 (дублет х дублет, IН, 9 и 5 Гц, Н в положении 7); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3 (широкая, 2Н, -NH ); 9,40 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH-). Пример II. 1-Ацетоксиэтил 7-rD-О-(глицил)миндальамидо)-3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил|3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид 35 (соединение II> 8, табл. 1). ИК (нуджол), см : 1780; 1760; 1685. IMP (CD ) >SO> (>": 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСН ); 40 2,03, 2,07 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2, 68 (синглет, ÇH, тиадиазол-сн 2); 3, 65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,97 (широкая синглет, 2Н, -ОСОСН вЂ ); 4,13, 4,50 45 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН $ — в положении 3), 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -СНСОмН-); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IH, J = 6 Гц, (-СНСН ); 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,6 (широкая, ЗН, «NHy) > 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-) . Пример 12. 1-Ацетоксиэтил 7- (Гу-0- (L-()I-аспартил ) миндальамидо 13-(5-метил- I, 3, 4-тиадиазол-2-ил ) тио2 «О метил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )> 106,табл. I). ИК (нуджол), см- : 1780; 1760; 1690. ЯМР (С1) ) $0, /: 1,49, 1,52 (дублет, дублет, ÇH, J = 7 Гц, -СНСН ); 2,03, 2,07 (синглет, синглет> ÇH, -СОСН >); 3,05 (дублет, 2Н, 1 6 Гц, -СН O -); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH 6); 3,73 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 3,90-4,85 ( (мультиплет, ÇH, -CHHH> -CH Л-), 5,05, 5,07 (дублет, дублет, 2Н, 5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,.09 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,85, 6,98 (квартет, квартет, IН, J = 7 Гц, I -CHCH ); 1,6 (иультиплет, 6Н, феиил, -CO H ; 8,7 (пи>окал, сииглет, 38, -NH >); 9,48 (дублет, IH, -CONH-). Пример 13. I-Ацетоксиэтил 7-(D-О-(Ь-глютаминил)миндальамидо)3-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 11> 78, табл. 1). ИК (нуджол), см : 3100> 1785; 1720; 1690. ЯМР (Ср ) $0, .:I 46, 1,48 (дублет> дублет, ÇH, 6 Гц, -СНСН )> 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2,1-2,65 (мультиплет, 4Н, -СН СН -); 2,66 (сииглет, ЗН, тиадиааол-СН>); 3,65 (широкая, синглет, 2н, нф в положении 2); 4,13, 4,51 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 4,85 (мультиплет, IН -CHNH ); 5,07 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,1 (синглет, I IН, -CHCONH-); 6,91, 7,1 (квартет, ) квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ); 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, 5H, NH, -С0141Н ); 9,20 (дублет, IH, 7 = 9 Гц, -CONH). Пример 14. 1-Ацетоксиэтил 7-tD-О-(Ь-лизил)миндальамидо)-3-((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил13-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 134, табл. 1). ИК (нуджол), см . 1780; 1750; 1680. SIMP (CD >) SO, d". 1,2-1,93 (широкая, 6Н, -(СН ) — ); 1,48, 1,50 (дуб( лет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -CHCH J; 2,06, 2,08 (синглет, синглет, ÇH. )1 13314 -СОСИ ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-Г)! ); 2,75 (широкая, 2Н, -СН 33Н ) 4,03 (мультиплет, IН, -CH-NH ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в йоложении 2); 4,16, 4,56 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S — в положении 3); 5 05 (дублет, IH 3 = 5 Гц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, !Н, Н в положении 7); 6,11 (синглет, IН, -CPICOHH-); 6,94, 7,09 (квартет, квар- 10 тет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, ÇH, NH+ ); 8,83 (широкая, ÇH, NH>); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH). !5 Пример 15. 1-Ацетоксиэтил 7-(D-0-(Ь-метионил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )) 162, табл. 1), 20 ИК (нуджол, см ): 1780; 1750; 1685. ЯМР (CD ) $0, d . 1,47, 1,50 (дубI дублет, ЗН, J = 6 Гц, -СНСН з); 2,01 (синглет, ЗН, СНЗ$-); 2,04, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 2,3 (мультиплет, 4Н, -СН СН -); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Й в положении 2); 4,2-4,62 (мультиплет, ÇH, -CH S — в З0 I положении 3, -CHNH ); 5,06 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,8 (мультиплет,, IН, Н в положении 7); 6,03 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,94, 7,04 (квартет, квартет, )H, J = 4 Гц, 35 -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н> фенил); 8,6 (широкая, ÇH, -NH ); 9,6 (дублет, IН, -CONH). Пример 16. I Àöåòîêñèýòèë 40 7- PD-О-(Z, ôåíèëàëàíèë)миндальамидо)3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )I 92, табл. 1), ИК (нуджол), см- : 1780; 1755; 45 1685. ЯИР (CD ) SO 4: 1,48, ) >50 (дублет, дублет, ÇH, J .= 6 Гц, -СНСН ); 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиа50 зол-СНЗ ); 3,22 (дублет, 2Н, J = 7 Гц, I -CHCH ); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2)> 4,18, 4,66 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S - 55 в положении 3); 4,7 (мультиплет, IH, I -СНБНз ); 5,06 (дублет, )Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,89 (мульти32 12 плет, I И, Н в положении 7); 6,06 (синглет, I Н, -CI3CONI3-); 6, 75-7, 13 (мульI типлет, Н> -СНСН ); 7,21 (синглет, 5Н, фенил ); 7,37 (синглет, 5Н, фенил ); 8,84 (широкая, ЗН, -NH ); 9,42 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Пример 17. 1-Ацетоксиэтил 7-(D-0-(Ь-пролил)миндальамидоJ-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме" тил )-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф )48, табл. 1). HK (нуджол), см : 1785; 1750; 1685. ЯМР (СЭ ) SO, 6 : 1,48, 1,50,(дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, СНэСН-); I 70 2 40 (мультиплет 7Н h2 в положениях 3 и 4 пролина, СНЗСО-); 2,70 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН ); 3,053,45 (мультиплет, 2Н, Н> в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH) Sв положении 3); 4,35-4,53 (мультиплет, IН, Н в положении 2 пролина); 5,04, 5,06 (дублет, дублет, IH, 5 Гц, Н в положении 6); 5,85 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 ! (синглет, I H, -CHCONH ) 6, 94, 7, 00 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, 1 СН СН-); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -))Н ); 9,46 (дублет, IH, Х = 9 Гц, -CONH-). Пример 18. 