Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или - бензамидных соединений,или метансульфонатной соли моно-окса- бензоацетамидных соединений

 

Изобретение касается замещенных бензамидных соединений, в частности соединений общей формулы (I) О ) - ,)Л,„ где волнисто1е линии указывают цисили транс-отношение двух азотсодержащих групп в положениях I или 2 циклоалифатического кольца; р 0; I или 2; п 1; 2 или 3, так что образующееся циклоалифатическое кольцо имеет 6 атомов углерода; А - (CHj),j, лы (I), где р 1 и п 2 в цис-конфигурации при условии, что если р 2 и п 1 , А - (CHjj (при q 1 , R, CHj), Rj + R с атомом азота образуют пирролидиноное кольцо и относительный стереохимизм (5в(, Id, 8/3), то X и Y - не могут быть хлором в положениях 2 и 4 фенильного кольца, или метансульфонатной соли монооксабензоацетамидных соединений, которые обладают анальгетическим и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему и поэтому могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение новых соединений ведут из соответствующего диамина и ароматического соединения в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли . Испытания новых веществ показывают , что они более активны (в 8 раз), чем ближайщие аналоги анальгетического действия. 3 табл. СО со со 00 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3511353/23-04 (22) 11.11.82 (31) 320635 (32) 12.11 ° 81 (33) US (46) 15.09.87, Бюл. У 34 (71) Дзе Апджон Компани (US) (72) Лестер Джей Каплан (US) (53) 547. 722.07 ((В8. 8) (56) Патент CNA У 4212878, кл. 424-274, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНО-ОКСА-БЕНЗОАЦЕТАМИДНЬ1Х ИЛИ -БЕНЗАМИДНЫХ С0ЕДИНЕНИЙ, ИЛИ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ

МОНО-ОКСА-БЕНЗОАЦЕТАМИДНЪ|Х СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается замешенных бенэамидных соединений, в частности соединений общей формулы (I) Х

О (C )p N — g с о) - А-Щ

Y (сн ) где волнистые линии указывают цисили транс-отношение двух азотсодержащих групп в положениях I или 2 циклоалифатического кол ца; р = О, I или 2; n = 1; 2 или 3, так что образующееся циклоалифатическое кольцо имеет 6 атомов углерода; А — (СН )

„„SU „„1338784 А 3!

5!) 4 С 07 0 307/94 //А 61 К 3 /34 (где q = 0; I; 2 или 3); Х и Y — независимо друг от друга Н, галоген

CF, ОСН, МО, С,, - ; R, С„ -алкил; R и R> — С„ -алкил или вместе с азотом образуют пирролидиновое кольцо, кроме соединений формулы (I), где р = 1 и и = 2 в цис-конфигурации при условии, что если р — 2 и n = 1, А — (CH ) (при q = 1, R, = СН ), R„ + R с атомом азота образуют пирроЛидиновое кольцо и относительный стереохимизм (5 Ы, 7d, 8 p) то Х и У - не могут быть хлором в положениях 2 и 4 фенильного кольца, или метансульфонатной соли монооксабензоацетамидных соединений, которые I обладают анальгетическим и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему и поэтому могут быть использованы в медицине. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Получение новых соединений ведут из соответствующего IaaL диамина и ароматнческого соединения фф в среде растворителя с последующим ф выделением целевого продукта в свобод- () ном виде или в виде необходимой соли. Испытания новых веществ показыва- р ) ют, что они более активны (в 8 раэ), чем ближайшие аналоги анальгетического действия. 3 табл.

1338784

Изобретение относится к способам получения новых химических соединений вЂ, моно-окса-бенэоацетамидных соединений или их метансульфонатной .> или -бензамидных соединений, обладающих анальгетическим действием и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему (ЦНС).

Цель изобретения — получение но- Ip вых соединений, обладающих ценными анальгетическими свойствами.

Пример 1. (+) — (5oi, 7с(, 8>э)—

-3, 4-Дихлор-N-метил-N- (7- (-пирролидинил) -l-оксапиро(4,5) дец-8-ил бе>r- )В золаце тамид.

Стадия А. 8- (3- (1-Этоксиэтокси) пропил7-1,4-диоксаспиро(4,5)декан-3-ол.

В нагретую н печи двухлитровую колбу (трехгорлую, круглодонную), оснащенную питательной норонкой, термометром для низких температур, м»гнитной мешалкой, впуском для азота для положительного давления и емкостью 26 для сыворотки, помещают 12,03 г (1,79 г-атом) лития в виде литиевой проволоки в 1/8 дюйма, содержащей

0,6Е натрия и н»резанной на куски величиной около 1 дюйма, вод потоком 30 азота в 1 л сухого диэтилового эфира.

Применяют свежие емкости со снежим безнодным этиловым эфиром без дополнительной сушки. Затем добавляют

161 г (0,76 моль) этил-3-бромпропилацетальдегидацетала следующим образом, добавляют порцию 25 мл (чистого) бромида, регулируя температуру реак > ционной смеси, после достижения 28 С реакционную колбу погружают н охлади- 4п тельную ванну из сухого льда/тетрахлорметана (около -20 С), а скорость добавления остального бромида регулируют так, чтобы реакционная температура составляла от -5 дo 0 С. По окончании добавления бромида реакционную смесь перемешивают примерно при о

-20 С в течение 1 ч, затем подают с помощью шприца или .иглы в нагретую и печи трехгорлую трехлитровую круглодонную колбу, и извне охлаждают на водно-ледяной бане с целью получения и сохранения этоксиэтоксипропиллитиевого промежуточного продукта, в который по каплям добанляют раствор 85,8 г 5 (0,55 моль) 8-оксо-1,4-диоксаспиро (4,5)декана в 1 л сухого диэтилового эфира (из свежих емкостей) н течение приблизительно 2,5 ч. Полученная реакци»нн»я с>1«t ь t>t ц.>енн< н;>г!>е»» тся до кол>н»тн»й тt".л>п«р»туры, э»тем «е нь>ли Б<>ют >> цн > >и тl> 1 ледин<> Го полчны— сыщенногo хл»ристог<> «ммония в водном растноре. tD» >и «тде I»>OT нодную фазу экстр»>ируют 1 Jl диэтилоногo эфира, Эфирные слои соединяют и промывают раствором рассола, сушат сульфатом натрия, затем удаляют эфирный растноритель при пониженном давлении и сушат при 45 С (0,25 мм рт.ст.) н течение 14 ч.

Получают 142,!5 г декан-8-олацеталеного промежуточного продукты в виде бледно-желтого масла, частоты которого дост»точно для использования его на следующей стадии. Небольшую часть этого масла перегоняют при пониженном давлении, получая более чистый продукт с т. кип. 35-140 С (О, 01 мм рт. ст. )

ЯМР— спектр (н хлороформе) соответствует.

Стадия Б. 1,4,9-Триоксаспиро (4,2,4,2)тетрадекан.

В раствор 142 г (0,52 моль) сырого декан-8-ол-ацеталя стадии А н i л метанола добавляют 50 г кислой смолы

Dowex 50W-Х8 (200-400 меш), затем сл>есь перемешивают при комнатной темпераутре 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают, сушат при 55 С (0,25 мм рт.ст.) н течение 16 ч.

Получают 108,1 г (выход 967.) сырого диолового промежуточного продукта, чистота KQTopo>о достаточна для использования его на следующей стадии, ЯМР-спектр соотнетствует.

В раствор 108 г (0,5 моль) сырого диола, смешанного с 116,3 г (l l5 моль) триэтиламина в л хлори» стого метилена, охлажденного до О С на ледяной бане, по каплям в течение

2 ч добавляют раствор 65,8 г (0,575 моль) метансульфонилхлорида.

По завершении добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч (без пополнения льдом), а затем один раэ промывают нодой и сушат сульфатом магния.

Растворитель удаляют в вакууме. Сырой остаток от продукта перегоняют при пониженном давлении.

Получают 77,6 г (выход 78/) безцветной жидкости, которая кристаллизуется при выдержке при комнатной температуре, т,кип. 84-87 С (0,7мм рт.ст.), т,пл. 48-50 С, ЯМР-спектр соответствует.

13387

Стадия В. I-Оксаспиро-(4,5)декан-8-он.

В раствор 75,5 г (0,38 моль) кетальтетрадекана стадии Б в 400 мл тетрагидрофурана добавляют 300 мл 5Хный водный раствор хлорной кислоты, затем смесь нагревают 18 ч до 70 С.

Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и рас- 1Q пределяют между 1,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 л диэтилового эфира, Жидкие фазы разделяют, водную фазу однократно экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные 15 фазы соединяют, сушат сульфатом магния после промывки раствором рассола.

Растворитель удаляют в вакууме, Получают в качестве остатка 53,9 г (выход 2Х) бесцветной жидкости, ко- 20 торая содержит согласно газовой хроматографии 9Х исходного кеталя. ЯМРспектр соответствует, но показывает примеси кеталя прн 3,93 ppm. Сырой кетон/кеталь применяют для дальнейше- 5

ro превращения без дополнительной очистки °

Аликвоту этого сырого кетона/кеталя перегоняют при пониженном давлении т.кип, 77-84 С (0,8 мм рт.ст,). ЗО

Стадия Г, I Îêñàñïèðî (4,5)декан-8-ол-4 -метилбензолсульфонат.

Во взвесь 4,7 г (0,116 моль) литийалюминийгидрида в 600 мл сухого диэтилового эфира по каплям добавляют раствор 53,9 г (0,35 моль) l †îêñàcnupo (4,5) декан-8-она стадии В в

225 мп сухого этилового эфира так, чтобы сохранялась легкая обратная дефлегмация. По окончании добавления 40 реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и затем резко охлаждают, добавляя по каплям

10 мл этилацетата, затем 4,7 мл воды, 4,7 мп 15Х-ного водного раствора гид- 45 роокиси натрия и 14,1 мл воды. Полученную смесь фильтруют, Жмых промывают диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 52,3 г бледно-желтой жид- 5р кости (восстановленный кетон, сырой спирт), которую применяют без дополнительной очистки . ЯМР-спектр соответствует восстановленной кетоновой структуре. 55

В раствор 51,3 г (0,32 моль) сырого спиртового продукта восстановления в 700 мл сухого пиридина, охлажо денного до — 17 С, добавляют раствор

84 4

69 r (0,36 мол;.) я -толуолсуфонилхлорида в 400 мл сухого пиридина (раствор охлажден до О С). Полученную смесь хранят 110 ч при — 17 С. Массу пиридина удаляют в вакууме, остаток распределяют между этиловым эфиром и водой. Водную фазу дважды экстрагируют этиловым эфиром, объединенные жидкие этилэфирные фазы экстрагируют дважды ледяной 5Х-ной водной хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 79 r (выход 80K) укаэанного соединения в виде твердого белого продукта.

Небольшую часть этого сульфата перекристаллизовывают дважды иэ диэтилового эфира (т,пл. 82-84 С). ЯМРспектр твердого продукта соответствует, Вычислено, Х: С 61,91; Н 7 14;

S 10,33, Найдено, Х: С 61,64; H 35

S 10,24.

