Способ получения производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных конденсированных бензопиронов (ВП) общей формулы СН-СН С-С(0)-С -СНо Ri-4- I II® (Щ сн-сн с-о-с-Cj к где к - CH-CgHj-R R,,; или 2; R, ,- NH, ОН, СООН, 5-тетразолил, С,-С4-алкоксикарбонил, не замещенньй или замещенный ди(С,-С4)алкиламиногруппой; иН-С(0)С(о)ОН или O-CHj -R при R - СООН или морфолиногруппа; Е и К, каждый независимо Н или галоген , С,-С4-алкил, С,-Сф-алкоксил, ди(С,С)апкиламиногруппа, или Е вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют метилендиоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, сенной лихорадки , крапивницы и дерматитов. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение БП ведут присоединением к кольцу А указанного БП группы К с помощью соответствующего альдегида в среде органического растворителя в присутствии основного конденсирующего агента при 20-50 С. Выделение БП ведут в свободном виде нли в виде фармацевтически приемлемой соли. Б других случаях проводят в БП превращение группы а) NH,(o)-C(o)OH; б) ОН- 0-CH.-R ; в) COOH- COOR,, где R, - С,-С4-алкил, замещенньй ди(С,-С)аминогруппой; в ) СООН- СООН,, где R, - 5-тетразол. Испытания БП показывают лучшую антиаллергическую активность, чем 1,2,3,9-теТрагидро-9-оксоциклопента 1ъ бензопиран-7-карбоновая кислота. 1 табл. СО со 4 ел 00 СМ
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК ()9) (И) А3
"CF":"%ÙÙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ., 13
К flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3725751/23-04 (22) 05.04.84 (31) 8309260 (32) 06.04.83 (33) GH (46) 23.09.87. Бюл. 1(35 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А,(lT) (72) Джианфедерико. Дориа, Карло Пассаротти и Ада Буттинони (?Т) (53) 547.841.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.
М.: Химия, 1968, с. 805.
Патент Японии 1< 8040645, кл, С 07 D 311/80, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
КОНДЕНСИРОВАННЫХ БЕНЗОПИРОНОВ ИЛИ ИХ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности производных конденсированных бензопиронов (БП) общей формулы
СН вЂ” СН=С вЂ” С(0) — С вЂ” СН
В1-» — II QA сн .)п
CH — CH=C — 0 — С вЂ” С
11
К где К вЂ” CH-С Н -R R и= l или 2; В, — ИН
0Н, С00Н, 5-тетразолил, С,-С -алкоксикарбонил, не замещенный или замещенный ди(С<-С )алкилами(5D 4 С 07 D 311/78 311/86 //А 61 К 31/35 ногруппой; NH-C(0)C(0)OH или О-СН -R при Б — COOH или морфолиногруппа;
R и К каждый независимо Н или галоген, С<-С -алкил, С, -С<.-алкоксил, ди(С, — С )алкиламиногруппа, или R u
В вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют метилендиоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов. Цель— создание более активных соединений указанного класса. Получение БП ведут присоединением к кольцу А указанного БП группы К с помощью соответствующего альдегида в среде органического растворителя в присутствии основного конденсирующего агента при о
20-50 С. Выделение БП ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. В других случаях проводят в БП превращение группы а)
1<1Н - НН-C(0)-C(0)OH; б) OH - О-СН -Н в) СООН СООН<, где R — С„-С4 -алкил, замещенный ди(С<-С )аминогруппой; в ) COOH — COOR где R< — 5-тетразол. Испытания БП показывают лучшую антиаллергическую активность, чем
l,2,3,9-тетрагидро-. 9-оксоциклопента (bJG<.H3on pa«-7-карбоновая кислота.
1 табл.
1340587
Изобретение относится к способу получения новых производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов.