1-Ацетоксиэтил 7- (D-О (p-.àëàíèë ) ииндальамидо "3((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ип)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение II 190, табл. 1). ИК (нуджол), см ): 1785; 1765; 1690. ЯИР (CD ) SO, д . 1,46, 1,48 (дубI лет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -CHCH ); 2,00, 2,04 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2,35 (триплет, 2Н, J = 6 Гц, -СОСН -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН>.); З,I (мультиплет, 2Н, -СНАМИ >); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,12, 4,52 (дублет, дублет, IН, J = 1 Гц, -СН S - в положении 3); 4,15, 4,55 (дублет, дублет, IH» J )4 I, -CHKS — в положении 3); 5,09 (дублет, IH, 7 = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет х дублет, IН, J = 9 и 5 Гц, Н в положении 7); 6,15 (синглет, IН, I -CHCONH-); 6,88, 6,96 (квартет, квар13 13314 I тет, IH,,1 = 6 Гц, -CHCH ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЭН, -ИН ); 9,46 (дублет, 1Н,,7 = 9 Гц, -СО%1- ) . Пример 19. 1-Ацетоксиэтил 7-(D-0-(глицилглицил)миндальамидо 13- ((метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип)тиометил )-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 204, табл. 1). ИК (нуджол, см ): 1780; 1760; 10 1680; 1630. ЯМР (CD> ) $0, с : 1, 50 (дублет, ЗН, — 5 Гц, -СЙСН ); 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН ); 3,63 (широ- 15 кая, синглет, 4Н, Н в положении 2, -СН 11Н ); 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н, -СН $ — в положении 3, -СН NH-); 5,05 В (дублет, I Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,93 (мультиплет, IH, Н 20 в положении 7), 6,04 (синглет, IН, HCONH-); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IН, J = 5 Гц, -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,29 (широкая, ЭН, -NH ); 8,39 (широкая, IН, -СН NH); 9,40 (дублет, IН, J = 9 Гц, -СО11Н-). Пример 20. 1-Этоксикарбонилоксиэтил 7-(Р-0-(Ь-аланил)миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол30 2-ил )тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 27, табл.1). HK (нуджол), см : 1785; 1765; 1690. ЯИР (CD> )> $0, d : 1, 22 (триплет, 3H, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,48 (дублет, 1 ЗН, 7 = 7 Гц, СН СНСО-); 1,50 (дубI лет, ÇH, J = 4 Гц, -ОСНСН ); 2,68 40 (синглет, ЭН, тиадиазол-СЙ ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н1 Н> в положении 2); 3,90-4,25 (мультйплет, 5Н, -CH $ — в положении 3, -СН СН - НМН +); 5,06, 5,08 (дублет, дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,555,93 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,82, 6,90 (квартет, квартет, IH, 1 4 Гц, СНОСНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЭН, -NH ); 9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-). Пример 21. Фталидил 7-(D-0(Ь-аспарагинил)миндальамидо) -3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение М 68, табл. 1). 32 l4 ИК (нуджол), см-1: 1780; 1750; 1675; 1650. ЯМР (CD)) $0, /: 2,90 (дублет, 2Н,,T= 6 Гц, -CH> CO-); 2,70 (синглет, 3Н, тиадиазол-СН ); 3,72 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,30 (мультиплет, 1Й, -С 111Н ); 4, 20, 4, 85 (дублет, дублет, 2Н,,T = 14 Гц, -CH Sв положении 3); 5,15 (дублет, IН,,T = 5 Гц, Н в положении 6); 5,65 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,14 (синглет, IH, -CHCONH ); 7,54 (мультиплет, 8Н, фенил, -OCHO-, -CONH> ); 7,80 (мультиплет, 4Н, фталидил); 8,55 (широкая синглет, ЗН, -111НЗ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 (ц, -CONH-). Пример 22. 1-Ацетоксиэтил 7-(D-0-(T-аланил)миндальамидо 1-3((IH-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил )-3цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение М 380, табл. 1). ИК (нуджол), см : 1785; 1760; 1685. ЯМР (CD g) $0, CI : 1,50 (дублет, 6Н,,1 = 6 Гц, 2х-СНСН ); 2,05, 2>08 (синглет, синглет, -СОСН э); 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 4,15, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, — 14 Гц, -CH $ — в положении 3); 4,32 l (мультипле т, I H, -СН11Н ); 5, 05 (дублет, IН, J = H 6); 5,51 (широкая, IН, триазол, -NH-); 5,75 (мультиплет, IH Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -СНСОНН); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IН, 1 6 Гц, СН СНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 7,75 (синглет, IН, Н в положении 4 триаэола); 8,72 (широкая 41 ЗН, -NH ); 9,50 (дублет, IH, У = 9 Гц, -CONH-). Пример 23. 1-Изобутирилоксиэтил 7-(D-0-(-аланил)миндальамидо)3-((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил)-3цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 399, табл. 1). ИК (нуджол), см : 3250; 1780; 1740; 1690. SIMP (CD ) СО, d : 1, 16 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, — (СН >)<); 1,46,(дублет, ЗН, I — 8 Гц, СН СНСО); 1,53, 1,56 (дуб1 лет, дублет, IН, J = 6 Гц, СН CHO-); 2,3-3,0 (мультиплет, I Н, -CH(ÑÍ ) ); 3,7 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 4,13-4,58, (мультиплет, ЗН, 15 13314 -CH ", — н положении 3, -С,НИН ); 5, 1 2 ° — 3 (дубл .т, I Н, f = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IН, Н в,положении 7); 6,05 (синглет, !Н, -CHCONi . —, ; 6,9, 7,15 (квартет, квартет, !Н, J 6 Гц, -CHCH > ); 7, 2-7, 6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, 95 (широкая, ЗН, -NH з); 9, 32 (дублет, I H,,J = 9 Гц, -СО .1Н-); 9,57 (синглет, I H H в положении 4 тиадиаэола). Пример 24. Пивалоилоксиметил 7-(Ы-(? -аланил)-n.--гидроксиминдальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат l5 гидрохлорид (соединение !! 465, табл. 1). ИК (нуджол), см : 3350; 1780; 1740; 1685. ЯМР (CD >)g SO, d . "1,18 (синглет, 9Н, -C(CH ) ); 1,46 (дублет, 3Н, (7 Гц, СН СН-); 2,67 (синглет, 3Н, тиадиазол-CH)); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,25 (мультиплет, !