Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты, обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием

 

Изобретение касается простых эфиров оксимов (ПЭОК), в частности получения соединений общей формулы (СН 2)„ -С (chr)-c N-0-A-NR Rj,, где в случае: 1) п 4, а) R .; А (снр. R Rj CjH,- или (Hi + + R2)N N-фенилпиперазин-, б) .A (CH2)2 R-, Rj B) R . 4-С1-СбН4; A (CHj)3- R, R2 CjH, -i, r) R 4-Cl-C H4i A (CH); R Rj СНз , 2) n 5; R.r. A (CH2)2; Ri R сНэ или CjH, -i; 3) n 6i a) R A ( R. RZ CgH - ii 6) R A (СН2)з и R, RZ CH, причем 2-ПЭОК имеет Z, E - конфигурацию , a 1-ПЭОК и 3-ПЭОК имеют E, E- конфигурацию, a также их гидрохлори -, .дов или бутендиоатов, которые обладают антиаритмической активностью. Соединения 1а-ПЭОК, 2-ПЭОК и Зб-ПЭОК обладают антиаритмическим и усиливающим наркоз действием, а соединения 1а-ПЭОК, 16-ПЭОК, Заи Зб-ПЭОК - антиаритмическим и обезболивающим действием . Цель - создание более активных с дополнительными положительными эффектами веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соответствующего оксима и N-фенил-N -(3-хлорпропил)-пиперазина дигидрохлорида или бутендиоата в присутствии КОН в среде диметилсульфоксида. Новые соединения имеют токсичность LD уо 400-1000 мг/кг, терапевтический индеке по усилению наркоза 5-500 при эффективной дозе 10-200 мг/кг, а по обезболивающему действию 6,7-24,2 и 43-200 мг/кг соответственно, причем все они обладают антиаритмическим действием. Ингибирование аконитина при дозе 0,5-4 мг/кг (внутривенно ) составляет 35,3-86,2%. В целом их активность лучше известных аналогов - мепробамата, парацетамо- : ла и лидокаина. 3 с.п. ф-лы, 4 табл. (Л со ел со sj 4;:

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.,ЯО„„13537

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Г вДь

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ (21) 3702235/23-04 (22) 08.02.84 (31) 414/83 (32) 08.02.83 (33) HU (46) 23.11.87. Бюл. Р 43 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Будаи, Тибор Мезеи, Аранка Лай, Луиза Петец, Каталин

Грашшер и Енике Сирт (HU) (53) 547.233(088.8) (56) Патент Венгрии М -162298, . кл. С 07 С 131/02, 1977.

Патент СССР Р 633472, кл. С 07 С 131/03, 1978. (54) ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ ОКСИМА, ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ ИЛ;И БУТЕНДИОАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИАРИТМИЧЕСКИМ, УСИЛИВАЮЩИМ НАРКОЗ, А ТАКЖЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается простых эфиров оксимов (ПЭОК), в частности получения соединений общей формулы

1 (СН )„-C(=CHR)-C=N-О-А-NR„R, где в случае: 1) и = 4, а) R - =C H ; А = (СН2)я R1 R2 С Н или (Q q +

+ R))N = N-фенилпиперазин; б) R=CgHg, .А = (CHg)g R „= R = СзН 1, a) R =. ,= 4-С1-С6Н, А = (СН )з, Rg = Rg =

Cp. -i г) R = 4-С1-С Н4 А (СН ), R< = R> = СНз., 2) п = 5; .R = С Н, А = (СН ), Rg = К2 = CH> или СН -i; 3) и = 6; a) R = С Н ; (Sg 4 С 07 С 131/02, А 61 К 31/15

А = (СН )2, к„= Rg = СзНт 1, б) к причем 2-ПЭОК имеет Z, Š— конфигурацию, а 1-ПЭОК и 3-ПЭОК имеют Е, Еконфигурацию, а также их гидрохлори

I, дов или бутендиоатов, которые обладают антиаритмической активностью.

Соединения 1а-ПЭОК, 2-ПЭОК и Зб-ПЭОК обладают антиаритмическим и усиливаюшим наркоз действием, а соединения

1а-ПЭОК, 1б-ПЭОК, За- и Зб-ПЭОК вЂ” антиаритмическим и обезболивающим действием. Цель — создание более активных с дополнительными положительными эффектами веществ укаэанного класса.