Цель изобретения — получение новых производных конденсированных бензопиронов или их солей, обладающих повышенной антиаллергической активностью в ряду соединений аналогичной структуры, Пример 1. Метиловоый эфир (сложный) 1,2,3,9-оксоциклопента(Ь) (1) бензопиран-7-карбоновой кислоты, (5,1 г) с т.пл. 156-158 С вводят во взаимодействие с 2-метилбензальдегидом (3 3 r) в метаноле (80 мл) в присутствии метилата натрия (2,28 r) при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и затем водой до получения нейтральной реакции, затем подвергают кристаллизации из смеси СН С1 — метанол и получают 5,2 г сложного метилового эфира 3-(2-метилбензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(о| (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т,пл, 203-205 С, Аналогично получают следующие соединения: сложный метиловый эфир 3-бензилиден-1„2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента." b)(1)бензопиран-7-карбоновой .кислоты, т.пл, 216-218 С; сложный метиловый эфир 3-(3-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-. карбоновой кислоты, т,пл. 202-204 С; сложный метиловый эфир 3-(4-метилбензилиден)-1,2,8,9-тетрагидро-9оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7О карбоновой кислоты, т.плн 205-207 С; сложный метиловый эфир 3-(2-метоксибензилиден) — 1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран-7карбоновой кислоты, т.пли 209-211 С; сложный метиловый эфир 3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента1з) (1)бензопиран-7карбоновои кислоты, т.пл, 181-183 С; с.÷oæHú é метиловый эфир 3-(4-мет— оксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента (Ь) (l)бензопиран-70 карбоновой кислоты, т.пл, 204-?07 С; сложный метиловый эфир 3-(2,3-диметоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран7-карбоновой кислоты, т.пл, 251—
253 С; сложный метиловый эфир 3-(2,3-диметоксибензилиден,) — 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопен".."а(bJ (1)бензопиран7-карбоновой кислоты, т.пл. 193195 С; сложный метиловый эфир 3-(4-фторбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (11бензопиран-7-карбоновой кислоты, т,пл, 219-222 С; сложный метиловый эфир 3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-каро боновой кислоты, т.пл. 217-220 С;
20 сложный метиловый эфир 3-(4-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1, бензопиран-7-каро боновой кислоты, т.пл. 208-211 С. ; сложный метиловый эфир 3-(3-этоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9оксоциклопента(Ь),1)бензопиран-7о карбоновой кислоты, т.пл. 189-192 С; сложный метиловый эфир 3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3 9-тетрагидро-9оксоциклоциклопанга 1) (1)Оаннопиран7-карбоновой кислоты, т ° пл. 212214 С; сложный метиловый эфир 3-(3,4-диметоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9 — оксоциклопента(b) (1)бензопиран7-карбоновой кислоты, т.пл. 260264 С; сложный метиловый эфир 3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(э)(1)бензопиран-70
4О карбоновой кислоты, т,пл, 210-213 С; сложный метиловый эфир 3-(3,4-метилендиоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-6-карбоновой кислоты, т ° пл, 27045 272 С; сложный метиловый эфир 3-(3,4,5триметоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран 7-карбоновой кислоты, т,пл. 22150 224 С; сложный метиловый эфир 3-(4-N,Nдиметиламинобензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл.
55 224-226 С; сложный метиловый эфир 3-(2,6-дик хлорбензилиден) — l 2,3,9 — тетрагидро9-оксоциклопентаЦ,1)бензопиран-7карбоновой кислоты, т,пл ° 168 †1 С; з 13 сложный метиловый эфир 3-(3,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7карбоновой кислоты, т.пл. 237-240 С; сложный метиловый эфир 3-(2,4-дихлорбензилиден)-l,?,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ъ!(1)бензопиран-7карбоновой кислоты, т.пл, 255-258 С, 2-(диэтиламино)-этиловый эфир 3(2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран7-карбоновой кислоты, т.пл. 119-120 С;
3-(2-метилбензилиден)-7-(1Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента(Ъ!(1)бензопиран-9-он, .т.пл, 300307 С (раэл.). ЯМР (CDC1>+CF>COOD), 8, ч./млн: 2,57 (s) (ЗН, СНз); 3,30 (m) (4Н, С-l и С-2 протоны); 7,37 (m, и 7,64 (m) (ЗН и 1Н, фенил-протон);
7,99 (t) (1Н<=СН-); 8,11 (й) (1H, С-5 протон); 8,68 (М) (lн, С-6 протон); 9,!6 (d) (1Н, С-8 протон);
N-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1)бензопиран6-ил)-аминооксоуксусная кислота, т.пл, 253-256 С, ЯМР (DMSO@ ), 3, ч./млн: 2,80 (ш) (2Н, С-1 протон);
3,15 (т) (2Н, С-2 протон); 7,23 (Ья) (1Н=С-); 7,30-7,55 (m) (ЗН) и 7,65 (bd) (2H) (фенил-протон) 7,78 (dd) (1Н, С-7 протон); 8,03 (d) (1Н, С-8 протон); 8,32 (1Н, С-5 протон);
21,20 (bs) (IH, -NH-);
N-(3-бенэилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1)бензопиран7-ил)-аминооксоуксусная кислота, т.пл. 300-305 С; (З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран6-ил-окси)-уксусная кислота, т.пл.
277-279 С;
3-бензилиден-6-(2-морфолиноэтокси)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента(Ъ! (1)l-бензопиран-9-он, т.пл. 167169 С.