Й, СН С!1-); 4,14, 4,60 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН 5— в положении 3); 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,656,0 (мультиплет, 4Н, -СО СН вЂ, Н в положении 7, -ОН), 6,10 (синглет, IН, ) -CHCONH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, J = 9 Гц, фенил); 8,70 (широкая, ЗН, -NH >); 9,43 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). 35 Пример 25. 1-Ацетоксиэтил 7- (Л-0- (1.-аланил ) миндаль амидо) - 3карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 410, табл. 1). 40 ИК (нуджол), см : 1780; 1750.; 1700; 1680. ЯМР (CD )> SO, c)(: 1,48 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, 2хСН СН-), 2,08 (синглет, ЗН, СНЗСО-), 3,60 (широкая, син-45 глет, 2Н, H) в положении 2); 4,25 f (мультиплет, IН, СН CHCO-); 4,65; 4,90 (дублет, дублет,,! = 14 Гц, СНБО - в положении 3), 5,08 (дублет, IН, J =- 5 Гц, Н в положении 6); 5,575,88 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,10 (синглет, IH, -CHCONH), 6,60 (широкая, 2Н, -CONH ); 6,92, 7,00 (квар55 тет, квартет, IH, J = 7 Гц, СНОСНО-), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, 1H, J = 9 Гц, -CONH-).. 32 l6 П р и м е 26. 1-Этоксикарбонилоксиэтил 7-(D-О-(пролил)миндальамидо)3- f(5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 153, табл. 1). ИК (нуджол), см : 1780; 1760; 1690. ЯМР (CD ) FO, о". 1,21 (триплет, 3H ° = 7 Гц, -СН СНэ); 1,53 (дублет, 1 ЗП, 7 = 5 Гц, -OCHCH >); 1,75.-2,38 (мультиплет, 4Н, СЙ в положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, 3М, тиадиазол СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН> в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, CH 5 в положении 3, -СН СН, CH в положении 2 пролина); 5,08 (дублет, IН, J = 5 Гц, CH в положении 6); 5,56-5,95 (мультиппет, 1Н, СН в положении 7); 6,13 f (синглет, IН, -CHCONH-); 6,88 (кварI тет, квартет, IH, J = 5 Гц, СНЗСНО); 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 9,5 (дублет, IН, 3 = 9 Гц, -CONN-), 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -NH,>). Физико-химические свойства соединений, перечисленных в табл. 1. Соединение Il. HK (нуджол), см : 3360-3180; 1780; 1760; 1690. ЯМР (CDy) ЯО, d : 1,16 (синглет, 98, -C(CH т)е1; 2,68 (сииглет, 38, тиадиазол, -СН ); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,15, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН8 Р— в положении 3); 5,05 (дублет, IН, Т = 5 Гц, Н в положении 6); 5,62-6,00 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -СО СН вЂ ); 6,13 (синглет, IН, ! -СН-ОСО); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -ИН ); 9,46 (дублет, IH, Х 9 Гц, -CONH-). Соединение 13. ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1690. ЯМР (CD ) SO, 8Р: 1,22 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,53 (дублет, (ЗН, J = 6 Гц, -ОСНСН ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -H) в положении 2); 3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, -СН СН>, -СН БН, -СН S — в положении 3 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,5-5,91 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, 18 1331432 - НСО); 6,8, 6,89 (квартет, квартет, IH, J = 6,5 ц, -OCHCH ); 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,3-9,1 (широкая, 3H, -NH ); 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 14. HK (нуджол), см : 1815; 1780; 1690. ЯМР (CD ) SO, с : 2, 18 (синглет, 10 3Н, диоксолен-CH э); 2,70 (синглет ° ЗН, тиадиаэол-СН э); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -ОСОСН -); 4,05, 4,72 (дублет, дублет, 2Н, J = 15 14 Гц, -CH> $ — в положении 3 ); 5, 04 (дублет, IH,,T = 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -CGI CH)- ); 5,72 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, 20 -CHCONH ), 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, ÇH, -NH 3); 9,45 (дублет, IH, 7 = 9 Гц, -CONH). Соединение 21. 25 ИК (нуждол ), см : 1780; 1750; 1685. ЯМР (CD ). SO, сФ: 0,9 (дублет, 6Н, 6,5 Гц, — (СН ) ); 1,5 (дублет, I 7-2,2 (мультиплет, I Н, -СЙ(СН ), ); 2,18 (широкая, синглет, 2Н, -CH CO -). 2, 68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН э); 3,84 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,75 (мультиплет, 35 ЗН -CHNH, -СН S — в положении 3); 1 э 1 5 06 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,53-5,91 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, I 40 -CHCO- ); 6, 93, 7, 02 (квартет, кв артет, IН, У = 6,5 Гц, -СО СН-), 7,27,75 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,5-9,1 (широкая, ÇH, — HN ); 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 24. ИК (нуджол), см ": 1785; 1745; 1695; ЯМР (CD )<$0, с : 1,15 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 1,49 (дублет, 6Н, 7 6 Гц, 2 х СНэСН-); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол-СНЗ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 3,854,75 (мультиплет, ÇH, -CH 7); 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH-); 6,9, 7,05 (мультиплет, IH, -(H-CH ); 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил ); 8, 75 (широкая, ÇH, -NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 26. ИК (нуджол), см : 3350; 1780; 1740; 1675. ЯМР (CD ) SO, : 1,48 (дублет, I J = 7 Гц, ЗН, СН СН-); 2,66 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н положении 2); 4,084,60 (мультиплет, ЗН, -СН S — в поI ложении 3, -СНСН э); 5,04 (дублет, — 5 Гц, I Н, Н в положении 6); 5,70 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -OCHCO); 7,43 (мультиплет, 5Н фенил); 7,64 (дублет, J = 2 Гц, I Н, -СО СН-); 7,89 (мультиплет, 4Н, фталид); 8,69 (широкая, синглет, ÇH, -NH ); 9,47 (муль3 типлет, I Н, -CONH- ) . Соединение 42. ИК i íóäæîë), см : 1815; 1780; 1680. AMP (CD >)1 $0, d : 0,97 (дублет, J = 7 Гц, 6Н, (СНэ) ); 2,17 (синглет, 3Н, диоксолен-СН ); 2, 2 (мультиплет, IH, -СН(СН ) ); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СНэ); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -H> в положении 2); 4,0 (мультиплет, IН, -УНСО ); 4,11, 4,56 (дублет, дублет, J = 14 Гц, 2Н, -СН S в положении 3); 5,04 (дублет, 5 Гц, IН, Н в положении 6); 5,16 . (синглет, 2Н, -СО -СН ); 5,71 (дублет, дублет, J = 5 и 9 Гц, Н в поло,— жении 7), 6,15 (синглет, IН, -СО 1Н-), 7,63 (мультиплет, 5Н,.