Способ получения диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты или их солей с первичными или вторичными аминами, или щелочными металлами,или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами

 

Изобретение касается производных оксатиновой кислоты, в частности соединений общей формулы I А - СН СН-С СН-СН(К)СН-(R), где К и R присоединены к фенильному кольцу в указанных положениях; K -NH-C(0)-C(0)-OR(; R,-Н, RI - Н,ОН;группы-HH-C(O)-C(O).; -0-cn -CHj-N(CHj);A- группа формулы - (,-N CRj C-; CH CH-CC1 N-N C-; , CH,, NHC(0)CH3, -NH-C(0)C(0)- OR, ; R - H, ,., NH.; -NH-C(0)C(0)- OR,; Rj - H, , хлор, или их солей с первичными или вторичными ами-. нами, со щелочными металлами, с минеральными кислотами (кислотно-аддитивные ) . Соединения Т, как биологически активные, могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среды соединений указанного класса были получены новые соединения I. Их синтез ведут из соответствующего аминофенилзтинилпиримидина и галоидангидрида этилщавелевой кислоты . В случае необходимости продукт, где РЧ - этил, гидролизуют и выделяют целевой продукт I в свободном виде или в виде нужной соли. Испытания I показывают лучо1ук1 антиаллергическую активность и токсичность, аналогичную известной динатриевой соли КрОМОТЛИЦИНОВОЙ кислоты (50 1000 мг/кг живого веса). 1 табл. § О) с ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„,б0„„1 4 41

31 ГСО11 Ч ъ Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3784980/23-04 (22) 29.08.84 (31) 528522 (32) 01.09.83 (33) US (46) 30 ° 09.87. Бюл. У 36 (71) Берингер Ингальгейм Лтд (US) (72) Карл Грозингер (СА) и Джеймс Оливер (VS) (53) 547,461.207 (088.8) (56) Вейгенд-Хильгетаг. Методы экспе— римента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 431. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЗИНСОДЕРЖАщих производных oKcAMHHQBQA кислоты

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ПЕРВИЧНЬИИ ИЛИ ВТОРИЧНЬИИ ANHHAHH, ИЛИ ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ, ИЛИ KHCJIOTHO — АДДИТИВНЬЙ СОЛЕЙ

С МИНЕРАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается производных оксатиновой кислоты, в частности соединений общей формулы I

А — СН=СН-С=СН-СН=(K)=СН-(Р2)-СН=СНУ где К и К присоединены к фениль— ному кольцу в указанных положениях;

К вЂ” -NH-С (О) -C (О) -OR(R(-Н, С Н, — h, ОН; группы -11Н-С (О)-С (0)-ОС.Н .; (51)4 С 07 С 103/46, 103/48, /

О СН СНk N(CH>)z,A группа форму лы — H=CR -N=CR -N=C-; CR =N-CH э

СН-V=C-; СН=СН-CCI=V-N=C- R -Н, СН „OC Н„NHC (О) СН „МН-С (О) С (О)

ОГ, R4 Н ОС Н NH; Ь1Н С(О) С(О)

OR R — Н, С Н, хлор, или их со— лей с первичными или вторичными ами —, нами, со щелочными металлами, с минеральными кислотами (кислотно-аддитивные), Соединения Т, как биологически активные, могут быть использо—

BBHbl в медицине, Для выявления активности среды соединений указанного класса были получены новые соедине— ния I, Их синтез ведут из соответствующего аминофенилэтинилпиримидина и галоидангидрида этилщавелевой кислоты. В случае необходимости продукт, где Р, — этил, гидролизуют и выделяют целевой продукт I в свободном виде или в виде нужной соли. Испытания I показывают лучшую антиаллергическую активность и токсичность, аналогичную известной динатриевой соли кромоглициновои кислоты (Iver@

1000 мг/кг живого веса). 1 табл.

1342410

Изобретение относится к способу получения новых диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты или их солей с первичными или вторичными . с аминами, или щелочными металлами, или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине, 1О

Цель изобретения — новые диа— зинсодержащие производные оксаминовой кислоты, обладающие низкой токсичностью и более высокой антиаллергической активностью.