Их синтез ведут реакцией соответствующего оксима и N-фенил-N -(3-хлорпропил)-пиперазина дигидрохлорида или бутендиоата в присутствии КОН в среде диметилсульфоксида. Новые соединения имеют токсичность LD s o

= 400-1000 мг/кг, терапевтический ин- декс по усилению наркоза 5-500 при эффективной дозе 10-200 мг/кг, а по обезболивающему действию 6,7-24,2 и 43-200 мг/кг соответственно, при, чем все они обладают антиаритмическим действием. Ингибирование аконитина при дозе 0,5-4 мг/кг (внутривенно) составляет 35,3-86,2Х. В целом их активность лучше известных аналогов — мепробамата, парацетамо ла и лидокаина. 3 с.п. ф-лы, 4 табл.

1353774

Изобретение относится к новым соединеииям — простым эфирам оксима формулы

Я (СН2Ъ с м О А и

В (т)

И

СН !

Q где в случае, если n = 4, R — фенил, г

А — триметилен, a R, и К каждый означает изопропил, или вместе с атомами азота образуют N-фенилпиперазин, или R — фенил, А— этилен, а К„ и R — изопропил, или R — - 4-хлорфенил, А — триметилен а R„R г изопрОпил или R — - 4-хлорфенил, А — этилен, а R и R 2 метил если и = 5, R — - фенил, А — этилен, R и Rã метил или изопро пил, если и = 6, R — фенил, А — этилен, Кг и R — изопропил, или К вЂ” фенил, А — триметилен, К„ и R > метил, с тем условием, что, если и =- 5, R - фенил, А — этилен, а

R и R — изопрОпил, тО соединение формулы (Х) имеет Z,Å-конфигурацию, а во всех остальных случаях соединение общей формулы (Х) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлоридам или бутендиоатам, обладающим антиаритмической активностью.

Соединения общей формулы (I), где и = 4, R — - фенил, А — триметилен, R и К вЂ” изопропил или совмест1 2 но с атомом азота образуют Ы-фенилпиперазин; n = 5, R — фенил, А — этилен, К„ и К вЂ” метил или изопропил;

n = 6, R — фенил, А — этилен, R„ è

R — изопропил, или R — - фенил, А— триметилен, К„ и R — метил; и = 4, К вЂ” 4-хлорфенил, А — этилен, К, и

Кг — метил, при указанном ограничении для 2,Е или Е,Е-конфигурации, обладают дополнительно усиливающим наркоз действием.

Соединения общей формулы (I), где и = 4, R — фенил, А — триметилен, R< и R< — изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпиперазин, или К вЂ” 4-хлорфенил, А — триметилен, R„ и R> — изопропил; n = = 6, R — фенил, А — этилен, R è

: Rg — изопропил, или R — фенил, А—

ЗС

40 триметилен, К „и R г — метил, их гидрохлориды или бутендиоаты, обладают дополнительно обезболивающим действием.

Цель изобретения — выявление новых производных в ряду оксимоэфиров, обладающих более высокой антиаритмической активностью и дополнительно проявляющие усиливающее наркоз и обезболивающее действие.

Пример 1. Получение 2- ((Е)-фенилметилен)-1-((Е)-(4 -фенилпипераэинил-пропоксиимино)1 -циклогексана.

В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 50 мл воды, 40 r гидроокиси натрия и 10 г гидроокиси калия.

После полного растворения добавляют раствор 20, 1 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенил-метиленциклогексан-1-он(Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида, причем добавляют туда же 32,73 r (0,105 моль) N-фенил-N (3-хлорпропил)-пиперазиндигидрохлорида несколькими порциями. Во время добавления температура поднимается до 50-55 С.

Реакционную смесь оставляют для дальнейшего прохождения реакции при комнатной температуре на несколько часов, выливают в 150 r ледяной воды и экстрагируют бензолом. Получают

33,09 r целевого соединения, выход

827. Гидрохлорид плавится при 189 5193,5 С мол.м. 440,04.

Вычислено, Ж: С 70,97; Н 7,79;

Cl 8,06; N 9,55.

С „Н,„С1 1,0.

Найдено, Ж: С 70, 97; Н 7, 98;

С1 7,94; N 9,46.