Стадия Д, 1-Оксаспиро (4,5)дец-7-ен.

Смесь 79,0 г (0,27 моль) тозилата стадии Г и 50 г (0,33 моль) ДБУ нагревают 8 ч до 100 С, Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между

600 мл воды и 200 мп диэтилового эфира. Жидкие фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют порциями по

200 мл этилового эфира, эфирные фазы соединяют, дважды промывают IОХ-ной водной хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия, один раз раствором рассола, сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют на паровой бане при атмосферном давлении через колонну Вигре в 12 дюймов. Полученный сырой продукт перегоняют при пониженном давлении.

Получают 23,8 г (выход 64Х) дец-7-енового соединения, т.кип. 62-63 С (3,25 мм рт.ст.). ЯМР-сйектр соответствует.

Вычислено, Х: С 78,21 Н 10,21.

С,Н „,О

Найдено, Х: С 77,80; Н 10,21.

Стадия Е. (+) - (1 p, 3 р, 6 Ы ) -Дигидроспиро/фуран-2(ЗН), 3 -(7)-оксабицикло(4,1.0)гептан изомер Б, цис).

I> I < I<(>1>

K if, l i !.1 t !, l It! i <

If 1 I (- I 1 м (,!Н< >н(, 0p t

> t, (и н ян> "(I .,! (t ) <(> i > ) . (t < ) !

Н

I »

I i . ! 4 l (i)

> 1 I I . >I < ((>

1 Ill t

3", БЕ- 3(!. ид: (> (trl! I Vj> t

ЧИГтНН

> н» 0 ):(Н>И Р I

-р: >

) !)1 1 II < (i! " », tr

Т< > > г>

И < t :(:! r (>

I I, .llI ) . Г)(РР;:Н(;(3. Н() !

» < 1 . i!, t l!» ! Xt Г.!< (i r::;! 1< !

1 3 l.li l: .:!« —, <(< ет!

> («, и, 1,<; я (.,; I

) > ((<<:) !

Р;! . Ii<

>« . r;» .« l

I,:I, I «« <(>1> I !i,,! (« f!>(1<1.f < r iI!!

< I (!» <> 1 >(> (I

« ",« Н Ir,I °

) ., i <, t 11 I I l (> 1i l l? и а (> м (° +t, «> ° (>

; 11

;-)1 f, I;iiРР<> ((,,<(<> <Н <:

:. г; г — — !< (l,1:<>(,, 1 (>

li li I < °,> г

> >

0т;,,и (! . 1< TJt t (ф (Г р,> (4,5) и< ..— (+) — (. ч, 3 ;., ;-;, > . -)(J(It>(Pl» » н (.I I<)<>« (!> ч!, I < I (11

tt< рЛ, .

<, ф< н> ();

- ?(I 1 l I lit I, < i (r ::(illP" I I If< r !

< 3<,i (((, ?<: 7, .

» t I>,r <(((> (+) — (l г>(3 >с< г> г< ) —, ll(I I«;!><, I<(ll .r i r ., ран-2 (3!!), 3 — (7) -< к<;(< ill))lf I, l,<(I гептан (и 3ом(p <\, р,iii ) .

В раствор 20,0; ((f, I < > -.< „,l 1-. !.-саспиро (4,5);jeff — 7-<-.)f,) н . <)(I м<) )ilK(t! !>МЕтаиа ПО К,)н:(яМ <1< П;(Н Irlftrr ((рн (Е1 Н<> Н течение 2,5 ч р.)< т н<>р (О,! 6 моль) н1 х!()Pl(< Р >к It(>< («< н: II кислоты (HO — 9!3:н 731 d l (c h) )3 (i:tl 1.),(и-, н хлорметан.). Ilоay«<=It()y) > pt;)Kil, )< пну<> смесь 1 ч нервtlt и(31)3,)н>т Ilpi! К» lt,! Tí >н температур<, .3,31(м .(<><>;) !).t

07 ного водноl > tilt< у. 11 ф,lT,) It:IT!>è>3.

3IO пере?(t (lt)tf<<)ff)III н .Ió I< нн;< I> .)< нл крах)()J(f>!3((Jt )I< >,, . I t к(ги < >IIII v(i I(t, >

jtf3а)3(Ды Ilp(>>1f> и lf(> I(i >р 1(11>(! (1 1> I i)r»! v н()сы)цени< <> f tr «,;» ltl,lj>r!r>

f! 3ò;E Н,l TP)l)l > 1: (! II I вакуум(I(pit . .,I I н<; i ll(llолучан: г I, i)

K<)còè .. 0 ((<>и >I I),1 . 1> «»3 и !) хр< матогр,! !!и(v(< !н это см(с)> и «>м< р <13 7< с ><> T 3I<>t((t ни и 4 5: 5 5

ГЪХ 13P <) в<), 3Я т k(,! K< ) 1,»(f!3 (II I I <

И )омер Л ян:1!3< т < н т!>,<Нr — >)(< иаомер (1)l(— >!« н Г <;!

1\НИ Н, 3 r> » 1(r > 13,!)1)1)1 (< Н!« 1> Н (и цени я f) (р

КИМИ З МГ

А)(ик!3,> l "у I 0 I +li(I!«>;! . !«» 11,,1,.

ЛЯЮ < I I! > < IН ) 1 Н<((((l?

ХИ?(3(<-(i I. i < t l i 1! (1! <

>

« >((.()<>>, > . << > ! 1ч)< (f t > .) < ((I li i«(! > ." » .1

) 5- . 0<1 3,<

) I!,(» !» )(м».(1,, < tlt )f ( — 1- I I Ill(j» (, <, > 1;l K,i)(— — iI>l! ) « I,I;!Ifll, 1 >, 4 ..

<,,. ((! ., t I l < i!, » : If I ) ) ?tf(I «, и г1 Ktj I

>;и, 1(; (pt .il l 1?(Il;>и (3() 0. 11 . IV—

lK!)(!!»(ftVlri < .)1(Г) Ы 1< P+)If>;!H)T ,:. I !. I. > "J(т< ?tilt р I 1 у-!

>;)< II p jli Н(! 3,;l V 1 0:, — н(,(?1 fjl—! I I И ; ) 1: < К И < I 1 I I; I T P i 3 )t 3 ; )33ф 1 >!I j> ).Ijt< (я к т . 13<> (Elf! и

)r! у Н<(;l)t)l Р а 3(3) Х .)<> Р., Ill(i(Г K) I i 4) f EK) f t. СЛ И ,) I !1 «)Н, 3>,1 Г!>M Kt(31)I)Iß. ! j : >(н > (н it < ) ê v ; ((. I l() j t ó" ННЫИ fj)r>ll *If! IKIII(< Г T I 1 (K Ilt Р< 1 <—

II нр)(II< >Ilи 4 < IIII i.,""..), i;3 и:Ir f(1(13., !! > <1 v >I Н> I (! ) I (lt < lf;1?lit)i(> < It)t P t () Н

it (;li J3>1 tK<>f (> t1,1< ! . н)(((. 15)(! — 1(i(l < ((,(!l!) .)М рт. (т . ) .

13 р:1< г)«!> (,11 ((3 < мм<.:t),);I?()!f3<>»ир (>н >!((м«" (и, 1 ((37, 3 (м< .!(ь)

I j>II >, l1 I,?мi((I, I< I . > <. I л)IХ )r l>Mет;(If:l

:. I,3æ;I(IIII(; l I () " < ., II<> к:)и. lнм, lо6;l(3<ч "! р,l(гf<< l> <, 3 I (37, 3 мм<> (1>) м<—

l,ti(i у (! 1)r ;1, l.l Н )0 М!1 3)f?:г(ор1!<>: К< н (, I<)IJ(;(<>(>;)нлеI33((3 полу—

>:"гн< и< Г» неpt и< )tt)t)3,1ют 1 ч при

Г н p,I 3jt(.itJt т(..<(ьную

>lit> «, I V lt 1II м« I t>r!!If l раа

i уп! ) г < н <;1 ф 3 г<)м маг—

I1! liI! I t ",l у;(I>!í>т н <;IKууме! I! I < н I I! !ll « !.1!It j>,i I V j) t

11 I, 1 i I I >, . i II>(> I i > t 1((() Н< у3(вфО !

1, !УKl,i (tlt> 3)f ,:) ..<:,;<: (< r>I;> )(>,< I l.(I:,)н)1

< (),, » (., <:!ij>! lll,l:I)I(i (> (. 1<», I I>у! t (t 1 ° 11,)1 р(нов

Cl

< н < к > I :" ltll! I!)ll > 1 (!в(6 > 0!! . «> (: .I;t:!!l< Р.. II,((н !;II<>)t

lt < !<» r <,t::II НН, !1 )il lll,i!>H >! I;Ипl IРа ,! ) !> « It >if I l!< .4 (tI I t! i .ll! < > l <(< I i i Il I" !»)Я И ПИ.IIf ll и >K< тр(3)ируют < > < ;1i!! .".1.,()j) i )El(1!(((. КИ Е лп;) I Гу<)ьфат< м магI,(j;)(í,ã и ?3 )кууме., н ) =! « >1!, 1>)Г:)а. 0

><>М IT<)l Р )фИИ (Н< )3.((< и и;)Л;(ЧИЕ

:., < и>(; i>1 рафирун> (на (<0 — (> 3 мкм, ,1« м< т,l) I< л а / ) т(3(: !. Н. Ьг М; ), <(р,(К(33)И, ! Я I «; и l l t >I Í; T

1338784 получая 2,1 г изомера А 2,5 г изомера

В и 1,5 г смеси изомеров А, Б и В.

Изомер А, ЯМР-спектр соответствует. Масс-спектральный анализ (л/е):

328 (М+)> 244 (М СН - ССН СН СН СН О), 166 (СН ) N = СНСН = С(С11 ) О), 160 (СН =СНСН=И(СНз) СНС Нк).

Йзомер В. ЯМР-спектр соответствует. Масс-спектральный анализ, m/е

328 (М ), 216 (Cg H CH) N (CH )

СНСН вЂ” С (СН ) О), 10 (СН -СНСН вЂ” М(СНг)з СН,).

Стадия 3:,(+) — (5d, 7о(, 8/3) -3,4-Дихлор-N-метил-N- (7-(1-пирролиди пил)—

-l-оксаспиро(4,5)дец-8-ил1бензолацетамид.

В раствор 2,0 г (6, 1 ммоль) изоме— ра А стадии Ж в 100 мл абсолютного этанола добавляют 2,0 г 107-ного пал- 2р

4 ладия на угле, смесь встряхивают на аппарате Парра при давлении водорода

35 N-бензиловой защитной группы. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь 25 фильтруют через целит, затем целит промывают с применением нескольких порций этанола, фильтрат выпаривают в вакууме и сушат в глубоком вакууме.