фенил); 8,8 (широкая, ÇH, -NH ); 9,4 (дублет, 9 Гц, -CONH-). Соединение 64. HK (нуджол), см-1: 1780; 1755; 1675. ЯМР (CD ) SO, 0: 1,50 (дублет, I 3H, J = 6 Гц, -СНСН э) 2,03, 2,05 I (синглет, синглет, ÇH, -СОСН з); 2,69 (синглет, ÇH, тиадиаэол-CH>); 2,91 (дублет, 2Н, -CH -CO) 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90° 4,65 (мультиплет, ÇH, -СН $ в положении 3, -СН Н,); 5,06 (дублет, IН, — 5 Гц, Н в положении 6); 5 50-5,95 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,06 (синглет, I Н, -1Н-CONH- ); 6.89 S — в положении 3, 35 плет, ЗН, -СН -CHNH+ ); 5,04 Н в положении глет, 2Н, -СО плет, IН, Н в (дублет, 1Н, J = 5 Гц, 6); 5,17 (широкая, синСН,-); 5,72 (мультиположении 7); 6 10 (син40 глет, IН, -СНСОЙН-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,76 (широкая, синглет, ЗН, -NH ); 9,46 (дублет, IH, J - =9 Гц, -СО11Н-). Соединение 83. ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1670. ЯМР (CD )<$0, 0(: 1,23 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -ОСН2-СНз); 1,52 (дуб( лет, ЗН, J = 6 Гц, -CHCH ); 2,25 (мультиплет, 4Н, -С Н -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНЗ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н -ОСН СНЗ, -СН(п — и паппиеиии 3; -LH Н ) . 5,05 (дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,93 (мультиплет, 19 13314 6,98 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, (-СН-Cil ); 7, 05- 7, 85 (мультиплет, 7Н, фенил, -CON! ); 8,57 (широкая, ЗН, NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 69. ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1675. ЯМР (СВз) $0, d/: ),22 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СНз); 1,53 (дублет, (3Н, J = 6 Гц, CH CHOCO-); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНЗ); 2,91 (дублет, 2Н, -СН СО-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9 — 4,78(5 мультиплет, ЗН, -СН $ — в положе-! нии 3, -СНАМИ ); 5,06 (дублет, IН, 5 Гц, Н в положении 6); 5,51-5,94 (мультиплет, IH Н s положении 7); 6,10 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,83, 6,90 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, I -СНСН ); 7,40 (мультиплет, 5Н фенил); 8,52 широкая, синглет, ЗН, -NH ); 9,46 (дублет, IH J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 70 ° ИК (нуджол ), см : 1815; 1780; 1675. ЯМР (CD>) $0, ((": 2,16 (синглет, 30 ЗН, дноксолей-СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 2,9? (дублет, 2Н, -СН СО-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,93-4,67 (мульти32 20 I Н, Н в положении 7); 6,43-7,28 (муль1 типлет, 3Н, -CH-СН, -CONH>); 7,167,80 (мультиплет, 5Н фенил); 8,82 (широкая, ЗН, -NH +); 9,48 (дублет, 1H, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 84. HK (нуджол), см : 1820; 1780; 1760; 1665. ЯМР (СВз) $0, d : 2,17 (синглет, 3Н, диоксолен-СНЗ); 2,3 (иультиплет, 4Н, — (СН <) > — ); 2,67 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 3,6 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -СН S — в положеI нии 3, .-CHNH ); 5,07 (дублет, J = 5 Гц, IH, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН вЂ ); 5,7-5,92 (мультиплет, IН, Й в положении 7); 6,11 (синглет, IН, -01НСО); 7,3 (мультиплет, 7Н, -CON!I, фенил); 8,78 (широкая, ЗН, -NH+); 9,40 (дублет, 7 = 9 Гц, IН, -СОИН-). Соединение 139. ИК (нуджол ), см- : 1780; 1755; 1680. ЯМР (CD ) SO, d : 1,20-2, 25 (широкая, 6Н, — (СН ), — ); 1,23 (триплет, ЭН, J 7 Гц, -СН СН ); I, 54 (дублет, I ЗН, J = 6 Гц, СН CHOCO-); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -СН NH ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3 904,85 (мультиплет, 5Н, -СН $ — в положении 3, -СН СНз, -ОН%1 з); 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5 67 5 93 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,16 (синглет, IH, -CHCONH †); 6,83, 6,91 (квартет, квар( тет, IН, J = 6 Гц, -СН СНЗ); 7 46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, 15 (широкая, ЗН, -ИН+); 8,81 (широкая, ЗН, -NH>); 9,48 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 140. ИК (нуджол), см-": 1820; 1780; 1750; 1680. ЯМР (CD> ) SO, е((: 1,2-2,2 (широкая, 6Н, -(СН <) >-); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН э); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -CHgNHg); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -СН S — в положении 3, (-CHNH > ); 5,06 (дублет, I H, J 5 Гц, 21 13314 H в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, -CO -CHCONH-); 7,44 (мульгиплет, 5Н, фенил); 8,14 (широкая, ЗН., -NH ); 8,78(широкая, ЗН, -NH ); 9 43 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -СОЬ-). Соединение 150. ИК (нуджол), см : 1785; 1745; 1695. ЯМР (CD ) SO, о . 1,14 (синглет, 9Н, -C(CH>j ); 1,50 )дублет, ЗН, l — 5 Гц, СН. СН-); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н в положениях 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазолСН ); 3, l 3,5 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролина); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, Н1 в положении 2); 4,04,75 (мультиплет, ЗН, -CH<$ — в по- 20 ложении 3, Н в положении 2 пролина); 5 06 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,55-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1 25 1Н, -CHCONH-); 6,88-6,96 (квартет, 1 квартет, 1Н, J = 5 Гц, -CHCH>); 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,48 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -CONH-); 9,0010,00 (широкая, 2Н, -БН, ). Соединение 210. ИК (нуджол), см ": 1815; 1780; 1760; 1670; 1630. ЯМР (CD ) SO, д : 2 18 (синглет, ЗН, диоксолей-СН ); 2,68 (синглет, 35 ЗН, тиадиазол-СН ); 3,62 (широкая, 4Н, Н в положении 2, -СН NHi); 3,84,1 (мультиплет, 4Н, -СН $ — в полоиеиии 3, -CH HH-); 5,0е )дублет, 5 Гц, ГН, Н в положении 6); 5,15 40 (синглет, 2Н, -СОб -СН -); 5, 52-5, 9 (мультиплет, 1Н, Н в по.)