Способ получения 2-(6 @ -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-она

 

Изобретение касается замещенных циклогексена, в частности получения 2-(6-карбоксигексил)-циклопент-2-ен- -1-о на (КЦ), который является полупродуктом в синтезе простагландиновых препаратов широкого биологического действия. Повышение выхода КЦ и упрощение процесса достигается другим окислителем и режимами окисления и циклизации. Получение КЦ ведут окислением циклогексанона H20j с последующей обработкой реакционной массы смесью, сульфатов меди и железа с вьщелениеМ 5-гексеновой кислоты. Последнюю вместе с циклогекса.ноном (молярное соотношение 1:3-8) обрабатывают перекисью или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С с последующим окислением полученного 2-(5-карбоксипентил)-циклогексано на (реакцией . по Байера-Виллигера). Далее выделенную 6-оксидодекан-1,12-диовую кислоту циклизуют под действием полифосфорной кислоты при 85-110°С с последующей перегонкой и кристаллизацией иэ ацетона при температуре от 10 до -50. Способ обеспечивает получение КЦ с лучшим выходом (22 против 12%) при сокращении (на 6) стадийности процесса и использовании широко доступного циклогексанона. . (П С Од со 4 СГ5 4:

СОЮЗ СОВЕТСКИХ соцИАлистичесних

РЕСПУ БЛИН

А1

„. зО „„И 34 44 (51)5 С 07 С 45/67 49/597

ОПИСЛНИК ИЭОБРЕтениЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСВ" ВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46) 30.05.91. Бюл. У 20 (21) 3950451/04 (22) 06.09.85 (71) Институт органической химии им. Н,Д. Зелинского и Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов ANH СССР (72) Г.И.Никишин, Е.К.Старостин, А.В.Александров, Н.И.Боброва, К.К.Пивницкий, В.П.Кривоногов и Г.А.Толстиков (53) 547.594.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

11 789510, кл. С 07 С 49/46, l980.

Г.Н.Фрейдлин..Алифатические дикарбоновые кислоты. М.: Химия, 1978, а 86 °

Синтезы органических препаратов, сборник 2, М., ИЛ, 1949, с. 578. Фрейманис Я.Ф. и др. Тотальный синтез и свойства простагландинов. П.

Синтез 2-(6 -карбэтоксигексил)-циклопентанона-1. - Известия AH ЛатвССР, сер. хим., У 5, 1980, с. 601.

Боброва Н.И., Пивницкий- К.К.

Синтез 2-(6 -карбоксигексил)-цикло/ пент-2-ен-1-она - простагландинового синтона циклизацией 5-оксидодекан-1,12-диовой кислоты. — Ж. Ор. Х, 19 1983, с..292. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ 2-(6 .-КАРБОКСИГЕКСИЛ)-ЦИКЛОПЕНТ-2-EH-1-ОНА (57) Изобретение касается замещенных циклогексена, в частности получения

2-(6-карбоксигексил )-циклопент-2-ен-I-она (КЦ), который является полупродуктом в синтезе простагландиновых препаратов широкого биологического действия. Повышение выхода КЦ и упрощение процесса достигается другим окислителем и режимами окисления и циклизации. Получение КЦ ведут окислением циклогексанона Н 0 с последующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа с выделением 5-гексеновой кислоты.

Последнюю вместе с циклогексаноном (молярное соотношение 1:3-8) обраба- g тывают перекисью или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С с последующим окислением полученного 2-(5-карбоксипентил)-циклогексанона (реакцией ; Се по Байера-Виллигера). Далее выделенную 6-оксидодекан-l,12-диовую кислоту циклизуют под действием полифос@ор" ной кислоты при 85-110 С с последую-. щей перегонкой и кристаллизацией иэ ацетона при температуре от -10 до

-50 С. Способ обеспечивает получение

КЦ с лучшим выходом (22 против 123) при сокращении (на 6) стадийности про- цесса и использовании широко доступ- 4 ! ного циклогексанона, 1 1334Ь44 2

Иэобретенйе относится к области обладающих широким спектром биологиорганической химии и касается, в част- ческого. действия. иости, способа получения 2-(6 — Целью данного изобретения являет-карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1 ся повышение выхода целевого продук!