Пример 2. Сложный метиловый эфир 3-(метилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента!Ъ)(1) бензопиран-7-карбоновой кислоты (3 г) подвергают гидролизу путем обработки 1Х-ной КОН в 95Х этаноле (59 мл) при температуре дефлегмации в течение 15 мин. После охлаждения, подкисления соляной кислотой и разведения ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси диметилформамид-этанол получают 2,4 г 3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро40587
9-оксоциклопента! Ъ) (1 ) бензопиран-7карбоновой кислоты, т.пл. 296-298 С °
SIMP (СР,COOD), 8, ч./млн: 2,59 (s) (ЗН-CH );,3,40 (широкий я), (4Н, С-1 и С-2 протоны); 7,38-7,87 (m) (4Н, фенильные протоны); 8,10 (й), (1Н, С-5 протон); 8,30 (широкий
s) (1H, =СН-); 8,80 (сЫ),(1Н, ;С-6 протон); 9,30 (d) (1H, С-8 протон).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран-715 карбоновая кислота, т.пл. 344-347 С;
3-(3-метилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 309-310 С;
3-(4-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бенэоЙиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
340-342 С;
3-(2-метоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т. пл. 291-295 С;
3-(3-метоксибенэилиден)-l,?,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 288-290 С;
3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента bJ(l) бензопиран-7-карбоновая кислота, 35 320-321 С;
3-(2,3-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 313-314 С;
40 3-(2,5-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-322 С;
3-(4-фторбензилиден)-1,2,3,9-тет45 рагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
362-363 С;
3-(4-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1)бен50 зопиран-7-карбоковая кислота, т.пл.
263-264 С;
3-(3-хлорбенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бензоь пиран-7-карбоновая кислота, т.пл °
55 349-350 С;
3-(2-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-,оксоциклопента(Ъ)(1)бенэопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
321-324 С;
1340587
30
3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)-бен- эопиран-7-карбоновая кислота, т.пл, 300-302 С;
3-(З-этоксибенэилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 297-299 С;
3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 329-331 С;
3-(3,4-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 318-319 С;
3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 336-337 С;
3-(3,4-метилендиоксибензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(bg (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 343-345 С;
3-(2-метокси-3-этоксибенэилиден)1,?,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ь)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 308-310 С;
3-(3,4,5-триметоксибензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 311-313 С;
3-(4-Н,И-диметиламинобензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента
fb)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 350-353 С;
3-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента fbJ(l) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 290-292 C
3-(3,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 353-356 С;
3-(2,4-дихлорбенэилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента1Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 340-343 С, Пример 3, Сложный метиловый эфир 1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Я (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты (2,0 r) вводят во взаимодействие с 2-этоксибензальдегидом (1,7 r) в метаноле (55 мл) в присутствии метилата натрия (0,9 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают,,промывают метанолом, затем водой до нейтральной реакции среды, получают смесь соединений сложного метилового эфира 3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты и сложного метилового эфира
3-(альфа-окси-2-этоксибензил) — 1,2, 3 9-тетрагидро-9-оксоциклопентаfbJ (1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 162-168 С. Эту смесь (1,7 r), не разделяя на компоненты, нагревают с 37Х-ной НС1 (17 мл) в уксусной кислоте (17 мл) при температуре дефлегмации в течение 5 ч. После охлаждения смеси осадок: отфильтровывают, промывают водой, подвергают кристаллизации из диоксана и получают
l,2 г 3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1) бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл, 300-302 С.
ЯМР {CDC1 -CFq COOD), 3, ч,/млн.
1,51 (t) (ЗН, -ОСН СН ); 3,17 (широкий s) (4Н, С-1 и С-2 протоны,;
4,20 (q) (2Н, -ОСН,СН ); 7,04 (, .л) (2Н, С-3 и С-5 фенил-протоны); 7,41 (широкий t).(1Í, С-4 фенил-протон);
7,60 (широкий й) (1Н, С-6 фенил-протон); 7,85 (d) {1Н, С-5 протон);
8,00 (широкий з) (1Н, =Сl-); 8,50 (dd) (1Н, С-6 протон), 9,03 {d) (1Н, С-8 протон).
Пример 4. 1,2 3 9-".. етрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран7-карбоновую кислоту (1,6 г) с т,п.
273-275 С вводят во взаимодействие с 2-метоксибензальдегидом (1 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (1,3 г) при перемешива.о нии при 45 С в течение 7 ч. После охлаждения смеси ее подкисляют с IIQMo щью 37 -ной НС1, отфильтровывают осадок, промывают его сначала метанолом и затем водой до получения нейтральной реакции среды. После кристаллизации из смеси хлороформ-этанол получают 1,2 r 3-(2-метоксибензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. 291-295 С.
