Способ получения производных 2-пиридин-тиола или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)

Авторы патента:

ЭЛЕМЕР ЭЗЕР

КАЛЬМАН ХАРШАНЬИ

ЮДИТ МАТУЗ

ЧАБА КУТИ

C07D213/62 - атомы кислорода или серы

C07D211/90 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/4425 - производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин

Изобретение касается производ - ных 2-пиридш1-тиола (ПТ), в частности получения соединений общей формулы N-CRi -CH CH-K-CH C-S-(CH)2NR2 3 где R, - Н или С,,ц -алкил; алкил; К - группа C(0)Z; Z - , неили замещенный одним или несколькими алкилами или галогенами; R и R, независимы - Н, алкил , С алкилфенил или группа R, -С(о)-; К - группа находится в положении 3 или 4 пиридинового кольца при условии, что, если Rj и R, - СН, и Z - 4-хлорфенил, то R не может быть водородом, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гастероцитозащитным действием . и могУт быть использованы в медицине. Цель - создание активных в широком спектре действия веществ указанного класса. Синтез ПТ ведут либо из 2-галогензамещенного производного пиридина и тиоамина (а), причем при необходимости (при значении R,H), полученньй продукт ацилируют необходимым средством или соединением R,, где R, не являются водородом, в присутствии восстановителя, либо из 2-тиолопиридинозамещенного соединения и галогенамнна или его кислотно-аддитивной соли (б), причем при необходимости (при значении R и Rg Н) проводят обработку, как указано в варианте а. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Но- , вые ПТ оказьтают влияние на подавление кислотной секреции желудка, вызванной ИНДометацином, антральных и интестинальных язв тонкого кишечника и язв желудка, вызванных аспирином . 2 с.п.ф-лы. 5 табл. СО 00 4 CR Q nCik ю сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ . СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

4 С 07 0 213/62, 213/70, А 61 К 31/44

А, Ъ с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

;1 г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3959903/23-04 (22) 04.10.85 (3i) 3775/84 (32) 05.10.94 (33) HU (46) 5.10.87. Бюл. 1! 38 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (НU) (72) Элемер Эзер, Кальман Харшаньи, Хайналка Викар, Юдит Матуз, Ласло

Спорни, Эстер Шолноки, Чаба Кути, Ференц Тришлер, Бела Хегедюш, Марта Каполнаш и Анна Каллаи (HU) (53) 547. 825.07 (088.8) (56) Патент Внликобритании

2.038.327, кл. С 07 0 213/70, опублик, 23.06.80.

Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. M,:

Химия, 1976, с.l!. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ПИРИДИН-ТИОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается проиэвод ных 2-пиридил-тиола (ПТ), в частности получения соединений общей формулы

NWR -CH=СИ-К-СН=с-$ вЂ” (0Hz)z> z> a

I где R вЂ” Н или С, -алкил; алкил; К - группа С(0) Z; Z - С Н не- или замещенный одним или несколькими алкилами или галогенами;

„,SU „„1346042 A 3

R u R независимы вЂ” Н, С - ал1 Ъ -е кил, С ч алкилфенил или группа

Rt -С(0) вЂ”; К вЂ” группа находится в положении 3 или 4 пиридинового кольца при условии, что, если R и Rз

СН, и Z - 4-хлорфенил, то К, не может бьгть водородом, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гастероцитозащитным действием . и могут быть использованы в медици-не. Цель вЂ” создание активных в широком спектре действия веществ указанного класса. Синтез ПТ ведут либо из 2-галогензамещенного производного пиридина и тиоамина (а), причем при необходимости (при значении Riv К =Н), полученный продукт ацилируют необходимым средством или соединением R2RÇ,С=О, где К2и Кз не являются водородом, в присутствии восстановителя, либо из 2-тиолопиридинозамещенного соединения и галогенамина или его кислотно-аддитивной соли (б), причем при необходимости (при значении R и к з = Н) проводят обработку, как указано в варианте а. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые ПТ оказывают влияние на подавление кислотной секреции желудка, вызванной индометацином, антральных и интестинальных язв тонкого кишечника и язв желудка, вызванных аспирином. 2 с.п.ф-лы. 5 табл.

