Способ получения производных пиримидин-2-онов или их солей

 

Изобретение касается производных азотсодержащих гетеродиклов, в частности производных пиримидин- -2-она формулы -CE O-2Z-Cf,Es, СН -C(K)-NR,-C(0)4iR2, где К N - 2, 4, 6 (СН,)э-СбН,; R - СН,; R - С,-Сз-алкил; Z - Н или СН,0, или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения - -создание более активных и мв нее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих производных пиримидин-2-Она и галоидзамещенного алкила. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения менее токсичны и обладают более высокой кардиотонической активностью, чем известный 3-амино-5-(4-пиpидил)- -2-( 1Н)-пиридинон. Кроме того, они обладают противотромбоцитным, противогипертоническим, сосудорасширяющим и цереброваскулярным действием. 5 табл. i СО со 4 CD О5 00 ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„Я0„„134969

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3718401/23-04 (22) 23.03.84 (31) 8308290; 8315542; 8327859 (32) 25.03.83; 07.06.83р 18. 10.83 (33) GB (46) 30.10.87. Бюл. Р 40 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Такао Такая. Масаеси Мурата и Киетака Ито (JP) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. M. Химия, 1968, с. 753 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИН-2-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклов, в частности производных пиримидин-2-она формулы 1-СН О-2Z-С Н-4(sg 4 С 07 D 239/47, А 61 К 31/505

-СН = СН -C(K)-ИК,-С(О)- К, где К> Н вЂ” 2, 4, 6 (СНэ)э -СьН > R» — СНэ, R С» С алкил» Z Н или СН Ор или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения — создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих производных пиримидин-2-она и галоидзамещенного алкила. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения менее токсичны и обладают более высокой кардиотонической активностью, чем известный 3-амино-5-(4-пиридил)-2-(1Н)-пиридинон. Кроме того, они обладают противотромбоцитным, противогипертоническим, сосудорасширяющим и цереброваскулярным действием.

5 табл.

1349698

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидин-2-онов или их солей — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых произвоцных пиримидин-2-онов, малотоксичных и обладающих

I более высокой кардиотонической актив- 1р ностью, а также противотромбоцитной, цереброваскулярной, сосуцорасширяющей и .противогипертонической активностью.

Пример 1. К суспензии 0,63 г 15

3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-З-метил-4-(2,.4,6-триметилфенилимино)-2-(1Н)-пиримидинона в метилформамиде (15 мл) добавляют О, 16 г гидроокиси калия и 0,66 мл йодистого 2р этила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом, и получают 0,39 г 3,4-дигидро-б-(3,4-диметок- 30 сифенил)-1-этил-Ç-метил-4-(2,4,6триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон. Т.пл. 112-114 С.

ИК-спектр (нуджол): 1685, 1660, 1600 см ., 35

ЯМР-спектр (СДС1з), хим. сдвиг:

6,6-6 9 (5H, м); 5 07 (1Н, с); 3 85 (ЗН, с)(3,83 (ЗН, с); 3,80 (2Н, кв, J=7 Гц); 3,57 (ЗН,с); 2,20 (ÇH,с);

2,02 (6Н,с); 1, 12 (ЗДН, т, J=7 Гц) . 4p

Полученное соединение подвергают перекристаллизации из смеси этанола и воды (3:1), получая целевое соеци-. нение в виде кристаллов. Т.пл. 1 16118 С.

Пример 2. К смеси 2,73 г 3 4-. дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино) †.

2(1Н)-пиримидинона и 1,0 г трет-бутилата калия в 27 мл диметилформамида 50 добавляют 1,2 мл йоцистого этила и смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют повторно 1,, 1 г третбутилата калия и 0,57 мл йодистого этила. Смесь перемешивают дополнительно в течение 2 ч и выливают в воду. Осадок собирают путем фильтрации и добавляют к 15 мл 1 н. соляной кислоты, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, После охлаждения реакционную смесь подщелачивают до рН 8,5 водным раствором гидроокиси натрия. Осадок собирают путем фильтрации и добавляют к 50 мл диизопропилового эфира. Образовавшуюся смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме, Сстаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды (3:1), получая 1,6 г 3,4-дигидро-б(3,4-диметоксифенил(-1-этил-З-метил4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2-(1Н)— пиримидинона, Т.пл. 116-118 С. ИК-спектр (нуджол): 1685, 1660, 1600 см

ЯМР-спектр (СДС1з)ф кима сдвиг.э

6,6-6,9 (5Н,м); 5,07 (1FI,с); 3,85 (3H,с); 3,83 (ÇH, с); 3Ä 80 (2Н, кв, J=7 Гц); 3,57 (ЗН, с); 2,20 (ÇH, с)у

2,02 (6Н, с); 1,1 2 (ÇH, т, J=7 Гц).