Пример !. Сложный этиловый эфир 2 †(4 — пиримидинил)этенилфенил-2— оксаминовой кислоты.

1 — 2 г хлорангидрида этилщавелевой кислоты каплями прибавляют в суспен— зию 1,3 г 4-(2-(п-аминофенил)этенил)пиримидина в 30 мл метиленхлорида, содержащего 1,6 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и подвергают промывке сперва водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и после этого насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и наконец упаривают до— суха„ Остаток перекристаллизовывают из хлороформа и петролейного эфира, Выход 1,3 г (66,37 от теоретического) вышеуказанного соединения, имею— щего т,пл, 171-173 С, Исходное соединение получают сле— дующим образом, 24,2 г п-нитробензальдегида, l5,5 г 4-метил-пиримидина и 16,7 г уксусного ангидрида смешивают при комнатной температуре и смесь в тео чение 5 ч нагревают до 120 С. После охлаждения смесь вливают в 500 мл во15

25

35

40 ды и водную смесь теперь экстрагиру- 45 ют хлороформом, Соединенные хлороформовые экстракты затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют до образования кристаллов. После добавления простого эфира получают

28 г (77 от теоретического) 4- (2 †(пнитрофенил) этенил)пиримидина с т.пл, 2!3-215 С.

100 мл 4 н. хлористоводородной кислоты каплями прибавляют в смесь

28 r 4- (2-(п — нитрофенил)этенил)пири— мидина, 250 мл этанола и 28 r желез— ных опилок, Температура реакции поIS вышается до 65 С и при этой температуре реакционную смесь перемешивают

2 ч. Добавляют воду и затем 200 мл

ЗОБ-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 л хлороформа ° Смесь фильтруют, хлороформовый слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют ° После добавления простого эфира получают 10,3 г (42,47 от теоретического) 4- (2 †(паминофенил)этенил пиримидина с т.пл. 227-230 С, который без дальнейшей очистки можно использовать в качестве исходного соединения °

Пример 2. 2-(4-Пиримидинил) этенилфенил-4-оксаминовая кислота и ее этаноламиновая соль.

13,5 мл раствора 1н. гидроокиси натрия каплями прибавляют в суспензию 4 r сложного этилового эфира 4(2-(4 — пиримидинил)этенил) — фенилокс— аминовой кислоты (см, пример 1) в

50 мл воды и 50 мл этанола, интенсивно перемешивая до образования прозрачного раствора, Полученный раствор подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, Фильтровальный осадок сушат и получают 2 г 2 †(4 — пиримиди— нил)этенилфенил-4 — оксаминовой кисло— ты с т,пл. 214-2!6 С, Кислоту суспендируют в смеси

50 мл N,N — диметилформамида и 1 г этаноламина, Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром. Получают 1.,3 г (29X от теоретического) этаноламиновой соли ука— занной кислоты с т ° пл. 202-205 С °

Пример 3. Сложный этиловый эфир 2 †(2 †этоксиоксалиламинопиримидин-4 — ил)-этенилфенил-4-оксаминовой кислоты.

19 мл хлорангидрида этилщавелевой кислоты каплями прибавляют в раствор

13,5 г 4-12-(п-аминофенил)этенил)-2аминопиримидина в 75 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают !2 ч при комнатной температуре.

Протекание реакции периодически конт— ролируют путем тонкослойной хроматографии ° По окончании реакции реакционную смесь вливают в ледяную воду,Сырой продукт экстрагируют хлороформом, сушат и очищают на колонне с силикагелем. После перекристаллизации иэ хлороформа и простого эфира получают 9,0 г (347 от теоретическо— го) сложного этилового эфира 2-(2— (этоксиоксалиламинопиримидин-4-ил)—

3 134 этенил) фенил-4-оксаминовой кислоты с т.пл. 191 — 193 С.

Исходное соединение получают следующим образом.