1346043

И зобретение относится к химии, получения новых производных 2-пиридил-тиола общей формулы 1 .о

О В2 -CH2-CH2- где 1 - водород или С, вЂ” С -алкил;

Z - фенил, который может быть замещен одной или несколь-. кими алкильными С1 С4 группами или атомами галогена;

R u R - независимо друг от друга

2 водород, С, вЂ” С алкил;

С, вЂ” С„ - алкилфенил или группа

О общей формулы где R имеет указанные значения;

l! группа -С вЂ Z " находится в положении

3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если Rz и R, вЂ” метильные группа, Z - 4-хлорфенил„ то

R не водород; или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гастроцито- защитным действием.

Цель изобретения вЂ” поиск в ряду производных 2-пиридин-тиола соединений,обладающих гастрозащитным действием.

Пример 1. 2- ((2-Лмино-этил)тио)-3-бензоилпиридин НС1.

В приготовленный с 100,0 см эта5 иола горячий раствор 10,88 r (0,05 моль) 3-бензоил-2-хлорпиридина и 8,51 r (0,075 моль) HS-СН -СН

NHz НС1 (цистеамина НС1) в течение

30 мин прикапывают приготовленный с

50,0 см этанола раствор 9,88 r (0,15 моль) 85,07.-ного гидроксида калия. Peaкционную смесь кипятят еще 30 мин, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, неорганическую соль отфильтровывают и раствор выпаривают. Остаток растворяют в воде, экстрагируют сначала при рН 4, затем при рН 11 с помощью

1,2-дихлорэтана, после чего последвЂ” ний экстракт промывают водой и вынаривают. Из маслянистого остатка после перегонки с помощью солянокислого этанола образуется соль„ которая затем перекристаллизуется из этанола. Получают 9,90 г (67,2Е) 2- ((2амино-этил) -тио) -3-бензоилпиридина НС1, т.пл.190 вЂ 1 С.

Если реакция между 3-бензоил-2хлорпиридином и цистеамин-гидрохлоридом осуществляется в концентрированном водном растворе соляной кислоты, то получают также 2- ((2аминоэтил)-тил)-3-бензоилпиридин

1Р НС1, т.пл. 190-191 С.

1,60 r (0,04 моль) гидроксида натрия растовряют в 25.,0 мл воды, затем туда добавляют 4,31 г (0,02 моль) З-бензоил-1,2-дигидропиридин-2-тиона и 2,32 г (0,02 моль)

2-хлорэтиламина НС1 и реакционную смесь кипятят в течение 40 мин.

После охлаждения смесь экстрагируют при рН-4, затеи при рН-11 с помощью 1,2-дихлорэтана, после чего последнюю дихлорэтановую фазу экстрагируют водной соляной кислотой.

Водную фазу выпаривают и кристаллический сырой продукт перекристаллизовывают из этанола.

Получают .2- ((2-аминоэтил)-тио)вЂ”

3-бензоилпиридина НС1 т.пл..190191 С.

Рассчитано,X: С 57,04; Н 5,13;

С! 12,02; М 9,50; S 10,88.

С „ Н, NzOS НС1 (молекулярный вес

294,80).

Найдено,X: С 56,94; Н 5,22;

Cl l1 57; 14 9,67; S 10,72., ИК-спектр (KBr): 1648 см (>С=О);

1284 см ; (-S-CH, -); 1598, 788, 758, 701 см (-Ar); 3200-2300 см (-NH ).

HNP-спектр (Д11СОм,), м.д.: 3,13, 4р мультиплет (-SCН -); 3,37, мультиплет (-N-СН -); 7„1, двойной дублет (пиридин 4,5-Н); 7,2-7,7, мультиплет (фенильное кольцо); 8,11, в1

8,4, двойной дублет (пиридин 6-Н).

45 Пример 2. 3-Бензоил-2- ((2(N,N-диацетиламино)-этил) -тио -пиридин.

16,54 r (0,056 моль) 2- ((2-амино-этил)-тио) -3-бензоилпиридина НС1

5р растворяют в воде. Раствор подщелачивают, основание экстрагируют этилацетатом, затем выпаривают. К остатку добавляют 50 см (54,1 г)

5 (0,53 моль) уксусного ангидрида, и реакционную смесь кипятят в течение

30 мин. После этого избыток ангидз рида удаляют с помощью 50 см воды и раствор выпаривают. Кристаллический остаток растирают с водой, от25 з

1346 фильтровывают, затем перекристаллизуют иэ этанола. Получают 3-бенэоил2- ((2- (N,N-Лиацетиламино) -этна) тио)вЂ” пиридина с т.пл. 104-105 С.