хожении 7 ): 6,02 (синглет, 1Н, -СО CH-); 7,4 мультиплет, 5Н, фенил); 8,91 (широкая. 4Н, -СН 1)1Н, -NH+); 9,38 (дублет, 45 9 Гц, -CONH-). Соединение 330. ИК (нуджол ), см - : 1780; 1 750; 1690. 50 ЯХР (CD ) SO, о)5: 1,48, 1,50 (дуб1 . лет, дублет, ЗН, J = 6 Гц, -СНСН ); 2,03, 2,07 (синглет, синглет, 3Н, -СОСН ), 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 3,97 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН>, -СН0 СО-); 4,15, 4,42 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, СН0$ — в положении 3); 5,02 (дублет, 32 22 1H, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7 6,13 (синглет, 1Н, -СН-CONH-); 6,92 7,01 (квартет, квартет, 1Н, J = 6 Гц, 1 -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, ЗН, -NH >): 9,45 (дублет, 1Н, Х = 9 Гц, -CONH-). Соединение 332. ИК (нуджол), см : 1780; 1740; 1690. ЯМР (CD ) $0, д : 1,15 (синглет, 9Н, -с)снеД)т ); l,50 <дублет, зн, .т 6 Гц, -О-СН-СНз); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3, 704,75 (мультиплет, 7Н, тетразол-СН ., СН CO-, -СН $ — в положении 3); 4,95 25 (мультиплет, lH Н. в положении 6); 5,5-5,9 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1Н, ! -СН-CONH-); 6,65-7,10 (мультиплет, ! 1Н, -О-СН-СН ); 7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 335. ИК (нуджол), см : 1780; 1760; 1690. ЯМР (CD ),SO, d l 21 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СНОСНЗ); 1,53 (дублет, I ЗН, J = 6 Гц, -ОСНСН ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н0 в положении 2); 3,904,90 (мультиплет, 9Н, тетразол-СН> -CH CO-, -СН вЂ” в положении 3, -СН СН); 5,01 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 3); 5,65 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7), 6,12 (синглет, I lH, -CHCONH-); 6,85 (мультиплет, 1Н, t -ОСНСН g); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил ; 8,68 (широкая, синглет, ЗН, -NH+); 9,46 (дублет, 1Н, Х = 9 Гц, -СОРИ- ). Соединение 336. ИК (нуджол), см - : 1815; 1780; 1690. 591P (CD )) SO, g: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ); 3,64 (широкая,; синглет, 2Н, -H> в положении 2); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН>, -ОСОСН0-); 4,05, 4,72 (дублет, дублет, 2H, J = 14 Гц, -СН $ - в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -СО СН вЂ” ); 5, 72 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 ! синглет, 1Н, -CHCONH-); 7,43 (мулььти23 ЗЗ I влет, 5Н, фен(л ), 8, 75 (широкая, ЗИ, -11Н ); 9,45 (дублет, I H, T = 9 Гц. -СО",Л1- ) . Соединение 344. ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1690. ЯМР (CD3) SO, с(": 1,49 (дублет, 6Н, — 6 Гц, 2хСН СН-); 2,09 (синглет, 3Н, СНзСО-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,92 (синглет, 10 ЗН, тетразол-СНз); 4,0-4,8 (мультиплет, ЗН, -СН Б — в положении 3, (-CH-NH 3); 5,08 (дублет, I Н,,T = 5 Гц, Н в положении 6); 5,74 (мультиплет, I Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 15 l Н, -СН-CONH- ); 6, 95 (мультиплет, 1Н, (6 Гц, CH CHO-), 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, ÇH, -NH >), 9,45 (дублет, IН, Ю = 9 Гц, -С01!Н-). Соединение 346. ИК (нуджол), см : 1780; 1740; 1690. ЯМР (CD ) $0, d : 1, 14 (синглет, 9Н, -С(СН ) ; 1,44, 1,55 (дублет, 25 I дублет, 6Н, J = 6 Гц, -ОСН-СН g, СН -СН-СО- ); 3,65 (широкая, синглет, 2H H) в положении 2); 3,75-4,7 (мультиплет, 6Н, тетразол-СН, -СН S I в положении 3, СН З-СН-CO-); 4,9-5,2 (мультиплет, IН, Й в положении 6); 5,5-5,9 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 2Н, -СН-CONH-) 35 (6,65-7,10 (мультиплет, IН, -ОСН-СН ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 347. ИК (нуджол), см ": 1785; 1755; 1690. ЯМР (CD>) SO, d I 16 (синглет, 9Н, -С(СН >) ; 1,47 (дублет, ÇH, J = 7 Гц, 45 ! -СН-СН ); 3, 64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3 93 (синглет, ÇH, тетразол-СНЗ ); 4,0 — 4, 7 (мультиплет, (ЗН, -СН Б — в положении 3, — СН-МН ); 50 5,02 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,60-6,05 (мультиплет, ÇH, H в положении 7, -СО СН -); 6,! 3 1 синглет, I H, -CH-CONH- ); 7;42 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, IH, (= 9 Гц, -CONH-). Соединение 349. 432 ?(ИК (нуджол), см- : !785; 1765 1690. ЯДР (С!З ) $0,,((: 1,22 (триплет, ЗН,,T = 7 Гц, -СН СН з); 1,48 (дублет, (ЗН, J = 7 Гц, CH CIICO-); 1,50 (дубI лет, ÇH, 7 = 4 Гц, -ОСНСН ); 365 (широкая, синглет, 2H, H в положении 2); 3,9-4,4 (мультиплет, 8Н, тетраэол-СН, -СН S — в положении 3, -СН СН, -СН-NH >), 5,07 (дублет, IН, I = 5 гц, -H в положении 6); 5,7 (мультиплет, IН Н в положении 7); 6, 12 (синглет, IН, I -СНС011Н); 6,85 (мультиплет, I Н, I -О-СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, NH 3); 9,46 (дублет, I Н, J = 9 Гц, -CONH — ) . Соединение 350. ИК (нуджол), см : 1815; 1780; 1690. Я1!Р (CD ) SO, d : 1,48 (дублет, 3Н, J = 7 Гц, -СНСН ); 2,18 (синглет, 3Н, диоксолен-СН ); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,92 (синглет, ЗН, тетразол-СН ); 4,20 (муль1 типлет, IН, -СН-NH ); 4,07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S в положении 3); 5,04 (дублет, IН, 5 Гц, H в положении 6); 5 15 (синглет, 2Н, -СО СН -); 5, 73 (мультиплет, ! Н, Н в положении 7); 6,13 (синглет, ! 1Н, -СН-CONH-); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, 73 (широкая, ЗН, -NH з); 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 392. ИК (нуджол), см : 1780; 1760;1690. ЯМР (CD ) $0, a (: 1,48, 1,51 (дуб- . 1 лет дублет ÇH, J = 6 Гц -СН СН-) ° 2,04, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, СН СО-); 3,66 (широкая, 2Н, Н> в положении 2 ); 3,96 (широкая, синглет, 2Н, -СН СО-); 4,13, 4,50 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН Б — в положении 3); 5,06 (дублет, IН, = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,11 (синглет, 1 IН, -СНСО-); 6,92, 7,01 (квартет, ( квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил ); 8,3 (широкая, ЗН, -1ЧН+); 8,93 (синглет, IН, тиадиазол-Н); 9,49 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH-). Соединение 393. 