ЯМР (СН ) COOD) ., Р, ч. /млн: 3, 36 (широкий s) (4Н, С-1 и С-2 протоны);
4,09 (s) (ЗН, -ОСН ); 7,09-7,87 (m) (4Н, фенил-протоны ); 8, 07 (й) (1Н, С-5 протон); 8,41 (широкий s) (1Н, =СН-); 8,76 (Ы) (1Н, С-6 протон);
9,28 (d) (1Н, С-8 протон).
Используя описанную методику, получают следующие соединения:
40587
50 .тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 353-356 С;
3-(2,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1) бенэопиран-7-карбоновая кислота, 55 т.пл, 340-343 С;
4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро9-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновая кисло7
13 б-амино-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидроциклопента fb) (1)бензопиран-9он, т.пл. 282-285 С. Я19Я4Р (DMCO d6), О, ч./млн: 2,6-3,1 (m) (4Н, С-1 и
С-2 протоны); 6,28 (широкий s) (2Н, -11Н ); 6,62 (m) (2Н, С-5 и С-7 протоны); 6,99 (широкий s) (1Н, -СН-);
7,2-7,7 (m) (5Н, фенил-протоны);
7,71 (d) (1Н, 6-8 протон);
7-амино-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидроциклопента(Ь1(1)бензопиран9-он, т.пл. 245-252 С.с разложением;
З-бензилиден-б-окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента(Ь)(1)бензопиран-9-он, т.пл. 320-325 С с разложением;
З-бензилиден-7-окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента (Ь)(1)бензопиран9-он, т.пл. 321-322 С;
3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1) бенэопиран-7-карбоновая кислота, т.лл. 296-298 С, ЯМР (CF CQOD),4 ч.)мли: 2,39 (и) (ЗЯ-СН; 3,48 (bp) (48, С-1 и C-2 лратоим); 7,38-7,87 (m) (4Н, фенил-протоны); 8,10 (d) (lH, С-5 протоны); 8,30 (bs) (1H, =СН-); 8,80 (аа) (1Н, С-6 протон);
9,30 (d) (1Н, С-8 протон);
З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(b) (1)бензопиран-7о карбоновая кислота, т.пл. 344-347 С;
3-(3-метилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(bj(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 309-310 С;
3-(4-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
340-342 С;
3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1) бенэопиран-7-карбоновая кислота, т,пл, 288-290 C3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3 9тетрагидро-9-оксоциклопента P) (1 бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 320-321 С;
3-(2,3-диметоксибензилиден)-1,2,—
3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1 (1)бенэопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 313-314 С;
3-(2,5-диметоксибенэилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1 (1)бенэопиран-7-карбоновая кислота, -т.пл. 320-322 С;
3-(4-фторбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента bJ(1)бенэопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
362-363 С;
3-(4-хлорбенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
263-264 С;
3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1)бензолиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
349-350 С;
3-(2-хлорбенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл.
321-324 С;
3-(2-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 300-302 С;
3-(3-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ъ) (1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 297-299 С;
3-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл, 329-331 С;
3-(3,4-диметоксибензилиден)-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(b) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 318-319 С;
3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 336-337 С;
3-(3,4-метилидендиоксибензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (bJ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 343-345 С;
3-(2-метокси-3-этоксибензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9 оксоциклопента (b)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 308-310 С;
3-(4-N N-диметиламинобенэилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента
{b)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 350-353 С;
3-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента1Ь1(1) бенэопиран-7-карбоновая кислота, т.пл. 290-292 С;
3-(3,4-дихлорбенэилиден)-1,2,3,9та, т.пл. 284-86 с. ЯмР (cF cooD)9
9 13 ч./млн: 2,12 (ш) (2Н, С-2 протоны); 3,13 (m) (4Н,С-I и С-3 протоны);
7,64 (m) (5H, фенил-протоны); 3,14 (d) (1H, C-5 пр ); 8 43 (bs) (1H=
=СН); 8 88 (dd) (1Н, С-6 протон);
9,38 (8 (1Н, С-8 протон);
4- (2-метилбеизилиден) — 1, 2, 3, 4тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-карбоо новая кислота, т.пл. 290-292 С;
2-(диэтиламино)-этиловый эфир;
3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента-1-бензопиран-?-карбоновой кислоты, т.пл. 119120 С1
3-(2-метилбензилиден)-7-(1Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента Pbj (1) бензопиран-9-он, т. пл.