Результаты анализа:

Рассчитано,X С 63,14; Н 5,30;.

N 8,18; S 9,36.

С, H,ù О S (молекулярный вес

342,41) .

Найдено, : С 63,21; Н 5,56;

N 8,16; S 9,21.

ИК-спектр (KBr): 1704, 1692 см

/>С=О амид/; 1642 см (>C=O,кетон), 1598, 787, 753, 708 см (-Ar-) .

ЯМР-спектр (CDCl>),м.д.: 2,5, синглет (-Ас-СН ); 3,4, мультиплет (-й-СН ); 4,0, мультиплет (-N-СН );

7,2, двойной дублет (пиридин, 4,5-Н)"

7,6, мультиплет (фенильное кольцо);

8,7, мультиплет (пиридин,6-Н).

Пример 3. 2-IC2 Àìèíoýòèë (тио) -3-j п-хлорбензоил1-пиридин.

«НС1.

В приготовленный с 30 см этанола раствор 16,2 г (0,05 моль) 2. хлор-3-(п-хлорбензоил) -пиридина и

8,52 г (0,075 моль) цистеамина НС1 при комнатной температуре в течение

30 мин прикапывают приготовленный с 35 см этанола раствор 9,9 r (Ор15 моль) 85 -ного гидроксида калия. Суспензию перемешивают в течение 23 ч, затем нейтрализуют с помощью концентрированного водного . раствора соляной кислоты. Неорганическую соль отфильтровывают и этанольный раствор выпаривают. Твердый остаток растворяют в воде, подщелачивают до рН 10 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу выпаривают, из оставшегося маслянистого остатка с помощью солянокислого изо.пропанола получают соль, отфильтровывают, высушивают, после чего перекристаллизовывают из нитрометана.

Точка плавления полученного 2-(2аминоэтил (тио) -3-1 п-хлорбензоил)пиридина > НСl составляет 171-173 С.

Раосчитано, : С 51,07; Н 4,29; и 8,51; S 9,74.

С, Н,„С1й OSf хНС1 (молекулярный вес 329,24) .

Найдено,X: С 50,94; Н 4,17;

N 8,70; S 9,46.

ИК-спектр (КВ r): 3250-2300 см (-NH) 1655 см () C=O); 1088 см

042

4 (Ar-Cl); 1590, 842, 815, 765 см (-Ar-) .

ЯМР-спектр (C DC l +ТИСО м, м.д,:

3,4, мультиплет ("S-СН " и -й-СН2 -), .7,5, мультиплет (пиридинр 4,5-Н и фенильное кольцо); 8,7, двойной дублет (пиридин,6-Н) .

Пример 4. 2-((2-аминоэтил(-тио) -3-) 2,5-диметилбензоил) -IIH ридин ° НС l .

В приготовленный с 200 см этанола горячий раствор 24,6 r (0,1 моль)

3-(2,5-диметилбензоил) -2-хлорпиридина и 17,04 г (0,15 моль) цистеамина НСl в течение 30 мин добавляют приготовленный 100 см этанола раствор 19,8 г (0,3 моль) 85%-ного гидроксида калия и смесь кипятят

20 мин, после чего разбавляют

450 см воды. рН раствора устанавливают равным 2, и экстрагируют дииэопропиловым эфиром, после чего ,устанавливают рН 11 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу выпаривают, из маслянистого остатка с помощью солянокислого изопропаМола получают соль, отфильтровывают, затем перекристаллизуют из иэопропанола. Получают 16,07 r (49,7 ) 2-(f2-аминоэтил(-тио)-3-)

2,5-диметилбензоил)-пиридина НС1

208-210 С.

Рассчитано,7: С 59,53; Н 5,93;

N 8,68; S 9,93.

С, Н, и OS(HCl (молекулярный ВВс

322,85).

Найдено,X: С 59,70; Н 6,10; и 8,74; S 9,77.

ИК-спектр (KBr): 1660 см (> С О);

3250-2400 см ("N Н); 1580, 810, 770 см (-Ar-) .