-она формулы I та и упрощение процесса.

О Предлагаемый способ получения

2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2 ((g 1(„()(1Я ., -ей-1-она является принципиально ноI

7,6 вым способом получения простагландикотбрый является полупродуктом,в нового синтона. Он осуществляется по синтеза простагландиновых препаРатов следующей схеме:

О

В202, СН30Н Н =СНЙН2).„СООТГ

О

О nl онОон \ооон

3н (Н )

НИЗ 0) +3 ><()1-11 Н КСООН

О

Щ о) ()дц КфофЯ Я2Я() н о,сн соон,н,м

ЛООС(СЦч ) 1,CH((. < 15СООЯ

Гдв но - Нн АГ4

ЗО

В .качестве перекисных инициаторов используют перекись трет-бутила или гидроперекись трет-бутила в общепринятых для инициатора количествах, например О,О8.моль на 1 моль непредельйой кислоты. Синтез гекс-5-еновой ЗБ кислоты впервые осуществлен„ минуя стадию выделения взрывоопасного пероксида, что достигается эа счет непосредственной подачи метанольного раствора перекиси водорода и циклогексанона в реакционный аппарат, в котором находится водный раствор сульфатов железа и меди. Благодаря этому удается упростить аппаратурное оформление процесса и обеспечить его ДБ взрывобезопасность. В синтезе может быть использована любая перекис1> во-дорода, однако, целесообразнее использовать товарную пергкдроль. Выход гекс-5-еновой кислоты составляет 50

707 на исходный циклогексанон. ВорНЫЕ РаСТВОРЫ СУЛЬфЛТОВ МЕДИ И 11нЕЛЕЭа после регенерации возвращают в цикл.

Существенным oTJIH!IHc=t! вредна гаемого способа получения 2-(6 -карбокси- бб гексил)-циклопеHT-?-ен-1-она является использование 11роиввод11ых цикле вексаиона, à Hp цик11о11еHт1111гь1а, как это бь1ло IIpHHRTo pë 1!ее . Х11кОЙ 11 pH111оои1 .и ально новый .дход к синтезу Х возможен благодаря разработке простого и эц1фективного метода получения IV путем свободнорадикального присоедине-. ния гекс-5-еновой кислоты к циклогексанону, Для повьппения выхода IV це-. лесообразно испольэовать избыток циклогексанона, поэтому реакцию проводят .при молярном соотношении гекс5-еновая кислота циклогексанон 1:3-8.

Использование меньших количеств циклогексанона приводит к снижению выхода IV эа счет олигомеризации исходной гекс-5-еновой кислоты, а применение более восьмикратного избытка циклогексанона существенно не сказывается на выходе IV и нецелесообразно, поскольку вызывает дополнительные трудности, связанные с необходимостью перегонки больших количеств циклогексанона, Продукт Х7 вьщеляют перегонкой. Выход IV составляет 70-75% на прореагировавшую гекс-5-еновую ки-, слоту, или 49-52% на исходный циклогексанон. Непрореагировавшую гекс-5-еновую кислоту и циклогексанон возвращают в цикл. ( о

2-(5 -Карбоксипентил)-циклогексанон окисляют по Байеру-Виллигеру надсерной кислотой (K,Б ОВ-Н ЯО ) и после экстракции этилацетатом и отгонз 33464 ки растворителя выделяют 6-оксидодекан-1,12-диовую кислоту с выходом

93Х. Эта же реакция может быть осуществлена .с применением в качестве окислителя смеси перекиси водорода, б уксусной кислоты и серной кислот.

Преимущество данного метода окисления заключается в том, что образующаяся оксикислота V в смеси с ее ацетатом (молярное соотношение 1:1) без предварительной очистки может быть подвергнута циклодегидратации в целевой синтон I. Выход I составляет по данным ГЖХ 45Х Таким образом, . суммарный выход 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она на исходный циклогексанон составляет 21-22Х.