300-30? С (разлож. ) . SIMP (CDClq+
+СЕ СООТГ),3, ч./млн: 2,57 (s) (3H, СН ); 3,30 (m)(4Н, С-1 и С-2 протон); 7,37 (m) и 7,64 (m) (ЗН и
1Н, фенил-протон); 7,99 ((.) (1Н<=С);
8,11 (а) (1Н, С-5 протон); 8,68 (Ы) (IН, С-б протон); 9,16 (ct) (1Н, С-8 протон);
N-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента Ь1 (1)бензопиран6-ил)аминооксоуксусная кислота, т.пл, 253-256 С. ЯИР (ОМБОС ), о, ч./млн:
2,80 (m) (2Н, С-1 протон); 3,12 (m) (2Н, С-2 протон); 7,23 (bs) (1Н<=С-);
7,30-7,55 (m) (ЗЙ) и 7,65 (bd) (2H) (фенил-протон); 7,78 (dd) (1H, С-7 .протон); 8,03 (й) (IН, С-8 протон);
8,32 (d) (1Н, С-5 протон); 11,20 (bs) (1Н,-МН-);
N-(3-бенэилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь) (1)бензопиран7-ил-)аминооксоуксусная кислота, т.пл. 300-305 С; (З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-билокси)уксусная кислота, т.пл. 277279ОС;
3-бензилиден-6-(2-морфолиноэтокси)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента (Ъ1 (1)бензопиран-9-он, т.пл, 167-169 С.
Пример 5. Сложный метиловый эфир 1,2,3,5-тетрагидро-9-оксо-9Нксантен-7-карбоновой кислоты (2 r) с т.пл. 140-142 С вводят во взаимоо, действие с бензальдегидом (1, 1 г) в метаноле (40 мл) в присутствии метилата натрия (0,75 г) при перемешивании при 50 С в течение 24 ч, После охлаждения смеси осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем водой и после кристаллизации из смеси СН С12 — метанол получают
40587 l0 сложный метиловый эфир 4-бензилиден1,2,3,4-тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантено
7-карбоновой кислоты, т.пл. 168-170 С.
Пример 6. Сложный метиловый
5 эфир 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро0-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновой кислоты (1,2 г) подвергают гидролизу, обработав 17.-ной KOH в 953 этаноле (19,5 мл) при температуре дефлегмации в течение 15 мин. После охлажде" ния смеси ее подкисляют с помощью
377.-ной НСI, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, затем водой и получают 1 r 4-бензилиден-1,2,3,4тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286 С.
SIMP (CF C00D), о, ч./млн: 2,12 (m) (2Н, С-2 протоны); 3,13 (m) (!H, С-1 и С-З протоны); 7,64 (m) (5H, фенил-протоны); 3„14 (d) (1Н, С-5 протон); 8,43 (широкий s) (1Н, =СН-);
8,88 (аа) (IН, С-б протон); 9,38 (а) (IН, С-8 протон).
Аналогично получают 4-(2-метилбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-9-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновую кислоту, т.пл, 290-292 С.
Пример 7. 3-(2-Метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(1) (1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (1,5 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (10 мл) в диоксане (80 мл) при температуре дефлегмации в течение 4 ч, после чего 5 смесь выпаривают в вакууме досуха.
Остаток растворяют в диоксане (60 мл) и проводят реакцию с 2-(диэтиламино)-этанолом (1,5 r) при комнатной температуре в течение 20 ч.
Смесь концентрируют в вакууме до малого объема, остаток разводят ледяной водой, подщелачивают с помощью Na CОэ а и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор выйаривают в вакууме
45 досуха и после кристаллизации остатка из смеси СН С1 — простой изопропиловый эфир получают 0,8 г сложного
2-(диэтиламино)-этилового эфира 3(2-метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагид50 ро-9-оксоциклопента (Ь)(1)бензопиран7-карбоновой кислоты, т,пл. 119120 С.
Пример 8. 3-(2-Метилбензилиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцикло55 пента (bJ(1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (2,4 г) вводят во взаимодействие с тионилхлоридом (14 мл) в диоксане (110 мл) при температуре дефлегмации в течение 4 ч и затем смесь выпаривают в!
3 вакууме досуха.
Остаток растворяют в диоксане (85 мл) и вводят во взаимодействие с избыточным количеством раствора аммиака в диоксане (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин, Смесь концентрируют в вакууме, остаток разводят ле.дяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции среды. Затем его высушивают в вакууме, остаток разводят ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции среды. Затем его высушивают в вакууме и полученный 3-(2-метилбензилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (д)(1)бензопиран-7-карбоксамид (2,1 r) с т.пл. 293-295 С обрабатывают раствором П-толуолсульфонилхлорида (3,8 г) в смеси пиридина (4 мл) и диметилформамида (15 мл) при 80 С в течение 6 ч. Смесь охлаждают, разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции среды и после кристаллизации иэ смеси СН Cl — простой изопропиловый эфир получают 7-циано3-(2-метилбенэилиден)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента (д)(1)бензопиран-9-он (1,6 г) с т.пл. 260-262 С, который вводят во взаимодействие с азидом натрия (3,3 г) и хлористым аммонием (2,7 г) в диметилформамиде (15 мл) при 90 С в течение 4 ч.