Получают 1,3 г д бензилиронанного аминоного промежуточного продукта (+) -(5e, 7с, 8 p) -й-метил-7-(1-пирролидинил)-l-оксаспиро(4,5)декан-8-амина в виде бесцветного масла, В раствор 0,75 г (362 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 25 мл сухого тетрагидрофурана добавляют (н виде одной порции) 0,59 r 3,62 ммоль

1,1 -карбонилдиимидазола, полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной 4р температуре, Затем по каплям добавляют раствор 0,75 г (3,15 ммоля) дебенэилированного амина в 20 мл сухого

ТГФ. Полученную смесь перемешивают

18 ч при комнатной температуре. Массу 45

ТГФ удаляют в ротационном испарителе.

Остаток распределяют между этиловым эфиром и нодой. Жидкие фазы разделяют, Эфирную жидкую фазу промывают один раз водой, один раз раствором рассо- 50 ла, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют.в вакууме, Получают 1,25 г белого воскообразного твердого продукта.

Этот. сырой аминоамидный твердый продукт днажды кристаллизуют из ацетонитрила °

Получают 0,8 г (выход 547) указанного соединения, т.пл. 105,5-106,5 С, ЯМР- и ИК-спектры соответствуют.

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

Сl 16,67; N 6,59 °

С 11, С1 11 О

Найдено, 7.: С 62,06; H 7, 19;

Cl l6,58; N 6,39.

Рентгеновское определение кристаллической структуры соединения поднерждают регио- и стереохимизм, Моногидробромид соединения получают путем добавления диэтилового эфира бромистонодородной кислоты н свободное основание в диэтиловом эфире. Полученный осадок собирают и перекристаллизовынают из смеси метанола с диэтилоным эфиром, получая белые микрокристаллы (с т.пл. 209-210 С) моногидробромида указанного соединения.

Вычислено, 7: С 52,18; Н 6,17;

N 5,53; С1 14,00; Br 15,78 °

Найдено, 7: С 51,91; Н 6,20;

N 5,51; Сl 13,92; Br 15,69.

Соединение по примеру 1> стадия 3, Зе получают следующим образом . эпоксидирование l-оксаспиро(4,5)дец-7-ена осуществляют с применением м-хлорпероксибензойной кислоты в диэтиловом эфире н качестве растнорителя, получая смесь эпоксидон, которыми обогащен 1 Ы > 3 3, 6 5 ) H3QMep; эту смесь эпоксидов подвергают взаимодействию с пирролидином, получая пирролидиниловый спирт, который превращают в мезилат, который затем подвергают взаимодействию с бензил(метил)амином; полученную диаминовуюсмесь дебензилируют и ацилируют; продукт очищают перекристаллиэацией иэ ацетонитрила.

Пример 2, (+) 5d> 7»(> 8н-4-Бром-й-метил-N- (7- (1-пирролидинил)-1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бензаьаюд.

В раствор 0,54 г (2,28 ммоль) дебенэилированного диамина стадии 3 примера 1 и 0,28 г триэтиламина в

35 мл сухого диэтилового эфира по каплям добавляют раствор 0,55 г (2,5 ммоль) 4-бромбензоилхлорида в

25 мп сухого диэтилового эфира. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем распределяют меж- ду водой и этилацетатом. Фазы отделяют, органическую фазу промывают один раз водой, один раз раствором рассола, сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме.

9 1 3 387

Получают l 0 г белого ис>рошкл, который перекристаллизовывают иэ лцетонитрила, получая 0,7 г (выход 747) названного аминолмидл в виде белых кристаллов, т, пл. 181 — 185 C (с раэл. ) . 5

ЯМР-, ИК- и масс-спектры соответствуют.

Вычислено, 7: С 59,85; H 6,94;

N 6,65; Br 18,96.

1О

Найдено, 7: С 59, 77; Н 7,00;

N 6,69; Br 19,10, Пример 3, (Т)- (54, 74, BP)

-3,4-Дихлор-N-метил-N-(8-(1-пирролидинил)-l-оксаспиро(4,5)дец-7-ил)бен— золацетамид и его монс>гидрохлоридметлноловый сольват.

В раствор 2,4 r (7,31 ммоль) диамина (изомер В, стадия Ж примерл 1) в 100 мл абсолютного этлнола добавля — 2О ют 2,4 г 107 †но иалладия на углл, Полученную смесь встряхивают на аппарате Парра при 35 psig давления водо— рода с целью дебензилирования амина.

После окончания поглощения водорода полученную реакционную смесь фильтруют, Жмых тщательно промывают абсолют ным этанолом. Фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 1,6 г дебензилированного амина (изомер А) в виде бесцветного масла, В раствор 0,8 г (3,86 ммоль) 3,4дихлорфенилуксусной кислоты в сухом

ТГФ добавляют 0,63 г (3,86 ммоль) 35

1, 1 -карбонилдиимидазолл. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют по каплям раствор 0,8 г (3,36 ммоль) дебеизилированного диаминл (изомер А) в цс!

20 мл сухого ТГФ. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. ТГФ удаляют на ротационном испарителе. Остаток распределяют между этиловым эфиром и водой. Жидкие 45 фазы разделяют, эфирную фазу концентрируют в вакууме.

Получают 1,3 г сырого названного продукта в виде масла.

Полученный таким образом эфирный 5р раствор сырого продукта обрабатывают эфирной хлористоводородной кислотой.

Полученную гидрохлоридную соль аминоамидного осадка собирают и дважды перекристаллизовывают из метанола/этил- 55 ацетата (50:50 по объему).

Получают 0,6 г указанной аминоамидной гидрохлоридной соли, т.пл. 203

210 С, 84 10

Вь>числеио,",., . С 5>6,61; !{ 6,86;

N 6,861 С! 22, 8

С HÄCI N 0 НС! О >СН ОН !

1ли еи, ",: С »>,4 ; ll I> 91;

N 5,96; С l 22,99.

П р и M e р 4 ° (+) — (5ф, 6 с>, 7<э)— — 3, 4 — с!и хлор — N-мет>с> — N- (! - (l — пирролив д>1>ц>л) — l -с>кслоииро(4, 5) д«ц-6 — ил Pt и— эолацетамид.

Стлдия А. †(3 — (1 †О>кои.>токси) иро>гил1>t>IKJI<>ге> с,>и-1-<>лл.

В илгpt 1 y><> I» печи 3 — горл<>вую круг— лодоннун> колбу емкостью в 250 мл, оснащеннун> магнит>«>I > мешалкой, ниэкотемIlt. ðàòóðHûì Tt рмс>метром, f>e.pt I ородкой и урлв>IH»;11<>Ill< и длвлеине II>I Te>í>I>tåй воронкой, соединенной с источником лэота, номе>цают 2,0 г (О, 3 моль) литиевой проволоки дилмс трс>м в 1/8 дюйма с содержанием 0,67. натрия, нарезанной нл куски в пс>токе азота и 125 мл беэводного диэтилового эфира. Затем ири перемешивлнии ио каплям добавляют около

3 мл этил-3-брс>миропилацетальде гида в атмосфере азота. Когда температура о, реакционной смеси достигает 30 С и литиевая проволока становится блестящей о реакционную смесь охлаждают до -5 С в бане из смеси сухого льда/тетрахлорметана. Температуру смеси выдерживают от 5 и О С путем добавления ио каплям остатка 30,2 г (О, I 4 моль) этил-3-.

-бромпропг>лл>Ге1лльдегидлцеталя. После окончания добавления полученную смесь перемешивают ири температуре около — 78 С помощьн> сухого льда/тетрахлорметлна 2 ч, поверхность остаточной литевой проволоки становится тусклой.

Литий органическое промежуточное соединение, полученное в ходе этой реакции, иодлют с. помощью в нагретую в печи круглодонную колбу и охлаждают до О С на водно-ледяной бане, Питающую воронку загружают 9,95 r (0,10 моль)

2-циклогексен-1-она и 100 мл безводного этилового эфира, В холодное перемешиваемое >гитийорганическое промежуточное соединение по каплям добавляют циклогексановый раствор в атмосфере азота в течение 1,5 ч ° Получено ную смесь перемешивают 1 ч при 0 С, затем ей дают нагреться до комнатной температуры медленно путем перемешивлиия н течение 18 ч без пополнения баии льдом. Реакционную смесь вылиHà>oò н 250 м;I:ледяного полунасыщенного вод>гого p;Ieтворл хлористого аммония. Жидкие флэш р;>зделяют. Водную фа! 3 !8784 3 у Д В с> Ж > (Ы Э К С т!> I! И Р УК>т П ОР ЦИ Я Л>И I I >>

200 мл диэтил»в> 11> Зфира. Соединенные жидкие эфирные фа 3ы промывают раствор(>M рассол<3 > сушат сульфатом натрия и концентрируют В в3KY III, Получают 21,4 г (выход 93Z) промежуточного циклогекс-2-ен-1-олоГ>огi> продукта в виде бесцветного масла, которо используют без обрабогки на 10 следующей сTHäèи. ЯИР-спектр сoответствует.

Стадия Б. I-Оксаспиро(4,5)бец-6-ена.

Смесь 21 г (0,10 моль) ацеталя, 15 полученного на стадии Л, 10 г катионобменной смолы Dowex 50W-Х8 (200

400 меш) и 200 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре для обеспечения полноты реакции, за- 20 тем фильтруют через целит, кс>торый промывают дважды 50 мл метанола. Растворитель соединенных фильтрата и

Г1ромывоч31ой жидкости удаляют в вакvуме. Получают в качестве остатка

7,2 г (выход 607) указанного -дец-6 -ена после перегонки, т.кип. 90

96 С (25 мм рт.ст,). ЯМР-спектр соответствует этому соединению.

Масс †спектральн анализ m/е 138 30 (М ).

Стадия В. (+) — (1 с, 2 1З, e c/ ) -Дигидроспиро/фуран-2-(ЗН)-2 †(7)оксабицикло (4, 1,0) . (+) — (1 а, 2 а, е о() -Дигидроспиро/

/фуран-2 (5H) — 2 — (7) -оксабицикло (4, 1,0) гептана (изомер А перемещается быстрее, изомер Б> перемещается медленнее)

В перемешиваемую порцию 36 г 40 (0,094 моль) 1 — оксаспиро (4,5) дец-6-ена, 150 мл этиленхлорида добавляют по каплям 23 г 80-907.-ной м-хлорпербензойной кислоты в 500 мл хлористого метилена в течение 2 ч. Реакционную 45 смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. В полученный раствор добавляют 180 мл IOZ-ного водного раствора бисульфита натрия (по объему), после чего полученную двухфазную сис- 5р тему (жидкую) быстро перемешивают 1 ч до получения отрицательного результата в опыте на крахмал/йодид. Затем медленно добавляют в смесь 5 г бикарбоната натрия в виде нескольких порций при перемешивании. Полученную смесь дважды промывают полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором хлористого натрия и суш;3Г сульфатом Hëòðèÿ (карбонатол1 калия. Растворитель удаляк>т °

Остаток хроматографируют на силикаге 1с, элюируя с применением гексанилацетатной смеси (I:1 по объему).

Получают 9,5 г более быстро перемещаюшегося эпоксида (изомера А) и

4,64 г более медленно перемещающегося эпоксида (изомера Б). ЯМР-спектры каждого изомера соответствуют, но относительный стереохимизм не определен. Масс-спектр каждого иэ изомеров Л и Б m/å !54 (М ).