Пример 1. Смешивают 196,0 г циклогексанона (2 моль) 200 мл мета9

?О нола и 122,0 мл 28Х-ной Н 0 (1 моль) при комнатной температуре и полученную смесь добавляют в течение 1 ч в реактор синтеза гекс-5-еновой кислоты, в котором находится раствор 278,0 г

FeSO<«7H О и 250 r CuSO,i5Н О в !,8 л воды. После окончания реакции смесь подкисляют 2 н. Н SO до рН 2 и перемешивают еще 1 ч. Органические продукты экстрагируют хлористым метиленом (4 200 мл), полученный экстракт

ЗО перегоняют и выделяют 103,0 r циклогексанона т.кип. 48-50 С 14 мм рт.ст. . и 76,0 г гекс-5-еновой кислоты т.кип.

98-!00 С (!4 мм рт.ст.). Выход 70Х на прореагировавший циклогексанон.

57,0 г гекс-.5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогексанона (0,5 моль) и 6,0 г перекиси трет-бутила (0,04 моль) добавляют в течение 4 ч к 343 г циклогексанона (3,5 моль), нагретому до температуры 150 С, и перемешивают при этой температуре еще 1 ч (молярное соотношение гекс-5-еновая кислота — циклогексанон 1:8). Реакционную смесь 45 ,охлаждают и выделяют перегонкой 359 r циклогексанона т.кип. 50 С (14 мм рт.ст.); 22,0 г гекс-5-еновой кислоты, т.кип. 98-100 С 14 мм рт.ст. и 49,0 r 2-(5 -карбоксипентил)-цикло- 50 гексанона; т.кип. !47-149 С (0,1 мм рт.ст.),Выход 75Х на прореагировавшую кислоту.

К 230 мл 55Х-ной Н НО,, при 5-10 С и перемешивании в течение 30 мин прибавляют 125,3 г К h О и 187 мл воды.

К полученной суспензии при 15 С добавляют 49,0 r (0,23 моль) 2-(5—

-карбоксипентил)-циклогексанона, перемешивают 1 ч при 40-45"С и еще 1,5 ч о при 25 С до полного исчезновения исходного продукта (по данным тонкослойной хроматографии или ГЖХ) и реакционную смесь выливают в 300 мл воды при 0 С, а затем экстрагируют этилацетатом (3 150 мл), органический слой промывают водой, сушат М БО,, отгоняют растворитель и выделяют

52,9 r желтого густого масла 6-оксидодекан-1,12-диовой кислоты, Выход

93Х, Суммарный выход 6-оксидодекан-l 12-диовой кислоты составляет 49Х на исходный циклогексанон.

Смесь 243,0 г Р О (1,7 моль) и

122 мл 85Х-ной Н,РО, (207 г„ 1,8 моль) нагревают при 120 †!40 Ñ 6 ч. К полученной полифосфорной кислоте добавляют 45,0 r (0,18 моль) 6-оксидодекан-1,l2-диовой кислоты при 25 С, реакционную смесь помещают в водяную баню, нагретую до 90"С, перемешивают

45 мин и выливают на 450 r льда. Экстрагируют этилацетатом (2"150 мл), органический слой промывают водой, сушат MgSO и отгоняют этилацетат.

Остаток перегоняют, выделяя фракцию с т.кип. 150-165 C (0,08 мм рт.ст.).

Получают 24,6 r вещества в виде густой красно-желтой жидкости с содержа1 нием целевого продукта 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она 17,2 r (по данным ГЖХ). Суммарный выход 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-!

-1-она (I) составляет 22Х на исходный циклогексанон, Для получения целевого продукта высокой степени чистоты полученную жидкость растворяют в 15 мл ацетона и оставляют на 12 ч нри температуре -30 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на фильтре, охлаждаемом сухим льдом и промывают охлажденным ацетоном. Выделяют 9,5 г

2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она высокой степени чистоты, т.пл. 39-40 С, Данные УФ-, ИК-, ПИР-; и масс-спектров идентичны данным заведомого образца.