Смесь охлаждают, разводят ледяной водой, подкисляют с помощью 37 -ной
HCl осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции среды. После кристаллизации из смеси
CHCl — этанол получают l г 3-(2-метилбенэилиден)-7-(1Н-тетразол-5-ил)1,2,3,9-тетрагидроциклопентаЯ (1) бенэопиран-9-она, т.пл. 300-307 С (с разложением).
ЯМР (СЭС1,+СЕ,СООТГ),3, ч./млн:
2,57 (s) (ЗН, СН ); 3,30 (m) (4Н, С-l и С-2 протоны); 7,37 (m) и 7,64 (m) (ЗН и 1Н, фенил-протоны); 7,99 (t) (1H=CH-); 8,11 () (1H, С-5 протон); 8,68 (dd) (1Н, С-6 протон);
9,16 (d) (lH. С-8 протон).
Пример 9. 6-Амино-3-бенэилиден-1,2,3,9-тетрагидроциклопента(д! (1)бензопиран-9-он (3,8 r) вводят во взаимодействие с этилоксалилхлоридом (3,6 г) в диметилформамиде (80 мл)
0 в присутствии пиридина (3,8 мл) при
40587 !2 перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, 5 осадок отфильтровывают, промывают водой и после кристаллизации из смеси СН С1 — простой изопропиловый эфир получают 3,5 г сложного этилового эфира N-(3-бензилиден-1,2,3,9тетрагидро-9"оксоциклопентаfbJ (1) бенэопиран-6-ил)-аминооксоуксусной кислоты, т.пл. 234-235 С, который гидролиэуют путем обработки 1Х-ным
КОН в 95Х этаноле (174 мл) при ком" натноф температуре в течение 30 мин.
Смесь разводят ацетоном (175 мл), осадок, калиевую соль N-(3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь)(1)бензопиран-6-ил)"аминооксоуксусной кислоты, отфильтровывают и растворяют в муравьиной кислоте, затем разбавляют водой, в результате чего получают осадок, - который отфильтровывают и промывают водой до получения нейтральной реакции среды.
После кристаллизации иэ смеси диме тилформамид -этанол получают 2,9 г
N-(3-бензилиден-l,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(д)(1)бенэопиран-6ил)-аминооксоуксусной кислоты, т.пл.
253-256 С.
ЯМР (DMCO d ), В, ч./млн: 2,80 (m) (2H, С-1 протоны); 3,15 (m) (2Н, С-2 протоны); 7,23 (широкий s); (1Н
=С-); 7,30-7,45 (m((ЗН) и 7,65 (широкий d) (2Н) (фенил-протоны);
7,78 (dd) (1Н, С-7 протон); 8,03 (d) (1H, С-8 протон); 8,32 (d) (1H, С-5 протон); 11,20 (широкий с) (1Н, NH-).
4О Аналогично получают N-(3-1,2,3 ° 9тетрагидро)-9-оксоциклопента(Ь)(1) бензопиран-7-ил)-аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 300-305 С.
Пример 10. 3-(2-Метилбенэи45 лиден)-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь!(1)бензопиран-7-карбоновую кислоту (2 r) растворяют в стехиометрическом количестве 4 н.. Na0H при о нагревании при 80 С. Смесь концен50 трируют в вакууме досуха, остаток разводят ацетоном (100 мл), осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. В результате получают 1,85 r натриевой соли 3-(2-метилбензилиден)l,2,3,9-тетрагидро-9-оксоцнклопента (Ь1(1)бензопиран-7-карбоновой кислоты, т.пл. >300 С.
Пример 1). 3-Бензилиден-6окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента
13 13 (Ь)(1)бенэопиран-9-он (1,5 r) вводят во взаимодействие с зтил-2-бромацетатом (1,67 r) в диметилформамиде (60 мл) в присутствии безводного
К СО (1,38 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение
3 ч. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, содержащей NaH P04, осадок отфильтровывают, промывают водой и после его кристаллизации из смеси СН С1 — метанол получают сложный этиловый эфир (З-бензилиден-1,2, 3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1 (1)бензопиран-6-илокси)-уксусной кислоты (1,75 г) с т.пл. 152-154 С,который растворяют в диметилформамиде (22 мл) и обрабатывают 2 н, NaOH (11,5 мл) при комнатной температуре в течение
2 ч. Реакционную смесь подкисляют
2 н. НС1, затем разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции среды. После кристаллизации из сме— си СНС1 †. этанол получают 1,4 г (З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро-9оксоциклопента (b) (1)бензопиран-6-илокси)-уксусной кислоты, т.пл. 277279 С.
