Способ получения производных гексагидро-2н-циклопента /в/ фуран-2-олов
Изобретение касается производных фурана, в частности гексагидро- 2Н-циклопентафуран-2-олов (ГФ), которые являются промежуточным продуктом в синтезе простагландина F. Упрощение процесса до.стигается новым способом . Синтез ГФ ведут из соответствующего лактона и метоксибензилхлорида или п-метокси-1-метоксибензш1Хлорида (мольное соотношение 1:1-1,1) в среде толуола в присутствии диизопропилэтнламина с последующим восстановлением защищенного лактона диизобутилалюминийгидридом при (-75)-(-80) С. Способ обеспечивает сокращение времени процесса, расхода растворителей и количества стадий. Общая формула ГФ следующая: СНгТ А Н (Л где Y -ОСбН4-м-С1 или (СН,)СН,; R и А - одновременно C HjCHOCH или CHjOCeH CHOCHj.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К А BTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
q СН2У A Н ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (89) CS 225011 (21) 7772300/23-04 (22) 23 ° 02.82 (31) PV 1724-81 (32) 09 ° 03. 81 (33) (46) 23.10.87. Бюл. У 39 (71) Высока школа Хемицко-технологицка (CS) (72) Ян Станек, Павел Эйхлер, Антонин Чапек, Владимир Долански, Иван Веселы, Владислав Кубелка, Ярослав Палечек, Карел Иежек и Милослав Черны (CS) (53) 547. 514. 71. 07 (088. 8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАГИДРО- 2Н- ЦИКЛОПЕ НТА (В ) ФУРАН-2ОЛОВ (57) Изобретение касается производных фурана, в частности гексагидро2Н-циклопентафуран-2-олов (ГФ), которые являются промежуточным продуктом в синтезе простаглаидина F«, Упрощение процесса достигается новым способом. Синтез ГФ ведут из соответствую.SU„„1346637 А1 (5D 4 С 07 С 177/00//А 61 К 31 /557 щего лактона и метоксибензилхлорида ипи и-ме ток си-1-меток сибенз илхло рида (мольное соотношение 1:1-1,1) в среде толуола в присутствии диизопропилэтиламина с последующим восстановлением защищенного лактона диизобутилалюминийгидридом при (-75)-(-80) С. Способ обеспечивает сокращение вре-. мени процесса, расхода растворителей и количества стадий. Общая формула ГФ следующая: где Y = -ОС Н <-м-С1 или -ОСН СС!г С (СН )СН 3 R и А — одновременно С Н СНОСН> ипи СН ОС Н4 СНОСНз о- СН2У R10" " H 10 о CHqY ТО TQ Н О о 1 13466 Изобретение касается способа изготовления замещенных гексагидро-2Нциклопента (Ь) фуран-2-олов общей формулы где Y — ОС,Н -м-C I, или -ОСН СС1 С (СН») СН21 15 В, и А — одновременно — С Н СНОСН или СН ОС Н4СНОСН Соединения общей формулы (1) являются важными промежуточными продуктами при синтезе простагландина F< и его аналогов. Простагландины — это группа встречающихся в природе гидроксилованных ненасыщенных и насыщенных жирных кислот с высокой биологической активностью, которые представляют практически незаменимую группу с широким спектром активности, Например, они регулируют эндокринную, нервную, пищеварительную, дыхательную, репродукционную системы. Значительных успехов достигнуто в ветеринарной медицине при управлении течкой у крупного рогатого скота и регулировании родов у свиноматок ° При изготовлении промежуточных продуктов при синтезе простагландина соответствующий лактондиол (а) восстанавливается в лактолдиол (Ь) модификованным комплексным гидридом или в форме со свободными гидроксильными 40 группами или защищенными в форме эфира, ацилпроизводных или, чаще всего, тетрагидропираносида 37 2 где Т вЂ” водород, триалкилсилил или тетрагидропираносид (патент СССР N9 694069,кл. С 07 С 177/00, 1979). Указанные способы обладают рядом недостатков. Для защиты ОН-группы применяется избыток реактивов, которые загрязняют конечный продукт, и поэтому перед следующей ступенью реакции он должен быть выделен, а иногда и очищен от нежелательных побочных