Пример 3, К суспензии 3,4дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-З-метил-4-(2,4,б-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинона (1,0 r) в 10 мл

N,N-диметилформамида добавляют 0,38 г трет-бутилата калия и 0,33 мп йодистого метила, смесь перемешивают при комнатной температуре свыше 2 ч H вы" ливают в 100 мл воды, образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и воды (5 1), получая 0,83 г

3,4-дигидро-б-(3.,4-диметоксифенил)1,3-диметил-4-(2.,4,6-триметилфенилинимино)-2-(1Н)-пиримидинона. Т.пл.

96-98 С.

ИК-спектр (нуджол): 1685, 1640, 1590 см

ЯМР-спектр (СДС1 ), хим. сдвиг:

6,8 (4Н, с); 6,7 (1H, с); 5,13 (1Н, с); 3,87 (ÇH, с); 3,85 (ЗН, с), 3,57 (ЗН,с); 3,14 (ÇH, с); 2,20 (ÇH, с);

2,00 (6Н, с).

Пример 4. К смеси 300 мг 3, 4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1метил-4-(2,4,6 --триметилфенилимино)2-(1Н)-пиримидинона и О, 12 г третбутилата калия в 10 мл N,N-диметил-. формамида добавляют 0,1 мл йодистого метила, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь выливают в 150 мл воды. Осадок собирают путем фильтрации и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды (5: 1), получая 90 мг

3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)1,3-диметил-4-(2,4, 6-триметилфенил1349698 имино) -2-(1Н) -пиримидинона, Т. пл.

96-98 С.

ИК-спектр (нуджол): 1685, 1640, 1590 см .

ЯМР-спектр (СДС1 ), хим. сдвиг:

6,8 (4Н, с); б, 7 (1Н, с); 5, 13 (1H, с) р 3,87 (ÇH, с); 3,85 (ÇH, с); 3,57 (3H, с); 3, 14 (ЗН, с); 2, 20 (ÇH, c);

3,4-Дигидро-1,3-диметил-б-(4-метоксифенил)-4-(2,4-триметилфенилимино)«2(1Н)-пиримидинон, т.пл. 50-54 С.

Пример 5. К суспензии 3 4дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1- 15 этил-З-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2-(1Н)-пиримидинона (11,3 г) в воде (20 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (3,1 мл) и смесь выпаривают при пониженном дав- 20 лении. К остатку добавляют этанол (20 мл) и упаривают при пониженном давлении снова.

Остаток кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и метанола (1:1) с получением 3,4-дигидро-б(3,4-диметоксифенил)-1-этил-З-метил4-(2,4,б-триметилфенилимино)-2-(1Н)— пиримидинона гидрохлорица (9,9 г).

Т.пл. 132-134 С. 30

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1700, 1620 см

ЯМР-спектр (ДМСО-.Й ),8 : 6,6-7,3 (5Н, м); 5, 15 (1Н, с); 3,86 (ЗН, с);

3,83 (ЗН, с);.3,78 (ЗН, с); 3,60 (2Н, 35 кв, J=7 Гц); 2,24 (9Н, с); 1,20 (ÇH, J=7 Гц).

Пример 6. 3,4-Дигидро-б-(3,4диметоксифенил)-1,3-диметил)-4-(2,4, 6-триметилфенилимино)-2-(1Н)-пирими- д0 динон гидрохлорид получают по методике примера 5. Т.пл. 100-110 С.

ИК-спектр (Nujol) 1710, 1630 см

ЯМР-спектр (ДМСО-d<), 8 : 6,8-7,3 (5H, м), 5,15 (1H, с); 3,84 (ÇH, с);

3,78 (ÇH, с); 3,76 (ЗН, с); 3,31 (ЗН, с); 2,27 (ÇH, с); 2,20 (6Н, с).