1331432 ИК (нуджол), см : 1780; 1750; 1690. ЯМР (CD3) SO, d 1,15 (дублет, 6Н, 7 Гц, -СЙ х 2), 1,54, 1,56, (дублет, дублет, 3Н, J = 6 Гц, СНОСНО-); 2 3 2 0 (мулътиплет, IН, -СН(СНз) ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,95 (широкая, сийглет, 2Н, -СН СО-); 4,12, 4,50 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH>S — в по-.10 ложении 3); 5,10 (дублет, IН, Х 5 Гц, H в положении 6), 5,72 (мультиплет, IH, H в положении 7); 6,12 (синглет, I H -CHCONH- ); 6, 93, 7, 01 . ( (квартет, квартет, J = 6 Гц, -CHCH> ), 7, 45 (мул ьтипле т, 5Н, фенил ); 8, 92 (синглет, IH, тиадиаэол-Н); 9,5 (муль. типлет, 4Н, -NH3 -CONH-). Соединение 395. 20 ИК (нуджол), см : 1780; 1760; 1690. ЯМР (СРз) SO, d : 1,21 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,53 (дублет, I 25 ЗН, J = 6 Гц, -OCHCHg); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 3,7-4,8 (мультиплет, 6Н, -CH>CH>, -СН ((Н -СН S — в положении 3); Ъ 2 5 06 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в по- 30 ложении 6); 5,45-5,92 (мультиплет, 1H, H в положении 7); 6,13 (синглет, IН, -СНСО-); 6,81, 6,88 (квартет, квартет, IН, J = 6,5 Гц, -01НСН3), 7,5 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (ши- 35 рокая, ЗН, -NH з); 8,92 (синглет, IН, тиадиаэол-H); 9,5 (IН, дублет, 9 Гц, -CONH-). Соединение 396. ИК (нуджол), см : 1815; 1780; 40 1690. ЯМР (CD ) SO, d : 2,18 (синглет, 2 ЗН, диоксолен-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -СН СО-); 4,04 4,73 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -CO CH -) 5,72 (мультиплет, IH, Н в по(хожении 7); 6,12 (синглет, IH, -CHCOHH) 7 45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8 9 (широкая, ЗН, -NH>); 8,9 (синглет, IН, тиадиазол-Н), 9,5 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH-). Соединение 398. ИК (нуджол), см : 1780; 1755; 1680. 26 ЯМР (СВ ) ЛО, с : 1,48 (дублет, ЗН, I 1 = 7 Гц, CH CHCO-); 1,48, 1,50 (дуб-! лет, дублет, 3H, J = 6 Гц, СН СНО-); 2,05, 2,09 (синглет, синглет, ЗН, СН СО-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,14, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J 14 Гц, -СН S в положении 3); 4,81 (мультиплет, IH, I -СН СН-); 5,08 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6), 5,75 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,11(синглет, I IН -СНСО-); 6,93, 7,02 (квартет, ! квартет, IН, J = 6 Гц, СН CHO-);. 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 3,8 (широкая, ЗН, NH+ >); 8,93 (синглет, I Н, тиадиазол-Н); 9,51 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-); Соединение 401. ИК (нуджол), см : 1785; 1765; 1690. ЯМР (CD ) SO, сК: 1,21 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,46 (дублет, I ЗН, J = 7 Гц, СН. СНСО-); 1,51 (дублет, ЗН, J = 4 Гц., -OCHCH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,3 (мультиплет, 5Н, -СН СН, -СН S — в положении 3, -СН((Н ); 5,06, 5,08 (дублет, дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6 ; 5,7 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,1 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,82, 6,91 (квартет, квартет, IН, J = 4 Гц, I СН,ЯСНО-); 7,46 (мультиплет, 5Н, фе- нил); 8,7 (широкая, ЗН, -NH>); 8,92 (синглет, IН, тиадиазол-Н); 9,56 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). Соединение 402. ИК (нуджол), см - : 1815; 1780; 1690. ЯМР (CD ) SO, d : 1,48 (дублет, 3Н, В 3 = 7 Гц, СНЗ СН-); 2,17 (синглет, ЗН, диоксолен-СН ); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,2 (мультиплет, IН, CH CH-); 4,06, 4,64 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S— в положении 3); 5,06 (дублет, IH, — 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО CH>-); 5,72 (дублет, дублет, IН, 7 = 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, CHCONH); 7,6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,6 (широкая, 3Н, -NH ); 8,92 (синглет, IН, 27 1331432 28 водные растворы испольэовали для орального применения. Результаты: Соединение по примеру LD go ° r/Kã 5 0 5,0 5,0 тиадиа зол-Н ); 9,6 (дублет, 1H, J 9 Гц, -CONH-). Соединение 464. ИК (нуджол), . : 1830; 1790; 1760; 1695; 162 э. 5 ЯМР (CD ) $0, : 1,45 (дублет, зг 7 Гц, 3Н, CH CH-), 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНэ); 2,66(синглет, ЗН, тиадиазол — СН э); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Нг в положении 2); 4,08, 4,66 (дублет, дублет, J = 13 Гц, 2Н, -CH I (мультиплет, 1Н, СН. СН-); 5,12 (дублет, J = 5,5 Гц, 1Н, Н в положении 6)15 5,63, 5,75 (дублет, дублет, 5,5 и 9 Гц, 1Н, Н в положении 7); 6,00 (синглет, 1Н, -ОСНСО-); 6,78, 7,31 (дублет, дублет, J = 8,5 Гц, 4Н, фенил); 8,70 (широкая, 4Н, -ОН, 20 -ИН ); 9,30 (дублет, J = 9 Гц, 1Н, -CONH-). 17 5,0 У собак оральное введение производных цефалоспорина в виде капсулы привело к выделению с мочей соответствующих незтерифицированных цефалоспоринов. Доза: 20 мг/кг (в расчете на неэтерифицированную форму). Анализ: бактериальный метод с применением Bacillus subtilis, Результаты испытаний представлены в табл. 2. Соединение 466 ° ИК (нуджол), см : 1785; 1760; 1690; 1615. ЯМР (СР))г SO, д : 1,21 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН2 СН ); 1,45 (дублет, ЗН, J = 7 Гц, -ОС1НСН ); 1,51, 1,53 (дублет, дублет, ЗН, J = 5 Гц, I -ОСН-СН з); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН э); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н2 в положении 2); 3,97, 4,09, 4,50, 4,55 (два двойных дублета, 2Н, 13 Гц, -СН S — в положении 3); 4,17 (квартет, 2Н, J = 7 Гц, -CH СН ); 4,0-4,30 (мультиплет, 1Н, (CHCH ); 5,06, 5,08 (дублет, дублет, 1Н, J = 40 5,5 Гц, Н в положении 6); 5,60-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 5,99 (синглет, 1Н, -ОСНСО-); 6,80, 6,88 (квартет, квартет, 1Н, J = 5 Гц,45 -ОСНСН ); 6,78, 7,31 (дублет, дублет, 4Н, J = 8,5 Гц, фенил); 8,65 (широкая, 4Н, -ОН, -NH ); 9,31 (дублет, 1Н, У = = 9 Гц, -CONH-). Испытания на острую токсичность. Цефапоспориновые производные, полученные предлагаемым способом, испытывали для определения их оральной острой токсичности на мьппах, исполь55 зуя самцов