Пример 2„ Получение 2-t.(E)—

-(ш-хлорфенилметилен)3 -1 в ((Е)-(4 —

-бензилпиперазинил-пропоксиимино))—

-циклогептана.

В аппарат, описанный в примере 1, отвешивают 50 мл воды, и 50 г гидроокиси калия. После полного растворения добавляют 24,97 г (О, 1 моль) 2— ((Е) †(м-хлорфенилметилен)) -циклогептан-1-он-(Е)-оксима в 25 мл ацетонитрила. После часовой выдержки при

60 С для дальнейшего прохождения реакции добавляют небольшими порциями

35 72 г (О, 11 моль) N-бензил-N -(3-хлорпропил)-пиперазинадигидрохлорида. По окончании добавления реакционную смесь подвергают дальнейшей реакции при 60 С на несколько часов, выливают на 100 r дробленого льда, 1353774 экстрагируют дихлорэтаном и органический слой выпаривают. Получают

36 r целевого соединения, выход

79,8 .

2-(Е)-Бутендиоат (1/2) плавится при 196-199 С, мол. м. 684,20.

Вычислено, Х: С 61,44, Н 6,18;

Cl 5,18 N 6,14.

ClNs0

Найдено, : С 61,58; Н 6,34;

Cl 5,21, N 6,24.

3 макс. = 274 HM (Я =137006) .

Пример 3. Получение 2- ((Е)

-(n-хлорфенилметилен))-1- ((E)-(3 —

-диизопропиламино-пропоксиимино)3-циклогексана.

В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 50 мл воды, 40 г гидроокиси натрия и 10 г гидроокиси калия.

После полного растворения добавляют при 50-60 С раствор 23, 57 г (О, 1 моль)

2- ((E) — (п-хлорфенилметилен)1 -циклогексан-1-он (Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида и 15,65 г (О, 1 моль)

1-бром-3-хлорпропана. Реакционную смесь оставляют стоять при этой температуре несколько часов. Отделяют верхнюю маслообразную фазу (26,5 г), добавляют 100 мл диметилформамида и 20,2 r (0,2 моль) N,N-диизопропиламина. Смесь перемешивают при 100 С

5 ч, выливают на 200 r ледяной воды, экстрагируют бензолом, бензольный слой промывают до нейтральной реакции и выпаривают. Получают 32,05 г целевого соединения в форме бледножелтого масла, выход 85Х. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 87-89,5 С мол.м. 493,06.

Вычислено, : С 63,34; Н 7,56, Cl 7,1 9; N 5,68

С, H „ClN„0 „

Найдено, Х: С 63,28; Н 7,6;

Cl 7,15; N 5,63.

У.Ф.: 3 sage<. 280 HM (Е = 17456) °

Точка плавления 2-(Е)-бутендиоат. (1/1/1) соли достигает 117-119ОС, мол.м. 511,05.

Вычислено, Х: С 61, 10; Н 7,69;

Cl 6,94; N 5,48.

С „Н gClNg0 g °

Найдено, .; С 61,15;. Н 7,73;

С1 6,95; N 5,43.

Пример 4. Получение 2- ((Е)-фенилметилен 3-1- ((Е)-(3 -диизопропиламино-пропоксиимино)) -циклогексана.

Поступают, как указано в примере

3, с тем отличием, что в качестве исходного материала используют

20, 13 r (О, 1 моль) 2-(E)-фенилметиленциклогексан-1-он(Е)-оксим. Получают 28,47 г целевого соединения, выход 83, 1 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) соль плавится при 129-131 С, мол.м.

10 458 61

Вычислено, : С 68,09; Н 8,35;

N 6,10.

СйаН еИ О е

15 Найдено, : С 67, 94; Н 8, 47;

N 6,15.

У.Ф.. Я „„275 нм (Е

14196) .

Пример 5. Получение 2- t(Z)2р -фенилметилен) -1- ((Е)-(2" -диизопро-пиламиноэтоксиимино)) -циклогептана.