Стадия Г. (+) — (5, 6с>, 7 >>3) — 1 — j7 — (Метил (фенилметил) -амино) — 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ил)пирролидина.

Смесь 3,65 г (0,024 моль) 5,6-эпокси — l-оксаспиро(4,5)декана (изомер А), 4,37 г (0,36 моль) бензил(метил)амина о и 2 мл воды нагревают 18 ч при 90 С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до

0 С, после чего добавляют при перемешивании 4 мп 253-ного раствора гид,оокиси натрия. Полученную основную смесь дважды экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Соединенные жидкие органические фазы сушат сульфатом магния, Удалением растворителя в вакууме получают 4,9 г промежуточного аминового спирта (+) - (5 (, 6 >1, 7p) -7- (метил (фенилметил) амино) — 1-оксаспиро(4,5) декан-6-ол, ЯМР- и масс-спектры соответствуют.

Полученный таким образом промежуточный аминовый спирт, 1,98 г (0,018 моль) триэтиламина и 60 мп хлористого метилена помещают в нагретуют в печи круглодонную колбу емкостью 250 мп, оснащенную магнитной мешалкой и уравнивающей давление питающей воронкой, соединенной с источником азота, В эту воронку загружают

2,02 r (0,018 моль) хлористого метилена, Систему очищают азотом и охлаждают до О С на ледяной бане. Метансульфонилхлоридный (мезилхлоридный) раствор по каплям добавляют в течение

1 ч в перемешиваемую аминоспиртовую реакционную смесь ° Полученную смесь после добавления перемешивают при 0 С о еще 1 ч с целью обеспечения полноты реакции . Реакционную жидкую фазу отделяют, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают остаток в 5,6 r сырого меэилатного промежуточного продукта.

К полученному таким <>бр;> >ом сptp<»>v меэипату доблвляют 20 мл «ирроли,>силл и 6 мл водьг. C t (.t. »(>! pet>;t>>r с и»р»вЂ” мешиванием при 90(С в течение 18 ч (. б целью обеспечения ио.и<о ты реакции .

Избыток иирролидина удаляют в вакууме, полученный сырой остаток распределяют между 100 мл хлористого метилена и

100 мп 107-ного раствора гидроокиси 1п натрия. Водную фазу один раз экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Соединенные органические флзы сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. 16

Получают 5,6 г (выход 957.) пирролидиндилминовог(> производного после перекачки в глубоком вакууме (0,I мм рт ° ст.) в течение 20 ч. Дилминовое производ«ое применяют в таком 70 виде на следующей стадии.ЯМР- и млссспектры соответствуют.

Ю

Стадия Д. (+) — (5, 6 <(, 7р) — 1— - (6-Метиламино-!-оксасииро(4,5)дец-.7-нл1! пирролидина.

26

Смесь 5,3 г (0,016 моль) 6 — бензил (метил)-амино-7-пирролидинил-) -оксаспиро(4,5)декана стадии Г, 5 г 107-ного палладия на угле и 150 ми абсолютного этанола гидрируют при 40 ps g в ЗО течение 4 дней в апплрлте Парра с целью обеспечения полноты реакции.

Гидрированную смесь фильтруют через целит. Жмых дважды промывают 50 мл абсолютного этанола. Удалением растворителя в вакууме получают 3,11 г (выход 82%) промежуточного пирролидинилдиамина в виде бесцветного масла, которое применяют нл следующей стадии.

ЯМР- имасс-спектры образцов этого дивЂ,1(! аминового масла соответствуют.

Стадия Е, (+) — (5 (, 6(><, 7(

-оксаспиро (4,5) дец-6-HJI )бензоацетамид.

В нагретую в печи круглодонную кол-46 бу емкостью 50 мл, осилщенную магнитной мешалкой и питательной воронкой для уравновешивлггия дагзления, подключенной к источнику азота, помещают

f,44 r (7,0 ммоль) 3,4-дихлорфенилук- бд сусной кислоты и 15 мл ТГФ (высушенного над молекулярными ситами 3 A ) .

В перемещиваемую с ме(.ь вводят три порции в ниде твердого продукта

1, 13 г (7,0 ммо><ь) 1, 1 — клрбоиилдиими-55 дазола в течение 15 мин. Затем промывают азотом и получе>п<ую смесь перемешивают 1 ч ири комизтной температуре.

784

1 г>

В,<к >инир >н,l>Ill 1,>Kit>< ((>р,> «<>к< !

>;<с > н<>р 1,4-них!<>!>(1>< иилук»уси(>и ки< лог ты 1!(к;lll:>H>«;;>pë><.»яю1 р;>< > н(>р I ) г, (г), 35 мм<>ль) 6 — >(. >и ll-ëìèí< -7- (1-иирp()!øäè ш<л) — 1-<>кслсииро (4, ) ) f1»ê t ttà, и< луч»tftt()t ил стадии Л, в 10 мл сух(» (> ТI Ф t> те t1 t 20 мин. После окончлния добавления реакционную сме< ь

1 и иереM»«tèt<àtoò ири комнатной температуре (п»лью об»< ft»чеиия полноты реакции. ТГФ удлляют и вакууме, ост л т О к р л с и р». д е и я ю т M e >t(ä 1 0 0 мл дн зтило в(> г(» .фи рл и 100 мл в(>ды, Эфир»ую фазу ttp(!>>t t«;>t(>r 50 мл раствора рассола, суш;>т сульфатом магния. Раствори тель удлляют н t>лкууме хроматографией остлткл нл силиклгеле с элюиров л иием 2, 5%-ным и» та иолом (содержащим

1 07. лммилкл/зтиллцетлта) .

Получают 2, 1 г (выход 787.) иродукТ1, Полученный таким образом эфирный раствор свободн<) го основания обрабатывают дизтилэфировым раствором хлористого водородл. Полученную в виде осадка лминогидрохлоридную соль иерекристлллизовывлют из смеси метанолл/диэтилового эфира (1: 1 по объему), получая лл<иновь>й продукт в виде гидрохлоридиой соли, т.пл . 248-251 С.

ЯМР- и масс-спектры соответствуют, Вычислено, 7: С 56,12; Н 6,85;

N 5,95; Cl 22,59.

С H!,N O.НС! 0 5Н 0

Нацдеио, %: С 56,30; Н 6,85;

N 6,15; С1 22,20.

Соединение, полученное по этому примеру, явля»T(ÿ отдельным единичным эиимером с неизвестным стереохимиэмом ири С ., 1ругой С -эпимер имеет т ° ил . 135-1 37 С и приведен в примере 14.

Пример 5. Разделение право (+) и лево(-)вращающих энантиомеров отдельных соединений по примеру 1, Получение (+) - (5d, 6а, 8 ф) -3,4-Дихлор-N-метил-N-(7-(1-пирролидинил)-1-окслспиро(4,5)дец-8-ил)бензоацетамида и (-) †(5<>I, 7(><, 8!3)-3,4-дихлор-N-метил-N-(7-(1-пирролидинил)— — I-оксаспиро(4,5)дец-8-ил)бензолацетамида.

В раствор 10,0 г (23,5 ммоль) бензолацетамидл, полученного по примеру 1 в 250 мл метанола добавляют

9, 1 r (2 3,5 ммоль) ди — tt-толуолправоврлщлк>щей винной кислоты, Полученную смесь ныилрив,>ют досуха в вакууме.! Г !

1:3:3878 1

Получают 4,1 r (+) свободного осно-45 вания в виде белого твердого продукта, который растворяют в 150 мл метанола, в который добавляют 3,9 r (9,6 ммоль) ди-r-Tîëóîë-I-винной кислоты, Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают нз смеси метанола/диэтилового эфира (I: 1 по объему) три раза, получая 3,2 г соли, Обработав эту левовращающую соль вин55 ной кислоты так же, как и ее правовращающую сЬль получают 2,0 r свободного левовращающего (-) оСнования, кокоторое пнрекристаллизовывают из диТl«!Ч« IJ,11«бе!11111 II ро«1 ук 1 р lе т1«о1«яют н м11191мал l Ilо м об bl м(- к1111ЯЩе1 (I м1. т<11!олл, Добанляют днэтилоный эфир н количестве достато !ном для обеспечения лег 7

5 кого помутнения смеси. Слегка помутневшему растнору дают 18 ч стоять при комнатной температуре, Полученные кри стал Jlbl c oби () ают °

Получак«т 9,8 г белого кристалли- Ið ческого продукта, который дважды перекристаллизонынают из смеси (1:! ло объему) метанола/диэтнлоного эф1«ра, получая 5,0 J. соли ° Эту пранонращающую соль винной кислоть1 распределяют 15 между диэтнлоным эфиром и I07o-HbIM водным раствором гидроокиси натрия, получеHIIblf жидкие фазы разделяют.

Эфирную фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния. Растноритель 20 удаляют, Получают 3,0 г белого твердого продукта, которьн« перекристаллиэонывают из диэтилоного эфирa/гексана (1:1 по объему), получая 2,3 г н основном чистого ленонращающего (-)— изомера, т.пл. 106-107,5 С; (с/)Ы/25=

-6,136; (11 ) 4«, — †-14,38 (С = 1,13, н этилацетате). ЯМР-спектр соответствует, 30

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

N 6,59; С! 16,67

Найдено, 7: С 61,92; 11 7,16;

N 6,42; Ci 16,83.

Маточные растворы от кристаллизации ныпаривают досуха н вакууме. Остаток распределяют между 107-ным водным раствором гидроокиси натрия и диэтилоным эфиром. Жидкие фазы разделя- 40 ют. Эфирную фазу промывают раствором рассола, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, этнлоного .«фира/гексана (1:1 по объему).

Получают 1,55 r левонращающего (†) н «омерного свободного основания, .пл. 106.5-107,5 С; (с/) = +6,18;

ff!

1. ) = +14,51 ° ЯМР-спектр соответствует правовращающему (+) изомеру.

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

N 6,59; CI 16,67

Найдено, %: С 62,02; Н 7,17;

N 7,17; С! !6,60.

П р е р 6, Общий способ ацелиронания (+) †(5«I!, 7!II, 8)3)-N-метил-7- (1-пирролидинил) -1-оксаспиро (4, 5) декан-8-амина

Получение (+) — (5d, 7 a(, 8 p) -N-метил-N- (7-(! -пирролидинил) -1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бенэолацетамида °

В высушенный раствор, оснащенный смесительным устройством и питающий воронкой для уравновешивания давления, соединенной с источником азота, помещают 0,48 r (3,5 ммоль) фенилуксусной кислоты (или ее эквивалента выбранной замещенной в кольце фенилуксусной, бензойной или фенилалкановой кислоты) и 5 мл ТГФ (высушенного о с применением молекулярных сит ЗА ) .