Проведены биологические испытания производных пиримидин-2-онов, полученных предлагаемым способом. 50

Метод испытания А. Кардиотоническая активность.

Нечистокровных собак обоих полов анестезируют пентабарбиталом натрия (35 мг/кг внутрибрюп1инно) ° Животным 55 дают дьппать самопроизвольно. Выделяют левую сонную артерию, вставляют катетер (USC1, Р 8F), заполненный гепариниэированным раствором соли, и продпериода до введения дозы.

Результаты испытания представлены в виде процентного изменения максимальных значений dp/dt(dp/dt) и.м.), рассчитанных по следующей формуле: оР /с1 мако, пос е да >bl

dp/dt и.м. (1 (!, о)— с1рi с1" AA0lkC QG QG3bl — 1) х 100.

Данные кардиотонической активности приведены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

И.м., X

Испытуемое соединение Доза, формулы Е мг/Kl

l 2 кь=каметил э

0,01 43,0

< z

R =R =метил а Ъ.

Z=H

1,0 102,0

l z

Rb=CHÿ R6CzH5

0,01 12,0

0,1 95,0

Z: ОСЧ

3-Амино-5-(4-пиридол)-2-(1Н)-пиридинон

9,0

0,1

1,0 80,0 вигают в левый желудочек сердца. Катетер подсоединяют к преобразователю давления (фирма Нихонкохден, MPU0,5А) для того,.чтобы измерить давление (р) в левом желудочке. Из этих данчых ча аналоговой ВМ получают максимальное значение с1р/dt, Для того, чтобы измерить системное давление крови, в левую бедренную артерию вставляют полую иглу. Импульсы давления крови используют для запуска измерителя сокращений сердца. Другой катетер размещают в полости вены через правую бедренную вену для инъекции медикаментов, На многоперьевом самописце (Нихонкохден, 4008) одновременно записывают системное давление крови, давление в левом желудочке сердца, dp/dt (максимальное значение) и скорость сокращений сердца.

Испытуемое соединение растворяют в дистиллированной воде (0,2 мл/кг) или диметилсульфоксиде (0,04 мл/кг) и вводят через бедренную вену. Значения параметров после введения дозы сопоставляют с полученными в течение

Таблица3

Rb-К„=СН

0,01 40,0

О>! 57юО

0,1 35,0

1,0 59,0

Z:0ÑÍ

Таблица 2

10 ХД 50 Мол

Испытуемое соединение общей формулы I

АДФ Коллаг ен

В. =К, =1,3 ди СНэ

: ОСНЗ

2,4

30 (К„= Сн

К, — СЛН„

1,7

7,9

Таблица4

Максимальный эффект, %

Доза, мг/кг

К„=СН

Rb CzH5

1,0 38,0

Z:0ÑÍ

13496

Метод испытания В. Противотромбоцитная активность.

Из крови кролика готовят обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), кото8 5 рая содержит 6,5-7,5х10 тромбоцитов/

/мл. К 200 мл этой ОТП добавляют

5 мкл хлористого кальция (1 мМ) и

50 мкл (5 мМ) раствора трис-ацетата с рН 7,4, содержащего 120 мМ хлористого натрия, и последовательно добавляют испытуемое соединение, а затем о перемешивают 2 мин при 37 С. К раствору добавляют 5 мкл аденозиндифосфата (АДФ) (2,5 мкМ) или коллаген (2,5 мкг/мл) в качестве вещества, вызывающего агрегирование. Агрегацию измеряют, используя агрегометр (фирма

NKK НЕМА Tracer I) ° Дозы, ингибирующие агрегацию на 50% (ID ), приведе- ны в табл.2.

Метод испытания С. Hepe6po aeKÓ 35 лярная сосудорасширяющая активность.

Нечистокровных собак обоих полов анестезируют пентабарбиталом натрия (35 мг/кг, внутрибрюшинно). После наложения лигатуры к обычной сонной артерии прикрепляют датчик измерителя расхода потока. Для измерения давления крови в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую полую иглу.

Кроме того, вставляют иглу в подкожную вену для введения медикамента.

Измеряют давление крови с помощью преобразователя давления, причем артериальный пульс также. используют для запуска измерителя сокращений сердца. Давление крови, сокращения сердца и церебральный поток крови (ЦПК) записывают на многоперьевом самописце.