1 В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 21,53 г (О, 1 моль).2-(2)-фенилметиленциклогептан-1-он (Е)25 -оксима и 22,02 г (О 11 моль) 1-диизопропиламино-2 -хлорэтангидрохло-: рида. К смеси добавлюят 150 мл ксилола и 18,9 r (0,35 моль) метилата натрия, включают мешалку и отгоняют

30 30 мл смеси ксилола и метанола при атмосферном давлении, реакционную смесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 г дробленого льда, отделяют ксилольную фазу и выпаривают. Получают 31,3 г целевого соединения в виде бледножелтого масла, выход 91,4Х. 2-(E)-Бутендиоат (1/1) в виде соли плавится при 117-120 С, мол.м. 458,6 °

40 Вычислено, Х: С 68,09; Н 8,35;

N 6,11.

С„Н „ 1,0

Найдено, Х: С 67,92; Н 8,42;

N 6,07. ,15 У Ф: Л макс. = 258 нм (E = — 11182), Пример 6. Получение 2-((Е)-фенилметипен1-1- (Е)-3 -дииэопропиламино-пропоксиимино)) -циклогексана.

Следуют примеру 1, однако в качестве исходного материала применяют

20, 13 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогексан-1-он(Е)-оксима и

23,55 г (О, 11 моль) 1-дииэопропилами55 но-3-хлорпропангидрохлорида. Получают 31,99 г целевого соединения, выход 93,4,.2-(Е)-бутендиоат (1/1) плавится при 128 5-131,5 С, мол.м. ,458,61.

Вычислено, : С 68у 09; Н 8у 35

N 6,10..

2С ЗВ 2 5 "

Найдено, : С 68,28; Н 8,35;

N 6,28.

У.Ф.: Лмикс = 275 нм (Š— 14196), Пример 7. Получение 2-1{Е)- (n-хлорфенилметилен Н -1- ((E) - (3 —

- -диизопропиламино-пропоксиимино))—

-циклогексана.

Поступают, как указано в примере

1, с той разницей, что исходным материалом служит 23,57 г (0,1 моль)

2-((Е) †(п-хлорфенилметилеíj-циклоreксан-1-он (Е)-оксима и 23,55 r (0,11 моль) 1-диизопропиламино-3-хлорпропанагидрохлорида. Получают

35,63 г целевого соединения„ выход

94,5Х. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) пла,вится при 87-89,5 С, мол, м. 493,06.

Вычислено, : С 63,34; Н 7,56;

Cl 7,19 ; N 5,68.

С26 Н С1И205

Найдено, : С 63,30; Н 7,54;

Cl 7,13; N 5,60.

У Ф °: Л макс. = 280 нм (E

17456) .

Пример 8. Получение 2-.((Е)-фенилметилен )-1 — ((E) -(2 -диметиламино-2 -метил-1-этоксиимино)) -циклогептана.

К суспензии 2,4 г (О, 1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола добавляют каплями при постоянном перемешивании при 85 С раствор

21,53 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан -1-он-(Е)-оксима и

200 мл безводного толуола. Смесь нагревают до кипения 2 ч, после чего добавляют раствор 16,6 r (0,105 моль)

2-диметиламино-2-метил-1-хлорэтана и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают до кипения дополнительно 6 ч, охлаждают до 30 С, о промывают 100 мл воды и экстрагируют водным раствором 15 г (0,1 моль), виннокаменной кислоты (или O 15-молярным разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты) . 1 е акцию водной фазы доводят до щелочной до рН 10 посредством гидроокиси аммония, отделившееся основное маслообразное вещество экстрагируют дихлорэтаном и растворитель выпаривают; Получают

20,49 r целевого соединения в виде масла слабой желтоватой окраски, вы53774

6 ход 68,2 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 121-123 С, мол.м. 416,51.

Вычислено, : С 66, 32; Н 7, 75;

5 И 6,73.

С„Н „ 1„0,.

Найдено, Х: С 66,48; Н 7,95, N 6,70.

"макс = 262 нм (Е

10 = 17595) .

Пример . 9. Получение 2- ((Е)-фенилметилен3-1- ((Е)-(2 -диметилами( но-2 -метил-1-этоксиимино)) -циклогексана.

15 Поступают, как указано в примере

2,с той разницей, что исходным материалом служат 20, 13 r (0,1 моль)

2-(Е)-фенилметиленциклогексан-1-он-(Е)-оксима и 16,6 r (О, 105 моль) 220 -диметиламино-2-метил-1-хлорэтана.