В перемешиваемую смесь добавляют в дне порции в виде твердого продукта

0,56 г (3,5 ммоль) l 1 -карбонилдиимидазола ° Смесь перемешивают 45 мии при комнатной температуре. В полученную перемешиваемую активированиую кислотную смесь по каплям добавляют

0,75 г (3,15 ммоль) выбранного диамина, например декан-8-амина примера I

-стадия 3, Зе в 10 мл сухого ТГФ в течение IO мин. Полученную смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции. ТГФ удаляют в вакууме, Остаток распределяют между 30 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую жидкую фазу отделяют, сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме. Получают ацилированный продукт, например (+)-(5o(7d

8 P) -N-метил- f7- (1-пирролидинил) "1-оксаспиро(4,5) дец-8-ил)бенэолацетамид в виде порошка, который перекристаллиэовывают, например, из ацетонитрила, получая бенэолацетамид или бензамид, например, 800 мг (выход 713) укаэанного аминоамида с т.пл. 123-125 С.

Пример 7. Получение 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ена согласно стадии Д примера 1.

1 118784

В нагретую в печи трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную двумя конденсаторами типа Dewa r, покрытой стеклом магнитной мешалкой и положительным впуском для азота, конденсируют 1,75 л безводного аммиака (колбу погружают в баню из сухого льда/изопропанола во время конденсации аммиа— ка). Затем добавляют раствор 136.19 г (1 моль) 3-фенилпропанола в 20Р мл сухого диэтилового эфира (охлажденного до -78 С и затем раствор 107,3 г (2,33 моль) абсолютного этанола в

200 мл диэтилоного эфира (охлажден<>, ного до -78 С) . В этот раствор в виде небольших порций добавляют в течение

2 ч 69,0 г (3 г-атом) металлического натрия в виде кусков (не содержащего минерального масла за счет промывки пентаном). Первые куски вызывают бурную экзотермическую реакцию, так что скорость добавления следует тщательно регулировать. По окончании добавления темно синюю реакционную смесь 25 перемешивают без пополнения хладагентом в течение 18 ч.

Колбу, содержащую белый твердый продукт, охлаждают на водно-ледяной бане, затем добавляют 800 мл ледяной 30 воды и затем 800 мл диэтилового эфира.

По растворении всего твердого продукта реакционную смесь подают в разделительную воронку. Фазы разделяют.

Эфирную фазу трижды промывают 800 мл и один раз раствором рассола и сушат сульфАтом магния. Растворитель удаляют.

Получают 143 г сырого 3-(1,4-циклогексадиенил)-пропан-l-ола, который 40 разделяют на две порции. Каждую по отдельности обрабатывают 2,5 r я-толуолсульфононой кислотой. Давление снижают до 12 мм.рт.ст,, емкость погружают в масляную ванну, нагретую до 46 о

115 С. После примерно 3 ч начинается перегонка через короткую колонку ><Вигре с вакуумными двойными стенками

Получают 105,4 г (выход 767.) 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ена в виде бесцветной жидкости, т.кип. 79-81 С (12 мм рт.ст.). ЯМР-спектр идентичен спектру соединения по примеру 1, стадия Д.

Пример 8, (+) — (5<>i, 7<>(, Sp)-4-Хлор-N-метил-N- ",7- (1-пирролидинил)—

-1-оксаспир< (4, > ) л«<-8-и <. i><. >l «> <,<цетами д.

Аналогично ><рим< ру 6, н<> «<11<>JIbэуя

4-хлорфенилуксу< <<у! хи<лоту, получают аминоамид с т,кп

8 <>",.

Вычислено, %: С 6 7, 59; Il 7, 99;

N 7,17; Сl 9,07.

Найдено, С 6 7, 48; Н 7, 98;

N 7,05; Сl 9,11.

Пример 9. (+) -(5<>

Аналогично примеру 6, но используя

4-бромфенилуксусную кислоту, получают аминоамид с т.пл, 120-122 С, выход

9 37..

Вычислено, 7.: С 60,69; Н 7,18;

N 6,43; B r 18,35

C>„H» BrN>0>

Найдено, %: С 60,71; Н 7,16;

N 6,35; Вг 18,31 °

Пример 10. (+) — (53, 7«, 8р)-4-Метокси-N-метил-N- (7- (1-пирролидинил) — 1-окса спиро (4, 5) дец-8-ил) бензолаце тамид.

Аналогично примеру 6, но используя

5-метоксифенилуксусную кислоту получают аминоамид с т. пл. 110-111 С, выход 73%.

Вычислено, %: С 71,47; Н 8 87;

N7,,25 °

С„, Н 4И О, Найдено, %: С 71,26; Н 8,97;

N 7,17.

Пример 11, (+)-(5A, 7o(, 8p)—

"N, 4-Диметил-N- (7- (1-пирролидинил)—

-1-оксаспиро (4, 5).дец-8-ил )-бензолацетамид.

Аналогично примеру 6, но используя

4-метилфенилуксусную ки слоту, получают аминоамид, с, т, пл. 95-97 С, выход

747., Вычислено, 7.: С 74, 55; Н 9, 25;

N 7,56.

С 2 з Н з 1<1 20

Найдено, %: С 74,66; Н 9,22 °

N 7,68.

Пример 12. (+) — (5с/, 7g, 8III)-3-Хлор-N-метил-N- (7-71-пирролидинил)-1-оксаспиро (4, 5) дец-8-ил) бензолацетамид.

Аналогично примеру 6, но используя

3-хлоруксусную кислоту, получают ами, о ноамид с т.пп. 91 92 С, выход 70%.

13 8784 20

Вычислено, 7.: С 67,59; Н 7,99;

N 7,17; Сl 9.07.

1lайдено, l: С 67,11; Н 7,98;

N 7,07; Сl 8,98, II р и м е р 13, (+)-(5o(, 7d, 8р)-N-Метил-4-нитро-N- 7- (1-пирролидинил) — 1-оксаспиро (4, 5) дец-8-ил бензолацетамид. 10

Аналогично примеру 6, но используя

4-нитрофенилуксусную кислоту получают аминоамидное соединение (хлоргидрат, гидрат) с т.пл. 156-158 С, выход 717 °

Вычислено, 7 С 60,33; Н 7,36;

М 9,60; С1 8,06.

С2 Н3 14304 НС1 Н20

Найдено, 7: С 59,86; Н 7,27;

N 9,61; С! 8,10.

Пример 14, (+)-(э, Го(, 7p) 20

-3, 4-Ди хлор-N -метил-N- (7- (1-пирролидинил)-1-оксаспиро (4,5)дец-б-ил) бензолацетамид.

Подвергая взаимодействию 6,7-эпокси-l-оксаспиро(4,5)декановый изомер 25

Б по примеру 4, стадия В, как описано для изомера А в примере 4, стадии

Г, Д и Е, получают соединение с т.пл.

135-137 С, которое является спироэпимером соединения, полученного по при- з0 меру 4, стадия Е.

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

N 6,59; С! 16,67.

C22 HZo N2C12 02

Найдено, 7: С 62,06; Н 6,54;

N 6,54; СI 16,60.

Пример 15. (+) -(5Ы, 7с(, 8p)

-3,4-Дихлор-N-метил-й- (8- 1-пирроли— динил -1-оксаспиро (4,5) дец-7-ил3бензолацетамид и его многогидробромид .

-хлороформ- сольват.

Стадия A. (+) — (5d, 7o(, 8 p) -1- (7- (Метиламино) -Т-оксаспиро (4, 5) дец-8ил) пирр олиди н (и з омер А) . (+) - (53, 7А, 8о() -1- (7- (Метил ми 45

i но) -1-оксаспиро (4,5 ) дец-8-ил) пирролидин (изомер Б) .

В круглодонную колбу емкостью

25 мл, оснащенную обратным холодильником и магнитной мешалкой, помешают

3,4 г (22,0 моль) эпоксидного изомера

А по примеру 1, стадия Е, 1,72 г (24,0 ммоль) пирролидина и 1 мл воды.

Смесь нагревают с перемешиванием в о атмосфере азота при 70 С в течение

2 ч. Реакционную смесь охлаждают до о

О С на водна-ледяной бане, затем добавляют 3,5 мл 257.-ной гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение

15 мин. Избыток пирролидина удаляют в вакууме . Водный ос т а ток эк стр а гируют дважды 50 мл хлористого метиле- . на. Соединенные органические продукты ,ромывают 100 мл рассола и сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме ° Остаток перегоняют молекулярно при пониженном давлении °

Получают 4,3 г (877) промежуточного аминового спирта т,пл. 100-102 С о (0,05 мм рт,ст,) .

В нагретой в печи круглодонной колбе емкостью 100 мл, оснащенной питательной уравнивающей давление воронкой и магнитной мешалкой помещают

4,3 г аминового спирта, 2,43 (24,0 ммоль) триэтиламина и 25 мл хлористого метилена, затем смесь охлаждают до О С на водно-ледяной бане, В перемешиваемую смесь по каплям в течение 30 мин добавляют 2,7 г (24,0 моль) метансульфонилхлорида в

20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при этой температуре еще

30 мин, затем ее промывают 50 мп воды.

Органическую фазу сушат сульфатом магмагния. Растваритель удаляют в вакууме.

Получают 6,0 г сырого мезилата.

Сырой мезилат помещают в круглодонную колбу емкостью 100 мп, оснащенную обратным холодильником и магнитной мешалкой, затем добавляют

40 мл 40Х-ного водного метиламина.

Смесь нагревают 2 ч при 70 С. Избыточный метиламин удаляют в вакууме, остаток распределяют между 150 мл, 107.-ной йаОН и 150 мл хлористого метилена. Водную фазу экстрагируют

150 мл хлористого метилена. Соединенные органические продукты сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 4,3 r сырого продукта.

ГХ установлено, наличие смеси (2:1) изомеров А и Б. Хроматографией полонины сырого продукта на силикагеле

К P-2 с элюированием 2 об.X.MH OH (507.-ной водной), IO об.X воды и

88 об.X СН СЙ получают 1,6 г изомера

А и 0,63 г нзомера Б (957 в пересчете на регенерацию сырого продукта).

Н-ЯМР-спектр изомера А соответствует.

Н-ЯМР-спектр изомера Б соответствует.

2I!

338784

Масс-спектр изомера Б, m/å: 2 38 (М+ 24, j ), 194 (78,57), 126> (15, 2/), 110 (1007), 97 (61,97) .

Стадия Б, (+) - (><><, 7 д, Ял) -3,4 — дихлор-N-метил-N- (8- (1-пирролидинил) -1—

-оксаспиро (4, 5 -дец-7-и»1бензолаце тамид и его моногидробромид.

В нагретую в ечи круглодонную колбу емкостью 50 мл, оснащенную питающей воронкой, уравновешивающей давление, и магнитной мешалкой, поме— щают 0,59 r (2,9 ммоль) 3,4-дихлорфе— нилуксусной кислоты и 10 мл ТГФ (высушенного с применением молекулярных сит Зй ). В перемешиваемую смесь добавляют в двух порциях 0,5 г (2,9 ммоль) 1,! -карбонилдиимидазола.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, по каплям добавляют 0,63 г (2,6 ммоль) диаминового изомера Б стадии Л в

5 мп ТГФ н течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают 18 ч. ТГФ удаляют в вакууме. Остаток разделяют на 26

30 мл этилового эфира и 30 мл воды, Эфирную фазу промывают 2 раза 30 мл воды. раз 30 мл рассола и сушат на

MgSO< . Растноритель удаляют в вакууме.