Раствор 21,8 г 2-амино-4-метилпиримидина и 30,2 r п-нитробензальдегида в 45 мл муравьиной кислоты подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь вливают в 1 л воды и водную смесь нейтрализуют 5н. раствором гидроокиси натрия. Сырой продукт экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом натрия и сгущают его досуха. Сырой продукт очищают на колонне с силикагелем и получают 27,8 г (57Х от теоретического) 4 — (2-(п †нитрофенил)-этенил1-2-аминопиримидина с т,пл. 214-216 С, который без очистки можно подавать на следующую стадию, 100 мл 4н. хлористоводородной кислоты каплями подают в перемешиваемую смесь 21,8 r 4-(2-(п-нитрофенил)-этенил) -2-аминопиримидина, 250 мл этанола и 22 г железных опилок, Во время добавления кислоты температура реако ции повышается до 65 С, и при этой температуре продолжают размешивание в течение 2 ч. Прибавляют воду и затем 200 мл водного раствора гидроокиси натрия и 1 л хлороформа, Хлороформовый слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, После упаривания и прибавления простого эфира получают

13,5 г (71,7Х от теоретического) 4 (2-(п — аминофенил) -этенил)-2-аминопиримидина, который без дальнейшей очистки можно использовать в качестве исходного соединения, Пример 4, Сложный этиловый эфир 2-(2-ацетамидопиримидин-4-ил) этенилфенил-3-оксаминовой кислоты, К раствору l r (0,0034 моль) гидрохлорида 2-ацетамидо-4-(3-аминостирил)пиримидина в 50 мл пиридина добавляют 1 г (0,007 моль) хлорангидрида этилщавелевой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, Сырой продукт экстрагируют хлористым метиленом и очищают на колонне, содержащей силикагель. Получают 0,5 г (41Х от теоретического) сложного этилового эфира 2-(2-ацетамидопиримидин4-ил)-этенилфенил-3-оксаминовой кисо лоты с т,пл. 234-236 С.

2410

Пример 5. Сложный этиловый эфир 2-(2-этоксиоксалиламинопиримидин-4-ил)-этенилфенил-3-оксаминовой кислоты, К раствору 3 г (0,009 моль) гидрохлорида 2-амино-4-(3-аминостирил) пиримидина в 75 мл пиридина каплями добавляют 4,1 г (0,03 моль) хлор10 ангидрида этилщавелевой кислоты при о

10 С, Реакционную смесь перемешива— ют при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют до объема

30 мл и вливают в 250 мл воды. Сырой

15 продукт экстрагируют хлористым метиленом и очищают хроматографией с использованием силикагеля. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и перекристаллизовывают из смеси хло20 ристого метилена и простого эфира.

Получают 2 г (54,5Х от теоретического выхода) сложного этилового эфира

2-(2-этоксиоксалиламинопиримидин †4ил)этенилфенил — 3-оксаминовой кисло25 ты с т.пл, 199 †2 С.

Применяя соответствующие исходные соединения, аналогично примерам, 1 — 5 получают соединения, приведенные в таблице.

Проведены биологические испытания соединений общей формулы I для оценки противоаллергической активности. Предлагаемые соединения и ди35 натриевая соль кромоглициновой кислоты исследовались на крысах с помощью пассивной подкожной анафилакции. При этом сыворотку крыс разбавляют так, чтобы вызвались кожные ре40 акции на участках диаметром 10—

15 мм на несенсибилизированных крысах. Опыт проводят два раза путем инъекции по обеим сторонам побритых спин крыс 0,1 мл разбавленной сыво45 ротки, По истечении 24 ч крысам внутривенно инъецируют 0,02 мг яичного протеина в 0,5 мл 1Х-ного раствора Эванс Блю, а именно через 30 мин после оральной дачи исследуемых соединений. По истечении 30 мин после дачи альбумина крыс умерщвляют путем асфиксии СО и кожу откидывают, Измеряют диаметр посиневших участков (в мм) и определяют средний диаметр, Средний участок (в мм ) контрольной группы берут как 100Х а активность исследуемых соединений выражают как процентное изменение контрольных данных ° По кривым доз/реакций определя1342410 ют дозу, уменьшающую на 50 (ЭД, )

Размеров посиневших участков.