Получают 26,9 г целевого соединения, выход 93,9 . 2-(Е)-Бутендиоат в виде соли (1/1) плавится при 113-117 С, мол.м. 402,48.

25 Вычислено, : С 69,54; Н 7 51, N 6,96.

С„Н„,О, °

Найдено, : С 65, 98; Н 7. 60;

N 7,00.

30 У.Ф.; Л ма,с =: 273 нм (Я вЂ” 13475) .

Пример 10. Получение 2- ((Е)фенилметнлен)-1- 1(Е)-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)) -циклооктана.

Действуют по примеру 5, однако в качестве исходных материалов используют 22,93 r (0,,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклооктан-1-он-(Е)-оксима и

22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропил40 амино-2-хлорэтана. Получают 32,22 г целевого соединения, выход 93,2 ..

Гидрохлорид плавится при 159-161 С, мол. м. 393,0.

Вычислено, Х: С 70,29; Н 9,47, 45 Сl 9,02; N 7,13.

Найдено, Х: С 69,78, Н 9,32, Cl 9,11, N 7,32.

У.Ф.: Л„„,„, = 276 нм {с =14170).

50 Пример 11. Получение 2- 1(Е)-фенилметилен)) -1- ((E)-(3 -диметиламино"пропоксиимино)3 -циклооктана.

Действуют по примеру 8, однако в качестве исходных веществ применяют

22,93 r (О, 1 моль) 2-(E)-феноксиметиленциклооктан-1-оН (Е)-оксима и

17,39 г (О, 1 моль) 1=диметиламино-3-хлорпропангидрохлорида и добавляют

3,9 r (О, 1 моль) амида натрия. Таким

40

7 135377 обр-zsoM, получают 19,14 г целевого соединения, выход 63,7%. 2-(E)-бутендиоат плавится при 136-139 С, мол.м.

416,52.

Вычислено, %: С 66,32; Н 7,75;

N 6,73.

C»H„N O, °

Найдено, %: С 66,74, Н 7.96;

N 6,65. 10

У.Ф.: В„.,к,, = 276 нм (e =14395).

Пример 12. Получение 2- ((Е)-фенилметилен1-1 †(E) †(2 -диметиламиноэтоксиимино)) -циклогептана.

Действуют по примеру 2, однако здесь исходными материалами служат

21,53 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклопентан-1-он-(Е)-оксима и

18,07 r (О, 105 моль) 1-диметиламино-2-хлорэтангидрохлорида. Получают

28,99 r целевого соединения, выход

92,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавит -, ся при 86-88 С, мол. м. 430,53.

Вычислено, %: С 66,95; Н 7.96;

N 6,51. 25

С2ФН ЗФИ20 г

Найдено, %: С 67,12; Н 8,06;

N 6,46.

У Ф: макс. = 264 нм (Е = — 16395) . 30

Пример 13. Получение 2- ((Е)-фенилметилен)-1-((E) †(2 -диизопропиламиноэтоксиимино) -циклогексана.

Поступают по примеру 2, однако исходными веществами здесь служат 20,13 r

35 (О, 1 моль) 2- (Е) -фенилметиленциклогексан-1-он-(Е)-оксим и 22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропиламинохлорэтангидрохлорида. Получают 30,99 r целевого соединения, выход 94,3%.

Соль 2-(Е)-бутендиоата (1/1) плавится при 103-104 С, мол.м. 444,58.

Вычислено, %: С 67 54; Н 8, 16;

N 6,30 °

С„Н „ 1,0

Найдено, i: С 67,54; Н 8,34; .

N 6,34. у Ф ° 3 макс, 17304) .

Пример 14. Получение 2- ((Е)-(n-хлорфенилметилен)1 -1- ((Е)-(2 —

-диметиламиноэтоксиимино)) -циклогексана.

Поступают по примеру 1 с тем отличием, что исходными материалами здесь служат 23,57 r (О, 1 моль)

2- ((E)-(п-хлорфенилметиленЦ -циклогексан-1 -он-(Е)-оксима и 12,24 r (О, 105 моль) 1-диметиламино-2-хлорэтана. Получают 28,60 r целевого соединения, выход 93,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 169-171 С, мол. м. 422,92.

Вычислено, %: С 59 64; Н 6,44

С1 8,38; N 6,62.

Найдено, %: С 59,42; Н 6,38, С1 8,27; N 6,67.