Испытуемое соединение растворяют в эквимолярном растворе хлористоводородной кислоты, разбавляют водой (0,2 мл/кг) и вводят внутривенно.

Значения параметров после введения

98

6 дозы сопоставляют с полученными в течение периода до введения дозы .

Средние отношения ЦПК показаны в табл.3.

Испытуемое соединение Доза, Увеличеобщей формулы I мг/кг ние ЦПК, %

Метод испытания D. Противогипертоническая активность.

У самцов крыс Уистера в возрасте

5 недель удаляют под анестезией одну почку. Животным вводят подкожно дважды в нецелю деоксикортикостерон ацетат (ДОКА) (30 мг/кг), суспендированный в арахисовом масле, и питьевую воду заменяют 1%-ным раствором соли.

Для эксперимента используют животных со средним давлением крови !50-200 мм рт.ст. между 5 и 7-й неделями после хирургической операции.

Испытуемые соединения вводят перорально. Давление крови измеряют у бедренной артерии < помощью преобразователя давления и записывают в виде электрически интегрированных значений среднего артериального давления.

Среднее отношение максимального понижения давления крови (мм рт.ст.) показано в табл,4, Испытуемое соединение

Исследование осfpoA токсичности.

Метод испытания.

Испытываемый раствор, полученный описанным ниже методом, дают пятИ

1349698 самцам и пяти самкам мыши YCL:ICR и пяти самцам и пяти самкам крысы

YCL:SD независимо от пола для каждой дозы. Результаты воздействия на жи5 вотных анализируют через 14 дней после введения дозы. Значения ЛД определяют методом Литхфилда-Уилкоксона или методом Беренса-Кэрбера.

Получение испытываемого раствора, 10

Следующее испытываемое соединение растворяют в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты и разбавляют до различных концентраций дистиллированной водой для стоматического примене- )5 ния или физиологическим соляным раствором — для парентерального применения, Испытываемое соединение 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-1-этил-3метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)—

2-(1Н)-пиримидинон.

Результаты испытаний.

ЛД для испытываемого соединения приведены в табл.5. 25

2 Q

В Ц

У Ы В

Таблица5

Доверительные пределы 30

95Х

Щ о мг/кг

Способ Пол

Вид

Самка 224 (YCL:

: jCR) (нз О 320 320

Самец

Через шейную артерию

2 где один из R„ и К вЂ” водород, а дру40 гой — водород или метил;

Z имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей. формулы

R — Х

45 Где R — С„-С -алкил;

Х вЂ” галоид, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли при условии, 1 2 что Rä — метил, R — водород, если

50 к — С2-С -алкил.

Приоритет по признакам:

25.03.83 при R и К вЂ” водород, 1 2

Rb u Rb — низ ший алкил >

Z — водород, низший алк55 оксил;

07.06.83 при R и R — один из них водород, другой — водород или низший алкил, (2

Rb u Rb Один из них

Самка

Через рот

Внутривенный

Крысы Через шейную артерию

>320

Самка

Самец

514 43 1-616

Через рот

Самка 831

Мыши Внутри- Самец 160 венный

Самец 457 316" 576

Самка 807 406-1 600

Самец 177

Самка 177

Самец --320

Ф

При таком уровне доз гибели животных не было отмечено.

Результаты проведенных биологических испытаний показали, что соединения общей формулы I полученные предлагаемым способом, малотоксичны и обладают более высокой кардиотонической активностью, чем 3-амино-5-(4-пиридил-2-(1Н)-пиридинон, а также противогипертонической, цереброваскулярной, сосудорасширяющей и противотромбоцитной активностью.

Формула и з обретения

Способ получения производных пиримидин-2-она общей формулы

2 где Rь — С вЂ” С э -алк ил;

R„ мети

2 — водоро:i метокспгруппа или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

О

R п RO У N Cli3

Составитель В.Волкова

Редактор М.Петрова Техред Л.Олийнык Корректор О.Кравцова

Заказ 5203/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 1349698 водород, другой — водород или низший алкил; Z — водород низший алкоксил

18. 10.83 при К и R — один из них водород, другой — во5 дород или низший алкил, 4 Й

R u R — один из нйх низший алкил, другой— водород, Z — - водород, низший алкоксил.