ЯМР-спектр (CDCl ),м.д.: 2,3, синглет (-Ar-СН ); .3,6, синглет (-S-СН - и -N-СН -); 7,3,.мультиплет (пиридин,4,5-Н и фенил, 3,46-H); 7,8, двойной дублет пиридин 6-Н ; 8,9; Х Ь...(й Н ).

Пример 5. 2- f(-Аминоэтил) тио-j2-бензоил-б-пропилпиридин-HCl.

В приготовленный с 60 см этано-. ла горячий раствор 23,37г (0,09 моль)

4-б енз оил-2-хлор-6-пропилпиридина и

20,43 г (0,18 моль) Н5-СН -СН -NH

> HCl (цистеамина НСl) прикапывают приготовленный с 90 см раствор з

22,4 r (0,34 моль) 85 -ного гид1346042

55 роксида калия, суспензию кипятят э

4,5 ч, затем разбавляют 500 см воды. Раствор подкисляют до рН с помощью концентрированной соляной кислоты, экстрагируют диизопропиловым эфиром, затем водную фазу подщелачивают до рН 10 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу выпаривают,, из оставшегося маслянистого основания получают соль, после чего перекристаллизуют из н-бутанола. Полученный 2- 1(2-аминоэтил) -тио)-4-бензоил-6-пропилпиридин НС1 плавится при 185 С.

Рассчитано, : С 54,69; Н 5,94;

N 7,50; Сl 18,99.

С „Н „М, 05 2НС 1 (молекулярный вес 373,33) .

Найдено, : С 54,65; Н 5,78;

М 7,58; С l 18,58.

ИК-спектр (КБ г): 3200-2100 см (- N Н); 1665 см () С=О).

ЯМР-спектр (Д О), м.д. . 1 3, триплет (P r -C H I); 2, О, квадруплет (СН -СН -СН,); 8,2, триплет (АгСНz-R); 3,9, мультиплет (-S-CH вЂ”

М-СН ); 8,0, мультиплет (Аг-Н) .

Пример 6. N-(1-фенил-2-пропил) -2- (2-аминоэтил -тио-3-бензоилпиридин.

1,32 r (0,02 моль) 85%-ного гидI роксида калия растворяют в 8 см метанола и к полученному раствору

IIpHKGIIbIBBMT IIpIIroT IIIIeHHbIH II 20 CM метанола раствор 5,9 г (0,02 моль)

2- ((2-аминоэтил)-тио) -3-бензоилпиривЂ” дин гидрохлорида и 2,64 см бензилметилкетона. Затем при 40 С в течение 1 ч маленькими порциями к смеси добавляют 0,19 r (0,0005 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают еще 10 ч, затем после выпаривания и экстракции хлорофорвЂ” мом снова осуществляют выпаривание и растворение в эфире. Вес растворенного в эфире вещества составляет

3,41 г, в нитрометане оно становится кристалпическим. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 0,7 r соединения с т.пл. 92 С.

Рассчитано,7: С 72,97; Н 6,92;

М 7,40; S 8,47.

С Н N z0 S (молекулярный вес

378,53) .

Найдено, : С 72,90; Н 7,00;

N 7,25; S 8,90.

ИК-спектр (КВг):3300-2200 см (0H +NH); 1082 см (С-ОН); 1591, 1570 см (скелет ароматический);

783, 748„ 700 см (Ar H Def).

ЯИР-спектр {СОС1,),м.д: 1,1, дублет (-СН ); 2,5-3,4, мультиплет (Ar-CH>,S-СН„ М-СН,;N-СЩ6,0,синглет (О-СН); 6,8-8,3, мультиплет (Аг-Н).

Фармакологическое действие соединений исследовалось в следующих тестах.

Исследование вызванных кислым этанолом повреждений желудка (цитозащитное действие).

Для исследований используют самок крыс RG-vlistar весом 120-150 r.

Животных в течение 2 ч заставляют голодать, в то время как воду они получают. Для раздражения желудка орально применяют смесь из 1 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл абсолютного этанола в дозе

0,5 мл/г веса тела. Исследуемые соединения также вводят орально, за

30 мин до обработки кислотой вЂ” этанолом и животных спустя 1 ч усыпляют с помощью наркоза эфиром.