II p и м е р 2, Аналогично примеру

1 57,0 r гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек", санона (0,5 моль) и 6,0 г перекйси трет-бутила (0,04 моль) добавляют в течение 6 ч к 196 г циклогексанона (2 моль), нагретому до 130 С и перемешивают при этой температуре еще

1 ч. Молярнае соотношение гекс-5-еновая кислота — циклогексанон 1:5. Вы4

6 ну в присутствии каталитических количеств перекиси трет-бутила или гидроперекиси трет-бутнла осуществляют н температурном интервале 120150 С поскольку прн температуре больше 150 С начинает кипеть реакционная е смесь, а при температуре ниже 120 С используемые перекиси и данных условиях не инициируют реакцию присоединения.

Получение 2-(6 -карбоксигексил1

-циклопент-2-ен-1-она по данному способу позволяет увеличить выход целевого продукта до 22% (прототип 12%), а также значительно упростить процесс за счет сокращения числа стадий (на шесть стадий) и использовать н качестве исходного соединения широкодоступного и дешевого цнклогексанона.

Формула изобретения

Способ получения 2-(6 -карбокснгексил)-циклопент-2-ен-I-она формулы т. (СН, 6СО Н ! с применением окисления производного циклоалкаиона по реакции Байера-Виллигера и циклизаций под действием полифосфорной кислоты прн нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целеного продукта и упрощения процесса циклогексанон окисляют перекисью водорода при температуре окружающей среды, с последующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа о выделением 5-гексеновой кислоты, ко-торую в смеси с циклогексаноном при молярном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет-бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С, полученный при этом 2-(5 -карбокси" пентил)-циклогексанон окисляют по реакции Байера-Виллигера с последующим выделением образовавшейся 6-оксидодекан-l 12-дионой кислоты ч циклизацией ее под действием полифосфорной кислоты при 85-110 С и полученный целевой продукт после перегонки выделяют кристаллизацией из ацетона при температуре от -10 до -50 С. б 133464 деляют 2-(5 -карбоксипентил)-циклогексанон с выходом 76%, Далее как в примере 1. Выход 2-(6 -карбоксигексип)-циклопент-2-ен-. 1-она 21%.

П р и м e p 3. Аналогично примеру ! 57,0 г гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 r циклогексаиона (0,5 моль) и 6,0 r гидроперекиси трет-бутила (0,07 моль) добавля- 0 .ют в течение 5 ч к 98 г циклогексанона (1 моль) нагретому до 120 С и пере- .мешивают при этой температуре еще

1 ч (молярное соотношение гекс-5-еновая кислота — циклогексанон 1:3). 1.

О

Далее как в примере 1. Выход 2-(6-карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она 20%.

Обоснование заявленных интервалов (сравнительные примеры).

Пример 4. Как в примере I .но молярное соотношение гекс-5-еноная кислота - циклогексанон 1:2. Выход

2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она 6%.

25 Пример 5. Аналогично .примеру

1 но: циклизацию под действием полиФ фосфорной кислоты проводят при 85 C.

Выход, целевого продукта составляет

19%

Пример 6. Как в примере I„ но циклизацию проводят при 110 С, что приводит к целевому .продукту Х с выходом 18%, Пример 7. Аналогично примеру

1, но выделение целеного продукта после перегонки проводят кристаллизацией из ацетона при -10 С. Выход

2-(61-карбоксигексил)-цнклопент-2-ен-1-она составляет 17%.

Пример 8. Как в примере I, но кристаллизацию проводят при -50 С.

Выход целевого продукта 21%.

Применение более восьмикратного избытка циклогексанона по отношению к гекс-5-еновой кислоте существенно ие сказывается на выходе целевого продукта и не целесообразно, поскольicy приводит к перерасходу циклогексанона и вызывает дополнительные трудности, связанные с необходимостью пе- 5Ñ регонки больших количестн циклогексанона, Проведение реакции присоединения гекс-5-еновой кислоты к циклогексаио-.

ВНИИПИ Заказ 2560. Произв.-.полигр. пр-тие, r Ужгород„ ул. Проектная, Тираж 268

Подписное