мьппей (IC Р, возраст 5 недель), n = 3. Цефалоспориновые производные растворяли в дистиллированной воде. Эти Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорина формулы 1П S СН-CONH COORS, в D-конфигурации, где R — связанный через сложноэфир1 ную связь остаток Ы вЂ, " или у-аминокислоты, в котором аминогруппа может быть замещена метилом; R — (низший алканоилокси)-С -С— 2 2 алкил, 1-(низший алкокси карбонилокси)-С, -С -алкил, фталидил или 5-метил-!,3диоксолен-2-он-4-илметил; R — ((1-метил-1Н-тетразол-5-ил) 3 тиометил), ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол2-ил)тиометил), ((3-оксипиридазин-6-ил)тиометил), f(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил ), (1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тмометил), f(1,2,3 — тиадиаэол-5-ил)тиометил), или карбамоилоксиметил, в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, о т л и ч а— 1331432 Продолжение табл. I! ну д „ 14 СМВ2 16 A1 a POM MTD / i CH-COOH 081 A1 a nBOE MTD Al a i ЧОМ MTD 20 22 24 35 28 30 32 45 33 Va1 nVOE MTD Val iVOE MTD Va1 АОЕ MTD Ча1 POE MTD Ча1 PVE MTD 37 55 38 Val PVM MTD l2 Va1 PHT MTD ю шийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы где R> и R имеют указанные значе3 ния,,1О с соединением формулы в D-конфигурации, или с его смешанным ангидридом, где R имеет указанные значения при ус-! ловии, что аминогруппа замещена при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии, дициклогексилкарбодиимида, с последу. ющим снятием группы, замещающей аминогруппу, кислотным гидролизом и выделением целевого продукта в виде 25 аддитивной соли с галоидводородной кислотой. Таблица 1 Gly AOM MTD Gly POM Gly nBOE I D Gly iVOM MTD Gly iBOE MTD Gly nVOE . MTD Gly iVOE MTD Gly AOE MTD Gly POE MTD Gly РЧЕ MTD Gly PVM MTD Gly 2 3 4 5 Gly ECE MTD Gly DOX MTD А1à AOM MTD Н Ala i BOE MTD Ala nVOE MTD Ala iVOE MTD Ala АОЕ MTD Ala POE MTD А1а РЧЕ MTD Ala PVM MTD Alà PHT MTD Ala ECE MTD Ala DOX MTD Val АОМ MTD Ч&1 POM MTD Ча1 nBOE MTD Ча1 iVOM MTD Val iBOE MTD 1331432 2 ) 1 1 1 з Asn ЕСЕ MTD 5 69 Ча1 ECE MTD Va1, DOX MTD 70 71 44 73 Se r nBOE MTD 47 49 Ser АОЕ MTD 51 Gln PVM MTD Gln PHT MTD Gln ECE MTD Gln DOX MTD Бег PHT MTD 54 Ser ЕСЕ MTD Ser DOX MTD 35 84 57 58 86 59 60 89 62 63 50 92 Asn РОЕ MTD 55 94 Asn PVE MTD Asn PVM MTD Asn PHT MTD 95 96. 31 Продолжение табл. 1 Ser ЛОМ MTD Н Ser POM MTD Ser iVOM MTD -"- 74 Ser iBOE MTD 75 Ser nVOE MTD 76 Ser iVOE MTD 77 Ser POE MTD 79 Ser РЧЕ MTD 80 Ser PVM MTD, 30 Asn AOM MTD As n POM MTD Asn nBOE MTD Asn iЧОМ MTD Asn iBOE MTD Asn nVOE MTD Asn iVOE MTD Asn AOE MTD 32 Продолжение табл. I Asn DOX MTD Gln АОМ MTD Gln POM MTD Gln nBOE MTD Gln iV0M MTD Gln iBOE MTD Gln nVOE MTD Gln 1ЧОЕ MTD Gln AOE MTD G1n POE MTD Gln РЧЕ MTD Phe АОМ MTD Н Phe POM MTD Phe nBOE MTD Phe iVOM MTD Phe iВОЕ MTD Phe nVOE MTD Phe iVOÅ MTD Phe АОЕ MTD Phe POE MTD Н Phe PVE MTD Phe PVM MTD Phe PHT MTD 1331432 Продолжение табл. 1 г 11 ) а ) 34 Продолжение табл. 1 T T I ) 1 2 3 4 5 5 125 98 126 127 100 128 101 129 I02 130 I03 131 104 132 105 133 Lys 106 134 135 107 136 108 137 109 138 110 139 112 35 14 11Э 141 114 40 142 115 143 l l6 144 45 145 ll7 ll8 146 119 120 iVOE Ы Glu Ы Glu MTD MTD 50 147 АОЕ 148 121 149 122 151 PVE РЧМ MTD MTD 123 Pro 124 152 Phe ЕСЕ MTD Phe DOX MTD g Asp AOM MTD g Asp POM MTD g Asp nBOE MTD at Asp i VOM MTD atAsp iBOE MTD g Asp nVOE MTD d Asp iVOE MTD d Asp AOE MTD at Asp POE MTD 3 Asp PVE MTD Ы Asp PVM MTD g Asp PHT MTD g Asp ECE MTD Ы Asp DOX MTD at Glu AOM MTD 3 Glu РОМ MTD atGlu nBOE MTD J Glu iVOM MTD ttt Glu iBOE MTD 3 Glu nVOE MTD ltt Glu POE . MTD о1 Glu PVE MTD gGlu PVM MTD ckGlu PHT MTD g Glu ЕСЕ MTD at G1u DOX MTD Lys АОМ MTD Ьу s POM MTD Lys nBOE MTD Lys i ЧОМ MTD Lys iBOE MTD Lys nVOE MTD iVOE MTD Lys АОЕ MTD Lys P OE MTD Lys PVE MTD Ьув РЧМ MTD Ьуя. PHT MTD Ьуы ECE МТ0 Lys DOX MTD Pro АОМ MTD Pro POM MTD Pro nBOE MTD Pro iЧОМ. MTD Pro iBOE MTD Pro nVOE MTD Pro iVOE MTD Pro АОЕ MTD Pro POE MTD Pro PHT MTD 1331432 Продолжение табл. 1 1 I 1 1 1 2 3 4 Зб Продолжение табл. 1 Г (153 181 182 Sar ЕСЕ Sar DOX MTD MTD 154 155 183 184 MTD 156 p Ala POM 185 157 186 158 187 159 188 160 189 161 190 162 Н и 191 163 192 164 И 193 165 194 166 195 167 рА1а DOX 35 196 168 197 169 198 199 170 И 171 172 200 173 45 801 174 202 175 203 204 176 Н 177 205 178 55 206 179 207 180 208 Pro ЕСЕ MTD Pro DOX MTD МеС АОМ MTD Met POM MTD Met nBOE MTD МеС iVOM MTD Met ДВОЕ MTD Met пЧОЕ MTD Met iVOE MTD Met AOE MTD Met FOE MTD Met PVE MTD МеС PVM MTD Met PHT MTD Met ECE MTD Met DOX MTD Sar АОМ MTD Sar POM MTD Яаг nBOE MTD Sar i VOM MTD Яаг ДВОЕ MTD Sar nVOE MTD Sаг iVOE MTD Sar АОЕ MTD Sar POE MTD Sar РЧЕ MTD Sar РЧМ MTD Sar РНТ MTD 3Ala АОМ MTD H pAla nBOE MTD p Ala i VOM MTD h Ala iBOE MTD р Ala пЧОЕ MTD рА1à iЧОЕ MTD pAla АОЕ MTD рА1а POE MTD /5А1а РЧЕ MTD р А1а PVM MTD ! 1 Ala PHT MTD p Ala ECE MTD. G IGI АОМ MTD GIGI POM MTD GIGI nBOE MTD GIGI iVOM MTD GIGI ДВОЕ MTD GIGI nVOE MTD GIGI iVOE MTD GIGI AOE MTD GIOI POE MTD GIGI РЧЕ MTD GIGI PVM MTD GIGI PHT MTD 1331432 Продолжение табл. I 1 2 3 4 5 38 Продолжение табл. ! ) 2 ) 3 ) 1 4 (5 5 237 209 238 210 239 211,10 240 212 213 241 214 215 243 ot Asp 42/ Asp 244 245 2,16 217 246 218 25 247 219 248 220 249 221 250 222 223 251 224 252 225 253 226 254 255 227 228 256 229 45 257 230 258 231 259 260 232 233 261 234 262 235 263 236 264 GIGI ЕСЕ MTD GIGI DOX MTD Gly АОМ TD Gly POM TD Gly nBOE TD Gly iVOM TD Gly iBOE TD Gly nVOE TD Gly iVOE TD Gly АОЕ TD Gly POE TD Gly PVE TD Gly PVM TD Gly Gly ЕСЕ TD 61у DOX TD Аlа АОМ TD Ala POM TD Ala nBOE TD Ala iVOM TD Ala iBOE TD Ala nVOE TD Ala iVOE TD Ala АОЕ TD Ala POE TD Аlа РЧЕ TD А1à PVM TD Ala PHT TD Ala ECE TD Ala DOX TD g Asp АОМ TD g Asp POM TD Ы Asp nBOE TD а/ Asp iVOM TD iBOE TD пЧОЕ TD J Asp iVOE TD g Asp АОЕ TD g Asp POE TD g Asp PVE TD at Asp PVM TD 3 Asp PHT TD Ы Asp ЕСЕ TD 1 АЯР DOX TD Asn АОМ TD Asn POM TD Asn nBOE TD Asn iVOM TD Asn iBOE TD Asn nVOE TD Asn iVOE TD Asn АОЕ TD Asn POE TD Asn PVE TD Asn PVM TD Asn PHT TD l331432 1 3 (4 ) 5 Продолжение табл. 