Желудок удаляют, затем вскрывают.

После очистки определяют сырой вес желудка, затем с целью определения отека желудка рассчитывают разницу между полученным сырым весом и сырым весом желудка необработанных (контрольных) животных. После этого желудки высушивают и визуально рассматривают повреждения желудка. Для характеристики размера повреждения применяют указанную в мм среднюю длину повреждения желудка. Статическая оценка результатов проводилась с помощью "студенческой пробы".

Результаты опыта в сравнении с особенно активным, известным соединением циметидином указаны в табл.1 и 2.

Исследованные соединения:

А = 2- ((2-аминоэтил)-THoJ-3-бензоилпиридин НСl.

Б = 3-бензоил-2 вЂ” Я2- (N, М-диацетиламино) -этил -THQ) -пиридин.

С = 2- ((2-аиииоатил I -тио) -3-1 л-хлорбензоил1-пиридин HC 1, Д = 2- j (2-аминоэтил (-тио) -З-j 2,5диметилбензоил -пиридин НС l .

Е = 2- ({2-аминоэтил)-тио)-4-бензоил6-пропилпиридин 2 НСl.

7- 1

Вызванное у Shay-крыс, снижающее секрецию кислоты желудочного сока действие.

Самой крыс Н-Wistar весом 120150 r в течение 24 ч заставляют roлодать, в то время как воду животные получают. Под слабым эфирным наркозом перевязывают привратник желудка. Исследуемые соединения вводят во время вмешательства частично орально, частично интраперитонеально. Спустя 4 ч крыс усыпляют с помощью эфирного наркоза, после изъятия желудка измеряют объем и рН содержимого желудка и путем титрования определяют количество кислоты.

Результаты опыта представлены в табл.3.

Подавление вызванных индометацином антральных и интестинальных язв.

Самок крыс RG -Wistar весом 120150 r заставляют голодать в течение 24 ч, в то время как воду они получают. Затем животным в течение 1 ч позволяют подходить к пище, через

30 мин после обработки исследуемым соединением обрабатывают орально индометацином в дозе 15 мг/кг.

Спустя 24 ч после обработки индометационом крыс усыпляют с помощью эфирного наркоза. После удаления желудка и всего тонкого кишечника желудок вскрывают, затем определяют сумму областей язв (индекс язвы, а)

Для оценки язв тонкого кишечника применяют так называемый метод вздутия. Предел прочности при растяжении тонкого кишечника (ППТК), указанный в мм.рт.ст.,хорошо измеримо снижается с прогрессирующим образованием язв. Статическая оценка результатов осуществляется с помощью "студенческой пробы".

Полученные результаты представле" ны в табл.4.

Подавление вызванных аспирином язв желудка.

Самок крыс Н-Я1star весом 120150 r в течение 24 ч заставляют голодать, в то время как воду они получают. На части железы желудка путем оральной дачи приготовленной с твином-80 суспензии аспирина в дозе 100 мг/кг вызывает образование язвы желудка. Исследуемое вещество

1 вводится животным одновременно с ас348042 пирином, также орально. Спустя 24 ч животных усыпляют и подсчитывают находящиеся на части железы желудка коричнево-красные эрозии. При оценке указывается число получившихся на желудке язв, соответственно их соотношение, относящееся к числу найден". ных в желудках контрольных живот)Q ныл язв (подавление яэв) .

Результаты представлены в табл.5 °

ЕД „ определяют на основании кривых доза/смертность. 0 э предлагаемых соединений на15 ходится в области 300-500 мг/мл р.о.

Как видно иэ приведенных опыт-, ных данных, предлагаемый способ позволяет получить соединения, обладающие гастроцитозащитным действием.

Ф о р м у л а и э обретения

1.Способ получения производных

2-пиридин-тиола общей формулЫ, 1 ф

Л. ". R, Я1 Ж - нг-mг-М.

30, rpe R,водород или С,вЂ” С4-алкил;

2 - фенил, который может быть замещен одной или несколькими алкильными С,- С группами или атомами гало35 гена;

R и R - независимо друг от друга водород, С, вЂ” С -алкил, С, вЂ” С,< -алкилфенил или группа общей формулы

О й;с где R, имеет указанные значения;

О группа С находится s положе

11 нии 3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если R и R, вЂ” метильные группы, а 2 - 4-хлорфенил, то R не водород, или их кислотно-адцитивных солей, отличающийся тем,что производное пиридина общей формулы ?

