Способ получения 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-метил-6-фенйлпиридазина (АМФП), обладающего пси хостимулирующим действием. Цель - получение более эффективных по активности соединений в указанном классе. Синтез АМФП ведут из З-хлор-4-метил- 6-фенилпиридазина и пятикратного избытка гидрата гидразина при кипячении 1,5 ч. Полученный 3-гидразино- 4-метил-6-фенилпиридазин гидрируют при 5 атм 48 ч в присутствии никеля Ренея в среде метанола или этанола. АМФП имеет т.пл. 130-132°С, брутто ф-ла С . Н N,,. АМФП может быть использован в терапии отклонений психомоторного поведения. По антидепрессивному и допаминомилитическоку действию АМФП близок к известному минаприну, но менее токсичен ( АМФП 226 мг/кг, минаприна бЗмг/кР) и не оказьшает конвульсивного действия . 3 табл. § СО с 00 ел О5 QO О5 СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3632064/23-04 (62) 3476699/23-04 (22) 15.08.83 (23) 09.08.82 (3)) 8)15435 (32) 10.08.81 (33) FR (46) 30.11.87. Бюл. Н- 44 (71) Санофи (FR) (72) Камиль-Жорж Вермут, Катлин

Бизьер и Орас Дави (FR) (53) 547.852.3(088.8) (56) Патент Франции 9 2141697, кл. А 61 К 27/00 опублик. 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АИИНО-4-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛПИРИДАЗИНА (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина (АИФП), обладающего пси

„„SU„„1356961 АЗ (51) 4 С 07 D 237/20, А 61 К 31/50 хостимулирующим действием. Цель — получение более эффективных по активности соединений в указанном классе.

Синтез АМФП ведут из 3-хлор-4-метил6-фенилпиридазина и пятикратного избытка гидрата гидразина при кипячении 1,5 ч. Полученный 3-гидраэино4-метил-6-фенилпиридазин гидрируют при 5 атм 48 ч в присутствии никеля

Ренея в среде метанола или этанола.

АИФП имеет т.пл. 130-132 С, брутто ф-ла С „Н „N . АИФП может быть ис11 пользован в терапии отклонений психомоторного поведения. По антидепрессивному и допаминомилитическому действию АИФП близок к известному минаприну, но менее токсичен (Ьо „ АМФП=

= 226 мг/кг, LD<, минаприна = 63 мг/к ) и не оказывает конвульсивного действия. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазина 3-амино-4-метил-6-фенилпиридазина формулы (1) обладающего психотропным (психостимулирующим) действием.

Цель изобретения — разработка способа синтеза нового производного пиридазина, проявляющего такое же психотропное действие, что и структурный аналог 3-(2-морфолиноэтил)ами но-4-метил-6-фенилпиридазин (минаприн), но менее токсичного и не окаэынающего конвульсивного действия.

Пример 1. 3-амино-4-метил-6фенилпиридазин (1) (хлоргидрат).

А. 3-гидразино-4-метил-6-фенилпиридаэин.

Смесь 5 r 3-хлоро-4-метил-6-фе— нилпиридазина и 12 мл гидрата ки.пятят с обратным холодильником

1,5 ч. После охлаждения иэ реакционной массы выпадает осадок, который сушат и промывают в небольшом количестве воды. Кристаллизуют из смеси изопропанол-изопропиловый эфир, полу, чают 4,5 г, т.пл. 162 С.

В. Растворяют 6,5 r полученного продукта в минимальном количестве метанола и добавляют 2,5 r никеля

Ренея. Гидрируют под давлением

5 атм в течение 48 ч. Отфильтровывают катализатор, растворитель упаривают. Остаток перекристаллиэовывают из смеси изопропанол-иэопропиловЬ и эфир.

Бсс 5,25 r, т.пл. 130-132 С.

Вычислено, Ж: С 71,35; Н 5,94:

«А 22,70.

Найдено, %: С 71,30; Н 5,90; N 22,65.

Хлоргидрат: к 2 r основания, растворенного в минимальном количестве изопропанола, добавляют 1,2 эквива.пента газообразной хлористоводородной кислоты, затем осаждают продукт добавлением эфира. Получают белый порошок 1,7 r. Т.пл. 172-174 С.

Соединение (1) прошло фармакологические испытания с целью определе— ния его воздействия на центральную нервную систему, а также токсичности, Острая токсичность.

Соединение (1) и минаприн вводипись внутрижелудочно возрастающими

356961 2 дозами группам по,l 0 мышей. Гибель животных от воздействия исследуемогО продукта отмечалась в течение

24 ч после его введения.

На основе полученных результатов для каждого исследуемого продукта определена LD«>, т.е. доза, вызывающая гибель 501 исследуемых животных.

В ходе тех же экспериментов определена предельная конвульсивная доза продукта, е. минимальная доза, при которой проявляется его конвульсивное действие,.

Полученные результаты сведены в табл.l.

Соединение (1) отличается значительно меньшей токсичностью и конвульсивным действием, чем препарат

2р минаприн

Противодепрессивное действие.

Реакция депрессии. Тест проводился на самках мышей. DCi (Чарлз Ривер), весом 18-23 г.