Пример 12. 3-Бензилиден-6окси-1,2,3,9-тетрагидроциклопента (be(1)бензопиран-9-он (1,2 r) вводят во взаимодействие с 4-(2-хлорэтил)морфолином (1,15 г) в диметилформамиде (50 мл) в присутствии безводного К CO) (1,7 г), при перемешивании в течение 4 ч при комнатной температуре и затем в течение 1 ч при
?О С. Реакционную смесь разводят ледяной водой, содержащей NaH PO<, осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси
СН Cl — изопропиловый спирт получают 0,9 г 3-бензилиден-6-(2-морфолиноэтокси)-1,2,3,9-тетрагидроциклопента
Ы (1)бензопиран-9-она, т.пл. 167169 С.
Соединения формулы (Х) могут быть использованы для профилактики и лечения всех заболеваний, в которые вовлечены анафилактические медиаторы, например, аллергических заболеваний, Поэтому предлагаемые соединения пригодны для профилактики и лечения, например, аллергических ринитов, сенной лихорадки, крапивницы, дерматитов, и они особенно эффективны для профилактики и лечения аллергической бронхиальной астмы.
40587 14
Активность соединений формулы (I) подтве рждае т ся следующими би оло гическими тестами.
Ин витро.
Тест 1 на индуцированное А 23187 высвобождение MPC из перитонеальных клеток крысы по М.К. Bach u I R.Brash1er, Тест 2 на индуцированное антигеном высвобождение МРС из нарезанного легкого морской свинки по
Ъ .Е.Brack1ehurst..
Ин виво.
Тест 3 на обусловленную 1 gE антителами пассивную кожную анафилаксию (ПКА) у крыс по A.M. j. .N. Brair.
Результаты этих биологических тестов показывают, что соединения формулы (I) активны, например, как инги20 биторы выделений медиаторов, например гистамина, из тучных клеток и как ингибиторы выработки и/или высвобождения анафилактических медиаторов, та11
„ ких как медленно реагирующая субстанция" (MPC) в перитонеальной и легочной системах, индуцированных ионоформ или антигеном.
Преимущества соединений формулы (1) доказаны в сравнении с извест30 ными, обладающими аналогичной структурой.
Тест 1 осуществлен в сравнении соединения формулы (1) и соединении
1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента
З5 (bJ(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (идентифицированной как FCE 24418).
3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1) бензопиран-7-карбоновая кислота, 2-диэтиламиноэтиловый эфир (FCE
23522);
3-(4-этоксибенэилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(bJ(1) бензопиран-7-карбоновая кислота
45 (FCE 23280);, 3-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента(Ь1 (1) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE
20752);
5р 3-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопента (be(i) бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE
23358);
N-(3-бенэилиден-1,2,3,9-тетрагид55 ро 9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран6-ил)-аминооксоуксусная кислота (FCE 23452);
3-(2-метилбензилиден-7-(1Н)-тетразол-5-ил)-1,2,3,9-тетрагидро-916
Продолжение таблицы
50
36
23
23516
41
42
34
20 зо 23156
Процент ингибирования
Соединения КонцентраFCE ция, мкг/мл
20801 (SRS) MPC
20701
35 (соль Na) I
23355 (метиловый эфир)
24418
28
20686
40
20701
Высокий терапевтический индекс имеет 3-(2-метилбензилиден -1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопентаfbj(1)
45 бензопиран-7-карбоновая кислота. Йапример, LD,,.его определяют при разовом введении перорально через 7 дней после введения, †.,выше 800 мг/кг. Аналогичные данные по токсичности полубО чины и для других соединений- формулы (Z).
Соединения изобретения можно применять обычным способом, например вводить перорально или парентерально при суточной дозе 0,5-.15 мг/кг или с помощью ингаляции при суточной дозе 0,5-100 мг (предпочтительно 0,525 мг) или наносить локально (например, для лечения крапивницы и дерма20783
52
20790
20782
20752
20781
23358
57
20789
20702
23280
15 1340587 оксоциклопента(Ь1 (1)бензопиран-9-он) (FCE 23562);
3-(4-фторбензилиден)-1,2,3,9-тетра- 1 2 гидро-9-оксоциклопента(Ь) (1)бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23156);
3-(3,4-метилендиоксибензилиден)1,2,3,5-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23357);
3-(4-N,N-диметиламинобенэилиден)1,2,3,9-тетрагидро-9-оксоциклопента (Ь)(1)бензопиран-7-карбоновая кислота (FCE 23330);
4-(2-метилбензилиден)-1,2,3,9- 23452 тетрагидро-Р-оксо-9Н-ксантен-7-карбоновая кислота (FCE 20801);
23375 10
3-(2,6-дихлорбензилиден-1,2,3,9тетрагидро-9-оксоциклопентa(bj(1)
10 бенэопиран-7-ил)-карбоновая кислота (FCE 23355);
20 23520 10 (З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро9-оксоциклопента(Ь1(1)бензопиран-6илокси)-уксусная кислота (FCE 23516), Результаты тестировайия приведе.25
10 ны в таблице, из которой можно видеть, что соединения формулы (I) проявляют лучшую активность, чем известные 23330 1 соединения.