Riм х

1346042 где Х вЂ” галоген, Я и Z имеют указанные значения, i подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111, В2.

Н$-СН;СН,- N

93 где R и R имеют указанные значения или его солью присоединения кислоты, или в случае необходимости на полученное соединение 1, где R и R водород, действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы.

«С=О

pql где R u R имеют указанные значе» L ния, за исключением во" дорода, в присутствии восстановителя с последующим вьщелением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

2. Способ получения производных

2-пиридин-тиола общей формулы 1 ф с .Д: 1 N 5 СН2 вЂ” СН2 вЂ” Ж

Ь где R " водород или С,-С, -алкил;

Z - фенил, который может быть эамещен одной или несколькими алкильными

С, вЂ” С группами или атомами галогена;

Я и R вЂ” независимо друг от друЭ га водород, С,вЂ” С -алкил, С.,вЂ” С „, -алкилфенил или группа общей формулы

Q C где R имеет укаэанные значения;

1) группа -(вЂ” 7.находится в положении

3 или 4 пиридинового кольца, при условии, что если R и R, - метильные группы, а Z вЂ” 4-хлорфе-!

0 нил, то R< не водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное пиридин-2-тиола общей формулы 1У

20 1 где R, и Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы V

25 г г х-сн -сн,-, Qg где Х - галоген;

R и R имеют указанные значения, З0 или er o солью присоединения кислоты, или при необходимости на полученное соединение 1, где R и R> вЂ” водород, действуют ацилирующим средством или соединением общей формулы 2«

С=О

Вз где Я и R3 имеют указанные значения, за исключением водорода, в присутствии восстановителя с последующим вьщелением в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной

45 соли.

1346042

Таблица I, Предварительная обработка

Число опытов

Доза, мг-кг

Подавление отека

Отек, мг

Подавление геморрагического повреждения, Ж еморраическое

N оврежде" ие мм орально

Контроль кислота379 34

85 !5 этанол

56*

82 21

42+13

Циметидин

46 н р 0,05 по сравнению с контрольной группой, где используется только кислота-этанол; нн) р 0,01 .

Таблица 2

Подавление геморрагического повреждения ЕД 50 Mr кг перо рально

Подавление отека желудка

ЕД,>,мг/кг оралвно

Исследуемое соединение

0,2

0,1

2,0

1,0

15 0

10,0

25,0

20,0

8 0,05 307+42

10 0,1 209+5!

12 1,0 72+28

12 . 10,0 22+12

8 25 441 82

8 100 301+ 42

19 48+19

45 38+18

82" 5+1,5

95 6"-3

1346042

Таблица 3

Доза, мг/кг

Выделение НС1 за 4 ч (мкмоль/100 веса тела) одавление выделения НС1,Ж

Число

Обработка опытов

564 42

Контроль

5 5 перорально 357 35

15 10 перорально 350+38

15 20 перорально 372140

5 40 перорально 124 27

5 6 интраперитонеально 505129

10 12 интраперитонеально 200+30

5 25 интраперитонеально

)00

Доза, мг/кг

Антральная язва

Интестильная язва

Число опытов

Обработка

Индекс язвы, мм /же2 лудок

ППТК спустя 24 ч после обработки индометацином, мм рт.ст.

Крысы без язвы

Индометацинконтроль 50 15+материал 147 -11 носителя

Индометацин+

+А 10 15+5

162+ 14

18,9

Индометацин+

+А 20 25

4,0

+) 12

198 9

Индометацин+

+пиренципин 20

12,0

15+25

Индометацин+ циметидин 10

14,7

161 8

15+50 к1 р с 0,01 по сравнению с обработанной индометационом контрольной группой. х) р < 0,01 по сравнению с контрольной группой ЭД 50 мг/кг. Т а б л и ц а 4

l5! 346042

Таблица5

Язва/желудок Подавление, X

Число

Доза, мг-кг опытов орально

Обработка

Контроль с аспирином

100+1

4 «2

100+2

l 00+10 и) ЕД „2, 1 мг/кг

Составитель Н.Банникова