25 Принцип теста заключается в следующем. Мышь, помещенная в ограниченный сосуд, наполненный водой, сначала начинает биться, затем по истечении 2-4 мин замирает и плавает на животе, спинка закруглена, задние лапки поджаты, животное делает лишь несколько движений, необходимых для поддержания гологы над водой. Это так называемая реакция депрессии.

Противодепрессанты продлевают время сопротивления животного.

Исследуемые продукты (соединение

1 и .минаприн) вводились внутрижелудочно эа 1 ч до проведения теста.

4О Животные помещались в ограниченный е сосуд (10x10x10), наполненный водой на высоту 6 см, темпера;ура воды составляла 24+2 С. Живо..ные помещались на 6 мин в воду, время иммобилизации животных составляло от 2 до

6 мин. Чем короче этот период, тем активнее вещество.

1(аждое вещество исследовалось в группе из 10 мышей. Брались средние результаты от двух экспериментов.

Антагонизм птоэа, вызываемого резерпином.

Этот текст был проведен на самках мышей DCi (Чарлз 1?ивер) весом 20+1 r. Реэерпин вызывает птоз через 1 ч после внутрижелужочного введения, возникновению птоза противодействуют некоторь.е противодепрессивные средства.

200

500

4р 1.Способ получения 3 — амино-4-метил-6-фенилпиридазина формулы НЗ

/ щ.

Я=К

45 отличающийся тем, что

3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазин вводят во взаимодействие с пятикратным ,избытком гидразина, полученный

3-гидразино-4-метил-6-фенилпиридазин

50 гидрируют в присутствии никеля Ренея в среде этанола или метанола. ствием.

13S

Бьma осуществлена следующая процедура. Исследуемые вещества вводились внутрижелудочно, Резерпин вводился однократно внутривенно в дозе 2 мг/кг. Через I ч после введения резерпина отмечают количество животных, не проявляющих признаков птоза.

Этот тест проводился на группах по 10 мышей, результаты выражены в процентах (т.е. животных, не.обнаруживших признаки птоза) и являются средними показателями за два эксперимента.

Результаты приводятся в табл.2.

Допаминомиметическое действие.

Допаминомиметическое действие продуктов данного изобретения изучалось на полосатых допаминергических рецепторах мышей.

Одностороннее повреждение допаминергических чернополосатых нейронов вызывает повышенную чувствительность рецепторов допамина на уровне полосатых телец. Возникающая в результате этого асимметрия проявляется в я том, что животное вращается в направлении, противоположном расположению наиболее- сильно стимулируемых рецепторов.

После внутрижелудочного введения исследуемых продуктов в течение

2 мин подсчитывается число совершенньтх животным поворотов.

Результаты выражают в виде процентов вариаций по отношению к контрольным особям, не получившим исследуемого продукта.

Результаты, полученные в соединении (1), приведены в табл.3, где приведены также результаты по минаприну.

Из табл.1, 2 и 3 следует, что соединение (1) в целом имеют противодепрессивное и допаминомиметическое действие того же порядка, что и минаприн.

В сравнении с минаприном соединение (1) весьма малотоксично и практически не обладает конвульсивным дейТаким образом, соединение (I) мо жет использоваться в терапии во всех случаях отклонений в психомоторном

5 .поведении. Оно может предписываться в случае гиперкинезии у детей, скрытой депрессии у взрослых, при серьезных депрессиях, старческой депрессии, а также при нарушении памяти и стар)О ческих отклонениях.

Соединение (1) может вводиться перорально илиинъекцией. Терапевтические составы могут быть в твердом или жидком виде и изготовляться, на15 пример, в виде таблеток, гранул, пасты, свеч или препаратов для впрыскивания.

Дозировка может варьироваться в больших пределах в зависимости от

20 типа и серьезности заболевания, а также способа введения лекарства. Для взрослых при пероральном введении дозировка чаще всего составляет

0,010-0,0500 г и распределяется в зависимости от случая на несколько приемов.

Для примера можно привести следующий галеновый препарат:

Таблетки, мг:

30 Соединение (1) (хлоргидрат)

Микрокристаллическая клетчатка 100

Лактоза 197

Стеарат магния 3

Формула и з о б р е т е н и я

1356961

Таблица 1

LD5o (мг/кг i,P) Соединение

3-(2-морфолиноэтил)амино-4-метил-6-фенилпи ридазин (минаприн) 35

63(52-77) Соединение 1 (хлоргидрат) 200

226

Таблица 2

Соединение

S/4-7/

10 мг/кг 35К

Соединение (1) (хлоргидрат) 8,6/8,3-9/

10 мг/кг 247 ф, р — внутрижелудочно.

Таблица 3

Дозы, моль/кг;

Фi р

Соединение нию к контрольным особям

5,3

Минаприн

Соединение (1) (хлоргидрат) 89

5,3

i.р — внутрижелудочно, Подписное

ВНИИПИ Заказ 5817/58 Тираж 372

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3-(2-Морфолиноэтил)амино-4-метил-6-фенилпиридазин (минаприн) Антагонизм птоза, вызываемого резерпином (ЭД <> мг/кг, + 1., р) Предельная конвульсивная доза (мг/кг; i,ð) Бихейвиористская депрессия (Behavioral

Despair), Ж сокращения продолжительности иммобилизации

Среднее число боковых вращений за 2 мин в Х по отноше