продуктов. Реакция проводится при большом разбавлении в контролируемых условиях (температура) и часто требуется длительное время реакции а Сущность предлагаемого способа изготовления соединений общей формулы (1) заключается в том, что на лактон общей формулы где Y имеет укаэанное значение, или его С-15 эпимер (простагландиновая нумерация) действуют метоксибензилхлоридом или и-метокси-1-метоксибензилхлоридом в среде толуола в присутствии диизопропилзтиламина при о 20-25 С в молярном соотношении 1:11,1 с получением защищенного лактона общей формулы (111) СН2У В 20" А Н О вЂ” С5% ОТ ОН о- 5- - :5Н 11 ТО ОТ 45 где А, R, и Y имеют указанные значения. Процесс в укаэанных условиях идет в течение нескольких минут с практически количественным выходом. Реакционная смесь промывается насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия или калия, органическая фаза высушивается безводной неорганической солью и используется в следующей ступе55 ни реакции — восстановлении. При этом восстановлении модифицированным комплексным гидридом, выгодно диизобутилалюминийгидридом или натрий бис(2-метоксиэтокси)этоксиалюминийгид1346637 ридом, лактоновая группировка в веществе общей формулы (IV) переводится в лактоловую и получается требуемый продукт общей формулы (1). Эту реакцию можно проводить в температурных интервалах (-80) — (+20) С в молярном соотношении компонентов 1:1— 2,5. Предлагаемый способ защиты гидроксильных групп имеет преимущество в чистоте продукта, в сокращении времени реакции, экономии растворителей и энергии на их отпаривание и отпаривание других реакционных реагентов, а также тем, что реакция проводится практически в одну ступень. Пример 1. (Заы, 4p(IE,ÇS ), 5 g, ба - (+ ) -4- (4- (3-Хлорфенокси) -3(1-метоксибензилокси)-1-бутенил)-5(1-метоксибензилокси) — rексагидро-2Нцикло пента (Ь) фуран-2-он общей фо р»улы (I V), где У = -Oc6H -м-сl, R1 =А = СБН СНОСН; В = H n = 1, изготовлен следующим образом. К раствору 1,35 г (4 ммоль) лактондиола общей формулы (11), где Y — -ОСБН4-м-Cl; n —, и 1,3 г диизо пропилэтиламина в !00 мл толуола при перемешивании прикапывали 1,4 г раствора метоксибензилхлорида в 10 мл толуола так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 25 С. После 15-минутного перемешивания реакционная смесь разлагалась 50 мп насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия. После этого отделялась органическая фаза, высушивалась сульфатом магния и после отфильтровывания осушителя была использована для дальнейшей реакции. Ход реакции контролировался с помощью тонкослойной хроматографии и сравнивался со стандартами. Пример 2. (Зак,4$(IE,ÇS ) 5g,, бао ) — (+ ) -4- (4- (3-Хлорфенокси)-3(1-метоксибензилокси)-1-бутенил)-5(1-метоксибенэилокси)-гексагидро-2Нциклопента(Ь)фуран-2-ол общей формулы (1), где У = -ОС6Н -м — Cl; R, = А С Н СНОСН,,  — Н, n — 1, изготовлен следующим образом. К раствору лактона по примеру I добавлено при (-75) — (-80) С в течение 10 мин 10 мл 1,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Потом реакционная смесь перемешивалась при этой температуре еще 30 мин, 5 55 разлагалась 15 мл метилового спирта и после доведения температуры до лабораторной наливалась в раствор 200 мл хлористого натрия. Органическая фаза отделялась, выс ушивалась сульфатом магния и растворители отпаривались на вращающемся вакуумном выпарном аппарате. Получено 2,1 г маслообразного продукта, структура которого подтверждена с помощью масс-спектрометрии и ЯМР-спектрометрии. Пример 3. (За<,4р,(IЕ,3S ), 5, ба a)- (+)-4- (7, 7-Дифтор-3- (1-метокси-р-метоксибенэилокси)-8-метил-5окса- l, 8-нонадиэнкп)-5- (1-меток си-рметок симет илокс)-гекса гидро-2Н-циклопента (Ь)фуран-2 — он общей формулы (I