У.Ф : 1макс, = 275 нм (Г

19292).

Соединения общей формулы (1) обладают ценными свойствами, заключающимися в усилении наркоза, обезболивании и способности нормализовать римт сокращения сердечной мышцы.Фар-, макологическая активность предлагае- мых соединений демонстрируется сле-: дующими стандартными испытаниями.

Острая токсичность при испытании на мышах.

Острую токсичность определяют на самцах и самках белой мыши породы

"СР .Р". Масса тела животных находится в пределах 18-24 r. Испытуемое соединение вводят через рот при дозировке 20 мл/кг. После обработки животных помещают в предназначенную для них коробку и выдерживают на подстилке, позволяющей ее царапать при комнатной температуре. Животные получают предназначенный для мышей корм и водопроводную воду в неограниченных количествах. После обработки животных наблюдают в продолжение 4 дней и показатели токсичности определяют графическим методом.

Действие усиления наркоза.

Мышам массой тела 20-24.г вводят внутривенно гексобарбитал в дозе

40 мл/кг. Измеряют длительность сна у обработанных и необработанных животных. Испытуемые соединения прояв- ляют эффект усиления наркоза если средняя продолжительность сна у обработанных животных становится в

2,5 раза большей по сравнению с сред-, ним значением таковой у контрольной группы. Значения ED вычисляют на основании полученных данных, которые представлены в табл. 1.

1353774

Т а б л и ц а 1

1 П s î мг/кг

Соединение

Терапевтический индекс

ED so мг/кг

2000

200,0

800

20,0

1000

500,0

600

26,0

800

36,4

2000

200

10,0

10 400

Мепробамат 1100

260

4,2

740

17,2

24,2

1100

200

r 10,0

) 2000

6,7

1000

150

400

6,9

58

Парацетамол

2 8

510

180

Соединения, принятые для сравнения: А — не активно при дозе 50мг/кг;

Б- не активно при дозе 140 мг/кг; В— не активно при дозе 100 мг/кг„ Г— не активно при дозе 320 мг/кг; Д вЂ” не .активно при дозе 170 мг/кг.

Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединения оказывают существенно более сильное действие в отношении 35 потенционирования наркоза, нежели известный препарат — мепробамат. Известные структурные аналоги при указанных дозировках не проявляют како- го-либо усиливающего наркоз действия. 40

Обезболивающее действие при испытании на мышах.

Мыши вводят внутривенно 0 4 мл

0,5Х-ной уксусной кислоты. Через

5 мин подсчитывают характерные реакции, выражающиеся в том, что мышь корчится от боли, в продолжение 5 мин.

Испытуемое соединение вводят. через рот за 1.ч до введения уксусной кислоты. Активность выражают в процентах от данных, полученных для контрольной группы. Результаты обезболивающего действия при испытании на мышах показаны в табл. 2.

Таблица 2

1353774

Соединения, принятые для сравне ния: Š— не активно при дозе 350 мг/кг

А — не активно при дозе 50 мг/кг, Ж вЂ” не активно при дозе 65 мг/кг.

Из табл. 2 следует, что обезболивающее действие соединений общей формулы (T) является в несколько раэ более сильным по сравнению с извест- 4,6 ным парацетамолом. Известные соеди- 10 нения не обладают обезболивающими свойствами.

Действие, нормализующее ритм сердечных сокращений при испытании на крысах. 15 8,12

Эффект нормализации ритма сокращений сердечной мышцы определяют на крысах (самцах и самках массой тела

160-200 г) .

11

Аконитин вводят внутривенно в фор- 20 ме шарика для инъекций (bolus injection). Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) происходят через 5 мин при 14 измерении по стандартному методу.

Испытуемое соединение вводят внутри- 25 Лид " " венно за 2 мин до добавления аконитина. Результаты эффекта нормализации сокращений сердечной мышцы при испытании на крысах приведены в табл. 3. 30

Таблица 3

Продолжение табл.3

Соединение по примеру

Доза, мг/кг, при внутривенном введении

Ингибирование аконитина, Х

0,5

57,0

34,7

86,2

59,5

57,6

29,25

39,2

35,3

23,5

3„

61,6

72,0

0,5

3,7

Таблица 4

Терапевтический

Ингибирование аконитина Ж, ЕП., мг/кг индекс

23 ° 14

0,54

12,5

Соежинение Ж для сравнения

21,19

2,00

10,59

Соединение по примеру ЬР О, . мг/кг

Приведенные данные доказывают, что предлагаемые соединения превосДанные табл. 3 показывают, что предлагаемые соединения обладают более сильным нормалиэующим ритм сердечной деятельности действием:в сравнении с лидокаином. Этот эффект появляется при внутривенном и пероральном введении.