87
40
СН2 ) П
Rz
СН
13405 титов), например, используя крем, содержащий 0,5-5 мг (предпочтительно
1-2 мг) активно действующего на
100 мг крема.
Вид фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями зависит от способа применения. Эти композиции можно составить обычными способами, используя обычные ингредиенты. Например, предлагаемые соединения можно употреблять в форме водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, свечей, кремов или примочек для локального применения.
Для перорального употребления фармацевтические композиции, содержащие предлагаемые соединения, приготовляют в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с 25 разбавителями (лактоза, дейстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза), смазками, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями, или они могут также включать связующее (крахмалы, желатин,метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагант, поливинилйиролидон), дезагретирующие вещества (крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты)., вспенивающие смеси, красители, подслащивающие вещества, смачивающие агенты (лецитин, полисорбиты, лаурилсульфа. ты) и другие нетоксичные неактивные в фармакологическом отношении вещества, используемые в фармацевтических композициях, Указанные фармацевтические препараты можно изготовить известными
45 способами, например смешением, грану, лированием, таблетированием, покрытием сахаром или пленкой.
Для лечения аллергической астмы 50 соединения формулы (I) вводят с помощью ингаляции. В этом случае композиции могут включать суспензию или раствор активного ингредиента, предпочтительно в форме соли, такой как натриевая соль или соль с триэтаноламином или трис-(оксиметил)аминометаном, в воде для введения с помощью обычного пульверизатора.
Кроме того, эти композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента в обычном жидком пропелленте (дихлордифторметане или дихлортетрафторэтане ) для использования в аэрозольном распылителе.
Если медикамент не растворяется в пропелленте, необходимо добавить совместный растворитель этанол, дипропиленгликоль, изопропил миристат и/или ПАВ для того, чтобы суспендировать это лекарственное вещество в среде пропеллента. Такими
ПАВ могут быть любые используемые для этой цели вещества, например, неионные ПАВ, — лецитин, Соединения формулы (I) также можно употреблять в форме порошков с помощью подходящего вдувающегo устройства, В этом случае тонкодисперсные порошки активного ингредиента можно смешать с разбавителем (лактоза).
Кроме того, соединения формулы (Х) можно также вводить в виде внутрикожных или внутривенных инъекций обычным способом. В дополнение к употреблению вовнутрь соединения формулы (I) могут найти применение в композициях для локального применения, например, в качеСтве кремов, примочек или паст для лечения кожных заболеваний. Для этих композиций активный ингредиент можно смешать с обычными жирными или эмульгирующими вспомогательными лекарственными препаратами.
Формула изобретения
Способ получения производных конденсированных бензопиронов общей формулы (I) где и — целое число, равное 1.или 2;
В, — амино-, окси-, или карбоксигруппа, 5-тетразолил, С -С алкоксикарбонил, не замещенный или замещенный ди (С -С )-алкиламиногруппой, NH-COCOOH-группа или -О-СН -R где R — карбокси- или морфолиногруппа;
1 (СН211
О где и и R имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с альдегидом формулы (III)
О R2
Н вЂ” С
Составитель И.Дьяченко
Редактор H.Áîáêoâà Техред Л.Сердюкова . Корректор Н.Король
Заказ 4355/58
Тираж 371 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
В и Б, — каждый независимо друг от друга — атом водорода или галогена, С,-С -алкил, С вЂ”
С -алкокси или ди(С(-С )— алкиламиногруппа, или R u ъ
R взятые вместе с атомом углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы(П) 1340587
20 где R и R > имеет указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии основного конденсиру5 ющего агента при 20-50 С и выделяют цепевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли или превращают соединение формулы (I), где R, — аминогруппа, в соответствующее соединение (Х), где
R, — группа NH-СОСООН, или превращают соединение (Х), где R, — гидроксигруппа в соответствующее соединение (I), где R — группа -О-СН -Н,, где R+ имеет указанное значение, или превращают соединение (I), где
R — карбоксигруппа, в соответствующее соединение (I), где R — С -С вЂ” ( алкоксикарбонил, замещенный ди(С<—
С„-алкил)-аминогруппа, или превращают соединение (I) где R — карбоксигруппа, в соединение (I), где
R — 5-тетразолол.