Хроматографией на силикагеле с элюи— рова>{нем З -ного метанола (содержаще— го 10 . аммиака и 97 . этилацетата) получают 0,8 r (75 ) аминоамида. Продукт растворяют в этиловом эфире и обрабатывают раствором (эфирным) бр»ми«того водорода. Полученнл>й осадок перекристаллизовывают из хлороформа/гексана.

Получают гидробромидную соль с т.пл . 212-215 С.

Масс-спектр высокой степени разрешения. вычислено 424 16926, найдено 424,1648.

Вычислено, .: С 50,95; Н 6,22;

N 5 39; Cl 14 37; Вг 15 40, С Н, М О ÑI1. НВг 0>5 Н О х

0,034 СНС I .

Найдено, .: С 50,94; Н 6, 13;

N 5,45; Cl 14,37; Br 16,20.

Н-ЯМР (80 МГц, CDf.l>свободное основание) соответствует аминоамиду.

ИК (нуйол) с=с : 1640 см

Масс-спектр m/е: М< 424,426 (7,5;

5 I ); 314 316 (14 2; 9 З ), 207 (30,7 ), 110 (100 ) > 97 (55,5 ).

Пример 16. (+) — (5(, 6Ы, 7p)-3, 4-Ди хлор-М- 7- (диметиламино) — 1-оксаспиро (4,5 ) -дец-б-ил метилбенэолацетами д, От<дня ><. (+) — (>, б „, 7 а) -N -1Фснилметил — N, <::1 - грим< < ><л- I — < к«а«пир» (4, 5 ) де к a ><-б, 7->г><;<ми н >>, H круг>лс>дс>нну><> к<>лбу емк<>стью

100 мл, о«наш<:ппую к»идене атор<>м и магнитной меша«кой, помещают 3,8 г (25 ммоль) 5, 5-э><ок«и-1-оксаспиро (4,5>) декана (из»мер Ii пример» 4, ста—

7и<» В), 4,5 г (17,5 ммоль) бензил (метил) амина и 3 мч воды. Гмесь нагревас ют с перемешинанием 3 дня при 90 С.

Реа. цн<пшую смесь охлаждают до О С на водно-ледяной бане. К холодной смеси добавляют 4 мл 25 .-нс>го раствора NaOH, Основную смесь

75 мл хлори«т»гп метилена. Соединенные органические вещества сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме. И <быт»к Ei<>íýèë (метил) амина удаляют путем нагрева при 40" (; в глубоком вакууме.

Получают б, 32 г (92 . ) сырого ами нового спирта.

ЯМР-спектр соответствует.

В круглод»иную кс>лбу емкостью

250 мл, оснащенную питающей уравновешивающей давление воронкой, магнитной мешалкой и положительным впуском для азота, помещают 4,0 г (14,5 ммоль) аминового спирта, 10 76 r (16,0 ммоль) триэтиламина и 40 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают на водно-ледяной бане до 0 С. затем по каплям в течение 30 мин добавляют 1,83 г (16,0 моль) метансульфонилхлорида в

30 мл хлористого метилена, Реакционную смесь перемешивают в холоде

30 мин. Раствор промывают 70 мп воды, «ушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, Получают 5,4 г сырого промежуточного мезилата.

Сырой мезилат помещают в круглодонную колбу емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой и конденсатором, вместе с 40 мл 25 -ного водного диметиламина. Смесь нагревают с перемешиванием 2 дня при 90"С. Затем ее охлаждают до 0 Г н водно-ледяной бане и обрабатывают 2 мп 25/.-ного водного раствора NaOH. Основную смесь дважды экстрагируют 50 мл хлористого метилена, Соединенные органические продукты сушат сульфатом маг.ния, растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с элюированием З . меметанола (с с»держанием 10% NH>) и

1 1 38784

5

97 :! ти санс та с а пслу ают 2,4 г (55?) ;kr kkkkkkc kk k«>k линии н», !! — ЯМ! (80 М! и, CDC ) и масс-спс кгры <:с с тветс тнуют.

Стадия h. (+) — (5 f, 6с, 7 ) -N, N

N -- 1 риметил — — окгаспиро (4,5) -6, 7-диамин.

Смесь 2, 4 г (7,95 ммоль) диамина стадии А, 2, 4 г 207.— ного палладия на угле и 100 мл абсолютного этанола гидрир уют kkkk;kfk пар а те Парр а при

40 рз!9 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит. Жмых тщательно промывают этанолом, соедиkkekkkkkke фильтрат и промывочную жид— кость концентрируют в вакууме.

Получают 1, 38 г (827.), названного диамина, который используют без дополнительной очистки °

Стадия В. (+) †(5(, 6d, 7/1)-3,4-ди— хлор-N- 7-(диметиламино-l-оксаспиро (4,5)дец-6-ил -N-метилбензолацетамид.

В нагретую в печи круглодо иную колбу емкостью 100 мл, оснащенную питающей уравнивающей давление воронкой, магнитной мешалкой и положительным впуском для азота, помещают

800 мг (3,88 моль, 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты и 5 мл ТГФ (высуо шенного над молекулярными ситами ЗА ).

В смесь добавляют в две порции

630 мг (3,88 ммоль)1,1 -карбонилдиимидазола, смесь перемешивают 1 ч пр при комнатной температуре. Систему очищают азотом, после чего в течение

15 мин по каплям добавляют 750 мг (3,53 ммоль) диамина стадии Б в 5 мл

ТГФ. Полученную смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. ТГФ удаляют в вакууме, остаток распределяют между 30 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую фазу сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, Получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,15 г (82X) аминоамида, т.пл. 131 †1 С, Н-ЯМР (80 МГц CDC l ), d : 1,2-1,95

209 (с 6Н): 2,89 (с, 3H); 3,55-4,00 (м, 4Н); 4,75 (g, 2Н); 7,0-7,35 (м, ЗН) .

HK (нуйол)г . 1634 cm

Масс-спектр, m/е: 398,400 (5,5;

3,67. М ); 181(337.); 168 (2IX); 98 (187); 84 (1007.) .

Вычислено, 7.: С 60, 15; Н 7,07;

N 7,01; С! 17,76.

2о 7сс ", 2

Найдено, 7,: I; 59 92; Н 7 08;

N 6 93; Сl 17,77.

Полученный таким образом амино— амид представляет собой С -эпимер соединения, полученного Но примеру ! 7, стадии А-В.

Пример 17. (+) -(5(, 6a, 7/1)— 3,4-Дихлор-N- 7- (диметиламино) -1-оксаспиро (4,5)дец-6-6ил-)-N-метилбенэолацетамид и его монохлоридгидрат.

Стадия А. (+) — (5(, 6о(, 7p)-N -Фенилметил-N,,N,,N -триметил-!-оксаспиро(4,5)декан-6,7-диамин.

В круглодонную колбу емкостью

250 мл, оснащенную конденсатором и магнитной мешалкой, помещают 9,8 r (64 ммоль) 5,6-эпокси-l-оксаспиро (4,5)декана (изомер А по примеру 4, стадия В), 11,57 г (95 ммоль) бензил(метил)амина и 6 мл воды. Смесь нагревают с перемешиванием при 70 С в течение 18 ч, затем ее охлаждают до 0 С на водно-ледяной бане. К холодной перемешиваемой смеси добавляют одноразово 6 мл 25K †íî раствора

Na0H. Основную смесь дважды экстрагируют 100 мп хлористого метилена, Соединенные органические фазы сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме. Избыток бензил(метил)амина а удаляют нагревом при 40 С в глубоком вакууме. Продукт перегоняют молекулярно при пониженном давлении.

Получают 15, 7 г (90Е) промежуточного аминового спирта с т,кип. 154

150 С (0,02 мм рт,ст.) в виде жидкости, которая кристаллизуется при комнатной температуре, т,пл, 63-65 С.

Вычислено, 7.: С 74,14; Н 9,15;

N 4,09.

С1„Н N20г

Найдено, Х: С 74, 34; Н 9,03

N 5,09.

ЯМР- и масс-спектры соответствуют.

В нагретую в печи круглодонную колбу емкостью 100 мп, оснащенную магнитной мешалкой и питающей уравнивающей давление воронкой, помещают 3,0 r (l0,9 ммоль) аминового спирта, 1,32 г (12,0 ммоль) триэтиламина и 40 мп хлористого метилена. Колбу охлаждают о, до О С на ледяной бане в атмосфере азота. В холодный перемешиваемый раствор по каплям в течение 15 мин

l,38 г (12,0 ммоль) метансульфонилхлорида в 20 мп хлористого метилена. Реакционную смесь еще 30 мин перемешива26

1 118784 ют на холоде и промь1нают 50 мл воды.

Органическую фазу отделяют, супгат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 4,2 г сырого промежуточного мезилата.

К половине сырого мезилата добавляют 15 мл 257.-ного водного диметиламина. Смесь нагревают и перемешива- 10 ют 24 ч в герметичной колбе из нержавеющей стали при 110 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 1,5 мп 257.-ноного раствора NaOH. Основной продукт 15 дважды экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Соединенные органические продукты сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Остальной меэилат обрабатывают 20 аналогично, получая 3,3 г сырого продукта. Соединенные продукты хроматографируют на силикагеле, элюируя

1,57 метанола (содержащим 1ОЕ NH ) и 98,57 этилацетата, получая 1,35 r (41 ) диамина.

ЯМР-спектр соответствует.

Стадия Б ° (+)-(5f, 6Ы, 7p)-N,И

N -Триметил-l-оксаспиро(4,5)-декан-6, 7-диамин. 30

Смесь 1,35 г (4,5 ммоль) диамина стадии А, 1,35 г 107-ного палладия на угле и 100 мл абсолютного этанола гидрируют при 40 psig в течение 18 ч.

Реакционную смесь фильтруют через це- 35 лит. Жмых тщательно промывают этанолом. Соединенные фильтрат и промывочную жидкость концентрируют в вакууме.

Получают 1 г (1007) дебензилированного диаминового продукта, который 40 используют без дополнительной очистки.

Стадия В. (+) — (5 (, бсср, 7 p) -3,4-Дихпор-N-(7-(днметиламино) -оксаспиро (4,5)дец-6-ил)-N-метилбенэолацетамид и его гидрат моногидрохлорида. 45

В нагретой в печи колбе емкостью

50 мп, оснащенной магнитной мешалкой и питающей воронкой для выравнивания давления, помещают 0,53 г (2,6 ммоль)

3,4-дихлорфенилуксусной кислоты и 50

5 мл тетрагидрофурана (высушенного над молекулярными ситами ЗА ). В перемешиваемую смесь в две порции добав1 ляют твердый 1,1 -карбонилдиимидазол (0,42 r, 2,6 ммоль) промывают азотом, затем при комнатной температуре 45 мин перемешивают в течение 15 мин по каплям добавляют 0,5 г (2,4 ммоль) диамина стадии Б в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь 4 ч перемешивают при комнатной температуре. ТГФ удаляют в вакууме, остаток распределяют между 30 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую фазу сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме. Затем хроматографируют на силикагеле, элюируя 27. метанола (содержащего 107. NH ) и 987. этилацетата.