1 2 3 4 5 ) 2 ) 40 Продолжение табл. I 265 294 266 Asn DOX TD 295 267 Phe АОМ TD Phe POM TD Phe nBOE TD Phe iVOM TD Phe iBOE TD Phe nVOE TD Phe iVOE TD 296 268 297 269 15 298 270 299 271 301 272 273 302 274 Phe АОЕ TD Phe POE TD 275 303 276 304 305 277 306 278 307 279 308 280 309 281 311 282 283 312 284 45 313 285 286 314 287 288 316 289 317 290 55 318 291 319 292 320 Asn ЕСЕ TD " 5 293 Phe PVE TD Phe, PVM TD Phe PHT TD Phe ЕСЕ TD Phe DOX TD Pro АОМ TD Pro POM TD Pro nBOE TD Pro iVOM TD Pro ДВОЕ TD Pro nVOE TD Pro iUOE TD Pro АОЕ TD Pro POE TD Pro РЧЕ TD Pro PVM TD Pro PHT TD Pro ЕСЕ TD TD ttt . G1u AGM TD ot Glu POM TD а1 Glu nBOE TD a(G1u iVOM TD g(Glu iBOE TD ! ted Glu nVOE TD otGlu iVOE TD g Glu АОЕ TD Ы Glu POE TD J Glu РЧЕ TD g Glu PVM TD J 01и PHT TD d Glu ЕСЕ TD d Glu DOX TD y Ala АОМ TD Jtt Ala POM TD 3A1a nBOE TD А А1а iVOM TD рАlа iBOE TD рAla nVOE TD yAla iVOE TD tt,Alа АОЕ TD р Ala POE TD )Ala PVE TD а Ala PVM TD Р Аlа PHT TD 1331432 Продолжение табл. 1 Г 1 1 2 3 4 5 Продолжение табл. I 1 2 3 4 5 MT tt и 321 349 Ala ECE Ala DOX 322 МТ и 350 323 р 324 352 325 MT 353!!(Asр пВОЕ 326 и 354 и 327 и 355 328 и и 356 и 357 и 358 359 и 331 и 332 и 360 и 333 и 3Ы 334 и 362 и 336 363 35 337 365 338 4Р 366 367 и 339 340 368 341 45 369 и 342 и 370 343 и 371 5Р 372 и 344 и 345 и 373 346 55 374 и 347 375 Н и 348 376 рА1а ЕСЕ TD /3 Ala DOX TD Gly AOM MT Gly РОМ MT Gly nBOE МТ Gly iVOM МТ Gly iBOE MT Gly пЧОЕ MT 329 Gly iЧОЕ MT 330 Gly АОЕ MT Gly POE MT Gly РЧЕ MT Gly PVM MT Gly PHT MT Gly ЕСЕ MT 01у Ala AOM MT Ala POM MT Ala пВОЕ МТ Ala iVOM MT Ala iBOE МТ Ala пЧОЕ ° MT Ala iVOE MT Аlа АОЕ MT Ala POE MT Аlа PVE MT Ala PVM MT Ala PYT MT tt(Asp АОМ МТ g Asp POM МТ g(Asp iVOM MT tt(Asp iBOE MT !!(Asp nVOE МТ tt(Asp iVOE MT ц(Asp АОЕ MT tt| Asp POE МТ 4 Asp PVE MT g Asp PVM MT g Asp PHT, MT 0l Asp ECE MT J Asp DOX MT Pro АОМ МТ Pro POM MT Pro nB0E MT Prî ЧОМ Мт Pro iBOE МТ Pro nVOE MT Pro iVOE MT Pro АОЕ. МТ Pro POE MT Pro PVE MT Pro PVM МТ Рго PHT МТ 1331432 43 Продолжение табл. 1 I 1 ) 1 1 2 3 4 Продолжение табл. 1 Т Г 1 3 4 1 5 404 377 405 378 406 379 407 380 408 381 15 409 382 410 383 4l 1 412 384 385 413 386 25 414 387 415 388 416 389 417 390 418 391 35 419 392 420 393 421 422 394 395 423 396 45 424 397 425 398 426 427 399 И 400 428 429 401 402 430 403 43I Pro ЕСЕ МТ Pro DOX МТ Ala POM TR Ala АОЕ TR Ala iBOE TR Ala PHT TR Аlа ЕСЕ TR Ala DOX TR Gly POE TR Gly АОЕ. TR 01у iBOE TR Gly PHT TR Gly ЕСЕ TR 01у Gly РОЕ TZ Gly АОЕ TZ Gly iBOE TZ Gly PHT TZ Gly ECE TZ Gly DOX TZ Ala POE TZ Ala АОЕ TZ А1Ц iBOE TZ Ala PHT TZ А1а ЕСЕ TZ Ala DOX TZ Gly POE СМ, Gly AOE СМ Gly iVOE CM Gly PHT СМ Gly ECE CM С1у ВОХ СМ Ala POE CM Аlа АОЕ СМ Аlа iBOE CM Ala PHT CM Ala ЕСЕ СМ Ala DOX СМ Gly АОЕ PD Gly DOX PD Gly ECE PD Gly PHT PD Gly PVM PD Ala АОЕ PD Ala DOX PD Ala ECE PD Ala PHT PD Ala PVM. PD Чаl АОЕ PD Va1 DOX PD Val ЕСЕ PD Val PHT PD Чаl PVM PD Asm АОЕ PD Asm DOX РП 45 1331432 Продолжение табл.1 46 Пролол кение табл.1 457 432 tttGlu ЕСЕ PD g Glu PHT PD Ц Glu PVM PD 458 433 459 434 Ф! 435 460 Lys iBOE ГР 436 461 437 438 463 439 464 465 440 441 466 н 25 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 Asm ЕСЕ PD Asm PHT PD Asm РЧМ PD 3 Asp AOE PD J Asp DOX PD JAsp ECE PD d Asp PHT PD j Asp PVM PD Lys АОЕ PD Lys DOX PI3 Lys ЕСЕ PD Lys PHT PD Lys PVM PD Pro A05 PD Pro DOX PD Pro ECE PD Pro PHT PD Pro PVM PD Gln АОЕ PD Gln DOX PD Gln ЕСЕ PD Gln PHT PD Gln PVM PD tItGlu АОЕ PD d Glu DOX PD Gly АОЕ MTD ОН Ala POE MTD ОН Ala АОЕ MTD ОН Ala DOX MTD ОН Ala PVM MTD ОН Ala ЕСЕ MTD ОН П р и м е ч а н и е. Приняты обозначения: Ala — аланил; Asn — аспарагинил; Gly — глицил; Ча1 — валил; 30 Ser - серил; Gln — глютаминил; Phe— фенилаланил; atAsp — 0t-аспартилgGlu-0(глютамил; МеС вЂ” метионил; Lys — лизил; Pro — пролил; Sar — саркозил; ttI Ala — tII-аланил; GIGI — глицилглицил; AOM — ацетоксиметил; POM — пропионилоксиметил; nBOE — 1-н-бутирилоксиэтил;1ЧОМ вЂ” изовалерилоксиметил; ВОŠ— изобутирилоксиэтил; nVOE 1-н-валерилоксиэтил, iVOE — изовале.40 рилоксиэтил, АОŠ— 1-ацетоксиэтил, POE — 1-пропионилоксиэтил; PVE — 1пивалоилоксиэтил; PVM — пивалоилоксиметил; PHT — фталидил; ЕСŠ— 1-этоксикарбонилоксиэтил; ДОХ -(5-метил1,3-диоксолен-2-он-4-илметип; МТД— (5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил; ТД вЂ” (1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил; МТ вЂ” (1-метил-1Н-тетразол-5ил)тиометил; TR — (IH-1,2,3-триаэол5-ил)тиометил; TZ — (1,2,3-тиадиазол 5-ил)тиометил; CM — карбамоилоксиметил; РД вЂ” (3-гидроксипиридазин-6-ил) тиометил. 1331432 Таблица 2 Скорость вьщеления цефалослоринов с мочей R, Неэтерифицированное соединение Н 1,9 MTD 29 3 Gly А0Е 33,5 36 3 ЕСЕ 32 1 DOX 30 5 Ala AOM 31,8 iV0E 35,2 АОЕ 33,7 25 35,2 PVM 26,5 MTD 34,3 27!!» 41,0 DOX «!!» 33,8 Val 39,8 30,9 AOE Asn 28,6 PHT 31,9 ЕСЕ 25,2 DOX 20,5 Gln 22,8 ЕСЕ DOX 28,6 25,8 AOE Phe 29,8 aAsp 106 30,9 Ьуе 134 Соединение, 11t Ala PHT То зе ЕСЕ Вьщеление с мочей, Х, 0-8 ч 1331432 ь 38,0 ЕСЕ 139 DOX 35 0 140 40,9 AOE 148 Pro 39 1 150 151 30,7 ЕСЕ 153 42,7 DOX 154 28,2 AOE Met 162 21,3 PVM Sar 179 23,0 190 18,0 АОЕ GLGL 204 23,9 DOX 210 3,2 TD 37,0 То л!е Н ЕСЕ Ala 237 2 5 МТ 20,8 330 332 30,9 38,0 333 35,9 ЕСЕ 335 32,7 DOX 336 39,2 AOE Ala 344 41,5 346 37,5 347 35 3 ЕСЕ 349 DOX 38,7 350 Неэтерифицированное соединение Неэтерифициро" ванное соединение BAla AOE Gly AOE То же PVE То >ке PVE То ке То ее Продолжение табл.2 1331432 52 Продолжение табл.2 2,7 TR Н 31,2 Ala То же Н 380 АОЕ 1,4 28,6 0ly 392 AOE 27,9 iBOE 393 То же 30,6 395 ЕСЕ 40,6 396 DOX 39,7 398 Ala АОЕ 42,3 iBOE 399 32 5 401 TZ Н 38,7 402 То же То же Неэтерифицированоое соеди4,3 СМ нение 28,4 410 AOE СМ 3,8 MTD ОН 28,9 464 Ala То же То же DOX 31,7 465 То же PVM 37,2 466 ЕСЕ Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Пчолинская Техред М.Ходанич корректор Л. БескнД Заказ 3596/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Неэтерифицированное соединенне Неэтерифицированное соединение Неэтернфицированное соединение Ala ЕСЕ То же DOX TZ Н То же То же