I I ), где У = -ОСН СГ С(СН ) =СН ; R = А = СН ОС Н4СНОСН В = Н и 1, изготовлен следующим образом. К раствору 347 мл лактона общей формулы (11), где Y = ОСН СР С(СН )= =CHz, и = 1, и 310 мг диизопропилэтипамина в 25 мй толуола при интенсивном перемешивании добавлено 325 мг р-метокси-1-метоксибензилхлорида в о 4 мл толуола при 20-25 С. После 10минутного перемешивания, когда реакция после контроля тонкослойной хро— матографией окончена, добавлено 17мл насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия, органическая фаза отделялась и высушивалась сульфатом магния. После отпаривания растворителей в вакууме получено 97Х светло-желтого маслообразного продукта, структура которого доказана с помощью спектральных методов. Беэ дальнейшей очистки продукт использован для последней реакции. Пример 4. (Зам,4!З, (IE,3S ), 5 1, где Y = -OCHzCFzO(CH )=CP ; R, = А = СН ОС Н СНОСН ; n = 1; В = Н, изготовлен следующим образом. К раствору лактона (600 мл толуола) при перемешивании при (-75) (-80) С добавлено в течение 10 мин 2,5 мп 1,5 М раствора дииэобутилалюминийгидрида в толуоле. После 15-минутного перемешивания при этой температуре реакционная смесь обработана так, как указано в примере 2. Получено 602 мг маслообразного продук5 1346637 та, структура которого подтверждена с помощью масс и ЯМР-спектрометрии. П р и м,е р 5. (За,4Р (IE,35 ), 5g,, ба )- (+)-4- (3- (1-Пропоксибензилоксн)-1,1-октенил) -5-(1-пропоксибензилокси) — гексагидро-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-он общей формулы (111), где Y =CH» и = 4; R = С Н О СНС Н 1 изготовлен следующим способом. К раствору лактондиола (7,32 мг) общей формулы (11) (Y = СН; и = 4) и 820 мг диизопропилэтиламина в о 25 мл толуола добавлено при 25 5 С 950 мг 1-пропоксибензилхлорида в 4 мл того хе растворителя. При обработке по примеру 3 получено 985 мг светло-желтого продукта, который без дальнейшей очистки использован в следующей ступени реакции (пример 6). Структура продукта подтверждена с помощью массспектра. Пример 6. (Зак,4р, (IЕ,ÇS+), 5g,,6ag)- (+)-4- (3- (1-Пропоксибенэилокси)-1-октенил)-5- (1-пропоксибен- 25 зилокси )-гексагидро-2Н-циклопента(Ь)фуран-2-ол общей формулы (1), где У = СН, и = 4; R< = С Н1ОСН С Н изготовлен следующим образом. К раствору лактона 980 мг из примера 5 в 35 мп толуола добавлено при перемешиванни при (-75 ) — (-80) С в атмосфере аргона в течение 15 мин 2,3 мл 1,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После 15-мн35 нутного перемешивания при этой температуре реакционная смесь обработана по примеру 2. Выделено 978 мл маслообразного продукта, структура которого была в соответствии с интерпретацией масси Н ЯМР-спектра. где Y - CcH4 м-С1 или -ОСН С г С (СН )= СЙ„ R и А одновременно — -C H CHOCII или -СН ОС Н4СНОСН, заключающийся в том, что на лактон общей формулы О о Снгу ио Ho-. Н где Y имеет указанные значения, или его С-15 эпимер воздействуют метоксибензипхлоридом или п-метокси-1-метоксибенэкпхлоридом в среде толуола в присутствии диизопропилэтиламина при температуре 20-25 С в молярном соотношении 1:1-1,1 с получением защищенного лактона общей формулы где А, R, и Y имеют укаэанные значения 40 с последующим восстановлением диизобутилалюминийгидридом при температуре (-75) — (-80) С с получением целевого продукта общей формулы (1). Формула изобретения Признано изобретением по результа45 там экспертизы, осуществляемой ведомством по изобретательству Чехословацкой социалистической республики. Способ получения производных reicсагидро-2Н-циклопента (Ь)фуран-2-олов общей формулы Составитель И.Федосеева Техред М.Дидьвс Корректор И.Муска Редактор Н.Рогулич Заказ 5093/24 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