Получают 0,6 г (637.) свободного основания в виде бесцветного масла.

Продукт растворяют в эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Остаток собирают и лерекристаллизовывают из метанола/эфира.

Получают хлористоводородную соль, т. пл. 190-194о С.

ЯМР (80 мГц, CDC!>, свободное основание), с . =1,2-1,90 (м, IOH);

2 18 (с, 6H); 2 98 (с, ЗН); 3 553,75 (м, 4H); 4,5 (д, 2Н); 7,0-7,4 (м, ЗН) .

Вычислено, 7: С 54 00; Н 6,46;

N 6129; С! 23ю91 °

НС!

Найдено, 7.: С 54,16; Н 6,69;

N 6,39; CI 24,00.

ИК (С=О) 1645 см, Масс-спектр, m/е: 398,400 (М 24,167); 181 (817)

i68 (427); 84 (1007).

Полученный аминоамид представляют собой С -эпимер по примеру 16, стадии А — В.

П р н м е р 18. (+) †(5d, 7п(, 8 в)"

-4-Бром-3-метокси-N-метил-N-37-(l—

-пирролидинил) — 1-оксаспиро(4,5)дец-8-ил бензамид.

Дебензилированный амин по примеру стадия 3, Зе ацилируют 3-бром-4-метоксибензойной киСлотой, применяя способ ацилирования по примеру 6.

Получают аминоамид с т.пл. 156I58 С, выход 607..

Вычислено, 7.: С 58,6 7; Н 6, 7 1

N 6,22; Br !7,44

Найдено, 7: С 58,49; Н 6, 71

N 6,71; Br 17,38.

Пример 19. (+) — (5a, 7Ы, 8p)-Бром-N-метил-N- 7-(1-пирролидинил)—

-1-оксаспиро(4,5)дец-8-ил бензолацетамид.

Аналогично примеру 6, но используя

3-бромфенилуксусную кислоту, получают аминоамид с т.пл. 93,5-97 С.

Вычислено, 7: С 60,69; Н 7,18!

N 6,43; Br 18,35.

С, Н>18rN O„

1 138784

27

25

Наяд но, /: С 60,48; Н 7, 33;

N 6,30; Br 1H,I0.

ll p ti м е p ZO, (+) — (5м, 7, 8я)—

-N-Mt. ти« вЂ” N 7- (1-пирролидинил) -оксаспиро (4, 5) дец-Я-ил -3 — (трифторметил) бензолацетамид.

Аналогично примеру 6, но используя

3- (трифторметил) -фенилуксусную кислоту, получают аминоамид в виде полу- 10 гидрата моногидробромида, т.пл. 198201 0.

Вычислено, 7.: С 53,70; Н 6,47;

N 5,45; Br 15,53.

С Н >, й20„Г„НВг 0,5Н О

15 найдено, i;: С 53,70; Н 6,33;

N 5,28; Br 15,77.

11 р и м е р 21. (+) — (5d, 7d, 8p)—

-N -Ие тил — 2-ни тро-N- (7 — (1-пирролидинил) — 1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил1бен- 20 зол ацетамид.

Аналогично примеру 6, но используя

2-ни трофенилуксусную кислоту, пол учают аминоамид с т. пл. 124-127 С (из этилацетата), выход 637., Вычислено, 7.: С 65,81; Н 7,78;

N 10,47.

СггН 3,11зО, Найдено, X С 65,52; Н 7,82;

N 10,40.

Пример 22. (+) — (5с, 7с, 8p)— N-Me тил-3-ни тро-N - (7- (1 — пирролидинил) -1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил1бенэолацетамид, Аналогично примеру 6, но используя 35

3-нитрофенилуксусную кислоту, получают аминоамид в виде полугидрата моногидрохлорида, т.пл. 186-189ОС.

Вычислено, 7.: С 59,12; Н 7,44, N 9,40; С! 8,16. 0

Найдено, 7: С 59,17; Н 7,39, N 9,23; С! 8,07, Пример 23. (+) — (5d, 7о(, 8 )-N-Метил-4-нитро-N- 7- (1-пирролиди- 45 нил) — 1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бензолацетамид и его моногидрохлорид.

Аналогично примеру 6, но используя

4-нитрофенилуксусную кислоту, получают аминоамид с т.пл. 168-171 С иэ 50 диэтилового эфира/метанола

Пример 24. (5о, 7Ы, Be)-(+)-3, 4-Ди хлор-N-метил- (7- (1-пирролидинил) — 1-ок с а спи ро (4, 5) дец-8-ил 1б ензолацетамидметансульфонат. 55

Стадия А. В раствор 5 0 г (11,7 ммоль) бензолацетамида в 100 мп сухого метанола, охлажденного на водно-ледяной бане, по каплям добавляют

11,7 мл (! 1, 7 ммоль) 1,0 И раствора метансульфоновой кислоты в метаноле.

После окончания добавления растворитель удаляют в вакууме, получая белую пену. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола/ди этилового эфира, получая 5,1 г (выход 837) белых кристаллов соли с т. пл. 210-214 С.

Вычислено, 7: С 52,97; Н 6,57;

М 5,37; С 13,60; S 6,15.

Наидено, / : С 52,62; Н 6,62;

N 5,41; С 13,64; 5 6,08.

Стадия Б. Порцию в 1130 г (2,66 моль) (5, 7 ., 8p) -(+)-3,4-Дихлор-N-метил-N- 7- (1-пирролидинил)-1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бензолацетамида растворяют в 5 л хлористого метилена и фильтруют в чистый сухой реактор емкостью 12 л, оснащенный механической мешалкой, впуском для азота, термометром и капельной воронкой (I л).

Поскольку свободное основание загрязнено неорганическим твердым продуктом, используют 1230 r продукта, из которых !130 r представляют собой свободное основание, неорганический твердый продукт отфильтровывают. о

Раствор охлаждают примерно до 15 С на водно-ледяной бане, затем в течение примерно 1 ч добавляют раствор

256 г (173 мл), 2,66 M метансульфоновой кислоты в 500 мл хлористого метилена, после чего приблизительно

30 мин перемешивают. Показатель рН должен быть равен от 5 до 7. Если метансульфоновая кислота добавлена в большом избытке на стадии концентрирования может появиться сложность с разложением. Питательную воронку меняют вакуумным перегоночным аппаратом, большее количество хлористого метилена удаляют под вакуумным давлением примерно при 40 С. Получают конечный объем около 2 л остаточного материала при некоторой степени кри- с талли з ации .

Затем к остатку добавляют 600 мл метанола и перемешивают до полного растворения. Полученный раствор охо лаждают до 20 С и разбавляют медленным добавлением (2 ч) 6 л диэтилового эфира. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, поскольку метансульфокислотная соль аминоамида кристаллизуется медленно.

29

30 ! 3 38784

Полученную сM1 ь фи>11 труют, твер— дьп продукты промывают 2 л ди.этилового эфира. фильтрованные кристаллы ме— тансульфонатной соли сушат на во эдухе

5 в тече1п е 3 ч, а затем в вакууме при

50 0 в течение 20 ч. Если в целевых твердых продуктах имеется метиленхлорид (что видно по 33МР-анализу), может оказаться необходимой перекристалли- 0 эация нз метанола/диэтилового эфира путем растворения кристаллического продукта в >-4 мг/л метанола, разбавления полученного раствора 25 мл/г ди э тило вым эфиром, пер емешивания сме- ) 5 си в течение нескольких часов, фильтрации и сушки.

Испытание соединения на аналитическую активность.

Единичная доза — величина, исполь- 2р зуемая в качестве доз-единиц для млекопитающих, причем каждая единица содержит в качестве активного действующего начала заданное количество соединения с необходимыми фармацев- 25 тическими свойствами для достижения положительного действия у человека и животных. В качестве единичных доэ согласно предлагаемому способу используются таблетки, капсулы, орально 30 вводимые жидкие препаративные формы на соотнетствующэх жидких носителях, стерильные препараты на соответствующих жидких носителях, стерильные, препараты на соответствующих жидких носителях для внутримышечного и внутривенного введения, суппозитории и стерильные сухие препаративные формы для получения стерильных инъекцируемых препаратов на соответствующем 40 жидком носителе. Соответствующие твер— дые раэбавители или носители для получения твердь1х фармацевтических единичных доз для орального введения выбраны из группы, включающей липиды, 45 углеводы, белки и минеральные твердые продукты, например крахмал, сахароза, лактоэа, каолин, дикальцийфосфат, желатина, камедь, кукурузный сироп, кукурузный крахмал, тальк и т ° и. Капсулы, как твердые, так и мягкие, наполняют составами на основе этих аминоамидных активных ингредиентов в сочетании с соответствующими разбавителями и HocHтелями, например съедоб33ь3ми маслами, тальком, карбонатом кальция и т.п., а также стеаратом кальция °

Жидкие препаратив11ые формы для орального введения получают на воде или в1>Д1пях 111эс ll I слчх, к1>1оРы1 113>1Д1ьо I I èâ тельно соде3>+ 1T 13 333E ПИ3131333>IIIII(11 ел ты например метилць.1п>юло эу, к;11н ць, поливинилпирролидон, поли виниловыи спирт и т.п. 1!нъекцируемая форма до.I жна быть стерильной и жидкой, удобной при наполнении шприца. Так1>го рода препаративные ф1эрмл должны быть ус— тойчивыми IlpH изготовле1ьии и хранении и обычно дополнительно с<>держат консерванты тип,э б11к1ерио1 татических и фунгостатических средств, 11апример пар абенс, хлороформ, бензиловый спирт, фенол, тимерозал и т.п. В некоторых случаях предпочтительно вклю— чать агенты осмотическо1 о действия, например сахар или хлористый натрий в изотонических концентр;нц1ях. К носителям и наполнителям следует отнес ги растительные масла, этанол, полиолы, например глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтилен гли коль и т, п.

Любые твердые препаратив11ые формы стерилизуют стерилизующим газом, например, окисью этилена, Носители, наполнители, разбавители, растворители, консерванты, изотонические агенть1 и т.п. представляют собой фармацевтические средства, содействующие системному введению Iip eilIIpil ти вных форм, Одна фармацевтическая единичная доза соединений формулы (1) должна содержать от 0,5 до 350 мг действующего начала. Количество основного действующего начала в каждой единичной дозе таково, чтобы оно было достаточным для достижения аналь1 етического действия в действенном не токсичном диапазоне, т. е. при системном применении количество основного активного ингредиента составляет примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела пациента. Предпочтительные дозы для большинства случаев применения составляют от 0,05 до 2,0 кг/кг веса тела, В полутвердых мазях местного назначения действующее начало может содержаться в количестве 0,2-107, предпочтительно 0,5-57. на носителе (фармакологический крем).