Противоаллергическая активность диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты следующая:

Соединение ЭД .„ мг/кг по примеру (орально) >50

Предлагаемые соединения обладают лучшей противоаллергической активностью, чем известные.

Токсичность соединений формулы I того же порядка, что и токсичность известного соединения — сравнения () 1000 мг/кг; орально, мьппи).

Формула изобре тения

Способ получения диазинсодержащих производных оксаминовой кислоты общей формулы

3

7

13

14

16

18

21

22

23

24

Динатриевая соль кромоглициновой кислоты

5, 5 — (2-окситриметилендиокси)-бис(4-оксохромен-2-карбоновая кислота)

Дннатриевая соль

1,4

2,8

12,3

4,5

1е1

4,6

1 (0,3

4,0 р о о

11 II

I NH-C-C-OB

А-СН=СИ где R -водород или этил;

R -водород, гидроксил или группы, 10

-NHCOCOOC Hq, OCH СН И(СН )

А — радикал формулы где R — водород, метил, этокси — NH-С-С-ОЯ -ИНСосн, где К, имеет указанные значения;

5 1 4 — водород этокси аминогруп па или группа: -HN-CO-CO-OR, где R6 имеет указанные значения для R, R 5 вОдород у этил хлор р или их солей с первичными иливторичными аминами, или щелочными металлами, или кислотно-аддитивных солей с минеральными кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что производное общей формулы

Rg нн, A- СН-СН

40 где А и R имеют указанные значения, или их кислотно-аддитивную соль вводят во взаимодействие с га— лоидангидридом этилщавелевой кислоты и, в случае необходимости, полу45 ченный проДукт, где R — этил, подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1342410 Ъ

3-NHCOCOOH этаноламиновая

161-163

39 соль

43N

151-153

145-147

2-ОН 4-NHCOCOOC Н

Х. 3-ОСН,СН Н (СН,),4-ННСОСООС, Н, 1 56 159 Х

42,5

4-ОСН,CH N(CH ), 3-NHCOCOOC Н Л сесквигидро N хлорид

176-178

12 (1 2-NHCOCOOC Н 4-NHCOCOOC Н

46

135-137

42

Р О.

ОС Н5

14 gr с,н,о ! в оо

ЪН-C-С-081

А-СН= :И

3-БНСОСООС Н 127-128

2-NHCOCOOC H 105-110

2-NHCOCOOH этаноламиновая соль

4-NHCOCOOC H 1 56-159

1О

1342410

NHg

-я4 н с Х

4-NHCOCOQC Н 267-269

3-NHCOCOOH 195-197 трометановая соль

38 и

203- 205

4-NHCOCOOC Н

l

И .

31,5

199-201 соль

165-166

37,5 300

131-133

3-NHCOCOOC H

205-206

39,5 соль

203-205

274-275

197-199

197-199

Q !

16 Щ С- Щ Н

19 ()

20 Ь

2! (N

СХ

NHCOC0OC2H5

Н С 3 М

NHCOCOOH нА

МНСОСООС2И5

И С

ЪС NHCOC00H

«,с« .

4-NHCOCOOH этаноламиновая

4-NHCOCOOC Н .

4-NHCOCOOH натриевая соль

3-NHCOCOOH этаноламиновая

4-ННСОСООС Н

4-NHCOCOOH гидрат диэтаноламиновой сали

3-ННСОСООС Н, полугидрат

3-NHCOCOOH ди-трометановая соль

Продолжение таблицы

l 342410

Продолжение таблицы

5 ) В

О- С-С-Ъ Х Н

>350

СН (X г ь

143-145

4-NHCOCOOC H

42

173-175

4-NHCOCOOH этаноламиновая соль

Т ометан — 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол. ромет

Составитель В.Волкова

Техред И.Попович.

Редактор Н,Киштулинец

Корректор И,Муска

Подписное

Заказ 4447/58 д.4/5 1роизводственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул,Проектная,4

29 СН (g) 2 6 N

& O

3-N COCOO дигидрат тетранатриевой соли

Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,