В табл. 4 нормализующее ритм сердечной деятельности действие предла- гаемого соединения Сравнивают с известным. ходят известные производные по абсолютной дозеи терапевтическомуиндексу.

14

13

1373774

Формула изобретения

1. Постые эфиры оксима формулы 30

Я (СН2 В С=я-О-Л-ж» С Н (x)

I!

Ъ

СН

Я

35 где в случае, если п = 4, R — фенил, А — тримети40 лен, а R, и R каждый означает изопропил, или вместе с атомом азота образуют N-фенилпиперазин, или R — - фенил, А—

45 этилен, а К„и R — изопропил; или К вЂ” 4-хлорфенил, А — триметилен, а

R, H К

R - 4-хлорфенил, А — этилен, а К, и R< — метил, .если и = 5, R - фенил, А — этилен, К„ и R> — метил или изопропил; если n = 6, К вЂ” фенил, А — этилен, 55

R „R 2 изопропил п = 6, R — фенил, А — триметилен, К„ и R — меПри указанных испытаниях применяют следующие соединения, принятые для сравнения: мепробамат — 2-метил-2-н-пропил-1,3-пропандиолдикарбамат; парацетамол — 4-оксиацетанилид, лидокаин — N,N-днэтил-2,6-диметил-ацетанилид.

Для сравнения приняты соединения

Э I

А — 2-бензил-1-(3 -диметиламино-про- 10 поксиимино)-циклогексан, соединение

Б — 1-(2 -метил-3 -(4" -метилпиперазинил)-пропоксиимино)-2-(n ìåòîêñèбензил)-циклогексан, соединение В—

1-(2 -метил-3 -диметиламино-пропокI I сиимино)-2-(о-метоксибензаль)-циклогексан; соединение à — 2-(n-хлорбензил)-1-(3 -(4" -метилпиперазинил)-пропоксиимино)-циклогексан; соединение Д вЂ” 1-(3 -диметиламино-пропок- 20 сиимино)-2-(n-хлорбензил)-циклогексан, соединение Š— 1-(3 -диметиламинопропоксиимино)-2-(и-метоксибензаль)-циклогексан; соединение Ж вЂ” 2-бензаль-i-(2 -диизопропиламиноэтоксиI имино)-циклогептан. тил, с тем условием, что, если n = 5, R — фенил, А - этилен, а R(и К изопропил то соединение формулы (Z) имеет Z,Еконфигурацию, а во всех остальных случаях соединение общей формулы (I) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлориды,или бутендиоаты, обладающие антиаритмической активностью,.

2. Простые эфиры оксима общей фор мулы где n = 4, R — фенил, А — триметилен,, R< и R< — изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпипераэин;

n ..= =5, R — фенил, А — этилен, R„ и R — метил или изопропил;

n = 6, R — фенил, А — этилен, R,, и R — изопропил; и б, R — фенил, А — триметилен, R2 — метил;

n = 4, R â€,4-хлорфенил, А — этилен, R, и R — метил, при условии, что если п =

= 5, R — - фенил, А — этилен, К„ и Rg — изопропил, соединение формулы (Т) имеет

Z,Å-конфигурацию, а во всех остальных случаях соединение формулы (Z) имеимеет Е,Е-конфигурацию, обладающие антиаритмическим и усиливающим наркоз действием.

3. Простые эфиры-оксима общей формулы где п = 4, R — - фенил, А — триметилен, R, и К вЂ” изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпиперазин;

1353774

4, R — - 4-,хлорфенил, А — триметилен, R„ и К вЂ” изо-. пропил;

6, R — -фенил,,А — этилен, R н В. — изопропил; и 6, R — фенил, А - триметилен, R и R — метил, обладакнцие антиаритмическим и обезболивакицим действием.

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Король

Редактор Н.Рогулич

Заказ 5667/23

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4