ЭД соединений формулы (1) составляет примерно менее 75 мг/кг при подкожном введении в стандартных лабораторных анальгетических опытах на подопытных животных (легкие удары по хвосту, 331ипки, судороги, вследствие введения хлористов<эдородной кислоты

1338784 или ноздуха), l более сильные иэ сое— дин«)н)й обладают ЭД менее 10 мг/кг прп nîäêîæíîì ннедении н этих опытах, н то гремя как при введении в ходе оп,)та пахо1опе jumping fest они показывают довольно высокие показатели

L0„ (выше 250 мг/к). подкожно), сле; .)l)ëòeëüíî, они имеют низкую токсич— ность и мало зависят от физического состояния подопытных животных по

О !.СН2 Р N С вЂ” А

Y (СН2) 2 где волнистые соединительные линии указывают цис- плп транс-отношение двух аэотсодержащих групп в положениях 1 и 2 циклоалифатического коль1О ца;

P сравнению c() стандартными контрольными ср едствамп.

В табл. 1 — 3 приведены биологические далнь)е при подкожном или оральном введ«нии н организм мышей предлагаемых соединений 1-3Ь, эа исключени«м соединения 22, которое приводится с ограничением, а также соединений .37 — 42, введенных перитонально в сраннении с известными соенильного кольца или метансульфонатной соли моно-оксабенэоацетамидных соединений, отличающийся тем, что соединение формулы (11) R

О (СН 1Н (сн,) „.н, у

82 лекарственных препаратов, а два не оказывают действия в этом испытании при максимальной испытанной дозе (S0 мг/кг).

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Р,, Й„ и 11 имеют указанные

Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или -бенэамидных соеди нений общей формулы (1) значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (111) динениями .

А — Ж. Анальгетическое действие оценинается при ударе по хвосту, щипке в хвост и НС1-болевом опыте.

Опыт с взлеэанием вверх по сетке является показателем успокоительного и анальгетического действий испытуемых соединений.

При подкожном введении соединение

26 превосходит соединение Б.

Соединение 12 (-)-изомера соединения (!) более действенно при оральном введении, чем соединение F, соединение 8 превосходит по дей35 ствию соединение Ж. Поскольку оральная дача анапьгетических средств, как правило, является наиболее приемлемым и удобным видом введения в организм, более сильное оральное дей- 40 ствие предлагаемых соединений по сравнению а известными является наизначительнейшим фактором. Кроме того, в табл. 1 и 2 приведены данные действия цис-соединений, полученные 4r„ на подопытных животных (анальгетический тест, болевое НС1 — испытание), при этом три иэ них являются активными в качестве анальгетических целое число, равное 0; 1 или 2; п - целое число, равное 1; 2 или 3, так что образующееся циклоалифатическое кольцо, содержащее их, имеет шесть атомов углерода, А — (СН )q (где q - целое число, равное 0; 1; 2 или 3;

Х и Y — независимо друг от друга водород или галоген, трифторметил, метоксигруппа, нитрогруппа или С,-С >-алкил;

R - С, -С -анкил, R, и R — С,-С -алкпл или вместе с атомом азота, с которым они связаны обраэуи)т пирролидиновое кольцо, кроме соединений формулы (1), при р

1 и и = ", в цис-конфигурации при условии, что, если (СН ) q при q = 1, К вЂ” метил, R, и

R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо и относительный стереохимиэм (SS, 7а, 8р), то Х и

Y не могут означать атом хлора в положении 2 и 4 фе1338784

О

Н

В,-С -(СН,1

Y где q, Х и Y имеют указанные значения

R> - атом хлора, гидрокси группа или = группа, N

1Ч в среде органического растворителя в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (1).

15 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде метансульфонатной соли моно-окса-бензоацетамидных соединений.

Q4

1 lff Р

IC Г, о

1 Ъ

\Г! . 4

44

1 1

F. с х

I !

Г1

1

1 !

4--—

1 !

1

I

I

1

Х

1 Х

I Х

1 ! а, I

1 х

Е с

1 ! о х и

I

1

1

+-—

\ 1

I I г о о к

Е

Iо г4 1

1 1 х

40 с г.Ф

° Cf

Г!

1.1, 1

C l

Г4

Г 4

44

/ о

1 !

1 !

1

1

f !

1

4Л

O CCI х

C.

Л

C г. г, со

Г с О

Г4 о м с х

X х

М о х о

ГС

l г;

41

Гl сь.l с

irf

Г 4 с

Гl

Vt о! а!о

О5 г X.-1

11 х

1 . !

1Г4 а п4 (4

1i х

1 гь 6

И а

Л т. с о с

44 а 43

CO

-б а л

CG ь

Г

6 и

Г»

l а

1Г1 ь

Г» ь

Г \!

f4

Й

Г4

IE а

Ц о и х о (2 к

Г4 ( о.

ГЧ

Г1! 4

llf

11 Д и Г а

Я!

О Х

fC!! а

f! !!

О fC и и а

14 О к ъ

44 у

65 х

: 1

I м!

7 м

О

1 м

Г 1

Т

\! 1

Т

44

Х4 !

Т

1 !

1

1

I

1

I !

I

I

I

I

-1 Г

I х а

Г1 ф х

Г4

v i

-з л о

1 и

1 !.

I

1

С4 о х

I

1

1

1 !

I

1 Г4

I

1

1

1 !

1

1 !

1

1 !

I Р1 о

1

1

I !

I

I

1

1 !

Г

Т

1 ! х

l ! >

1 Г1.

I J

1 1I

1 !

1 ! С ! !

1 а

1

1

1

1

I

f

I

t !

1

I

1 с>Я

37!

338784

И (Ч

1 1 1

1 1 1 1 1 1 1

1 1 I

1 1 1 I 1

1 1

1 1 I

1 I 1 I

1 1 1

1 1 1 1 1 1

1 1

8 л

И (Ч О

О

И ф (Ч

И (Ч (Ч л

° ° ф

О

И

Ф

М ф

И

М ф ф

СЧ (Ч (\

CO (Ч О

Ф

И

О ф

СЧ

Ch О ос к О

Ос Ф О

О

И О Ф И

И (Ч

О ф

Q (O

О

Ф О

Ф О

И (Ч

О1

СЧ (Ч

И ° (1 О (Ч

И

° О ( О

О ° г. в сО

° О аО

Ь Ь ( (ЭИ И ( ъ

О (э

C I

Ъ (Ъ

М

М

М

Ф (\

О (Ч (Ч

О О СЧ (Ч CV О (Ч (Ч (Ч (Ч м м

О

М м

О

Ф

M

О

Ф (1 м

1 м

М м

Cr

Ф (( (° (CI О

1 1

X Ф

М

Ю

Ф ( (O

Ф м м м м 4 « м м

Ф Ж Ф О!

О О I 1 О 0 О О 0 О 0 О 0

ОЛ 0Q 0Q QOQ00 g g0g

О 6 О 0 О О О б О

О О л ф Ф О (Ч М Ф

C4 hl (Ч (Ч (Ч

О (П

X ! о.

+ C(X

О :

Ь л

И

Q

C(X !

O.

Э

) (L (О о л

Ъ

Vl (. (О

Ь (Ь

° ((CO

Ь ъ

Ж

C ъ О

В

Ь

И Р.

CO

Ъ (И

Ф ф Ь

Ь

° С ф а л е

И (((CO

Ь л ь

Ж

CO

Ь л а

1338784

40 ф

1- о

Э П

Ы вЂ” 1

1 41

3 1 л о

4Л

lA

4Ч

8 г

00 л м

1 01 1

1 о

С! 101 44

1 О

1 Ф х

1 40 о

1 И

4 4

СЧ

СЧ

1 —-о

И

1

1 а

С0

Ц

ГЧ

СЧ

04

L, Э !

Т

1 Э

1- о л

4Ч

Vl

<Ч

0!

С4 л л о о о л

7 о о л л

СЧ о о о л

СЧ л

40 о л о

r4 о л о о

Х! CC

Х 1 о

I С

I а

I nj 1

I и 1

1 » 1

Ю

r4

C о л о

О л

3л о о о о ь

04.

0Q ь л ь л

Ф

CQ ь л

0 л

0! л ь . О л

Ф л ь О

3э

CQ а

0

1л

Ж.

CO в л Ъ л

00 ь л

irl Й

0 л

0 л 0

40 ь л ь л ь

CO

Ф

01 л

4Л

С ь л е

0 л ь

С о

СЧ

<Ч (Ч

СЧ

1

1

I

1

Ф

1.ю

CO

1 м н л

1

-Ф м

Э

1

0l 1 0 х л

1

Т м з

I м о

I о и

4Ч

Э

1 с

0t

CO

Э

Ct хм

4.) х

\ х

v х

v х и

< 1

Г

1 х и х

1м х

v ю х

v м

1 4Э м

О л

1 4

00 !

О Э

И Э

1 tU

1 11

I

Х 1

I 1 I и

Э1 V

Э

l0 1

01 I

О

Х 1

4! 1

C 1 О

1 !

1

I л

I о

0l а

Э

& и

I

l0 о

1 С

М к и 1 а

1 а—

I

1

4I

1 о

О 1 ! с

Х I

1 Н

Q QA0 ОЛ 0(,>5<,) 42

1338784

ТЬбggI! а 3

Змаченил раликалоа

Стереокимивм

Соединение

3ll, нг/кг веса мывм (HC1-Ьоль, лермтональио) HR R А Х )! п р

37 0-70037 ° CH

СН3 Ci - - .-c5 - N-CH3 ! сн, 3Ь U-70067 CH

СН3

S-(-СН;(С1

3,4-С1! 2,1

5d,7Ы,Ьа

М(СН ) СН

О, 001

3,4-С1! 2 ° 1

5d, 7s, Э а

2,6

° 4 С1 2,1 5с(39 U-70476

CCHHь N

4-Вг 2,1

5d,7е,Ь у 6 ° 3

41 U-69850E

С1

М-С-СН C1

О

НС О .НС1

° О.ЬН2О

42 U-70477E..N

Cl .сн-с-сн; -сс н,с О

° 0 5 Н20 КС) 40 U-7047Ь сн .н сс

NQ сн, к СН 3,4-01 1 ° 2 5с(н 7 ь, О q НС! 0

0,5НГ1

СН N СН! 3,4-С1 1,2 5а,7d,Ьа НС1 н50

0,5H„O

1338784 а Ь л и и а

ЭЧ е ° мгlкг веса юепи, при

Соелиненне подковном введении оралЬном введении

НС1Ьоль

НС1Сетка (подъем) Хвост

Сетка Хвост (подъем)

Удар Яипок боль

l Удар j пилок (— ) CH3

4 О,N- С)(-С(0,33

2,/

0 () нс(0,62

0,98

СИ С1 м„-(191 .) -С-СИ, )-01 е

) (-СН, НС1

1 сн>

Г 1 СНЗ

0 < 0.. Ч-С - -Bt 32

HBr

0 с Р,1

ИЗС-) 1

l с=О

Ф

ВГ (1 ссД 4

С1 -СН -С-)9 и

0 СН3 н1 с -(}-сн,-1 сн, С1 0

0 а Br (-N+) о,а Q

43 40

33

1,4

0,9

100

28

18 l8 63

4 10

13 9,9 100

8,8

0,14

0,16

> 100 т 100 к100 i 100

0,8

0,6

7,0

Составитель И. Дьяченко

Редактор Л. Пчолннская Техред И. Попович Корректор M.

Заказ 4150/59.

Тирам 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Умгород, ул. Проектная, 4