Способ получения производных пирролидинона

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пирролидинона (ПР) общей формулы RjR4N-C(o)-NRi-CH2-CiH- Cii2-H(CH2R)-C(0)-bH2, где R - фенил, топип; Е г - ЕI , ,-C EfCI:, R - К или R и R вместе с N -4-метилпиперазин, обладающих ноотропным действием. Дель - получение соединений с повьшенной биологической активностью при низкой токсичности. Для получения ПР. соединение формулы II . C Hj-0-C(0)-NR2-CHj-cS-CHj-N(CHjRjC(o)CH где R и R. имеют указанные значения , кипятят с амином общей формулы IV RjNH-R, где R, R имеют указанные значения, в присутствии ацетонитрила. Выход 60-80%. Эффективная доза вещества, устраняющая в средR8NH-CHi-CH-CH2-N в среде сухого д сутствии триэтилам вают соединением I 30 мин выпаривают ченное соединение нем у 50% животных ную скополамином, 75 мг/кг для ПР (пе время как для пирац т.е. ПР более актив ны (LDjo 7/2000. мг/кг

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

Н2в

R2 NH-СН И

° В

° °

Hzy

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3900955/23-04 (22) 29.05.85 (31) P 3420193.9 (32) 30.05.84 (33) DF (46) 15.12.87. Бюл. М 46 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DF) (72) КарлтГейнц Вебер, Клаус Шнейдер, Герхард Вальтер, Дитер Гинцен, Франц Йозеф Кун, Эрих Лер, Гельмут

Энзингер и Вольфганг Трегер (РЕ)

R R4N-С(0)-NRg-CH -C где R, — фенил, толил; Rz — H; CH»R CH, СБН С1; Н+ - Н или R и В4 вместе с N -4-метилпиперазин, обладаю щих ноотропным действием. Цель— получение соединений с повьппенной биологической активностью при низкой токсичности. Для получения ПР соединение формулы II

С Н,-О-C(0)-НВ,-СН,где R u R имеют указанные значег ния, кипятят с амином общей формулы

RЗ1 1Н R4, где Н R4 имеют указан ные значения, в присутствии ацетанитрила. Выход 60-80Х. Эффективная доза вещества, устраняющая в сред.Л0„„136 583 А3 (5D4 С 07 D 207 26 A 61 К 31 40 (53) 547.745.07(088,8) (56) Hicolaus В.I.R. Dru8 Develop-

rnent Res, 2, 464 (1982). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНОНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пирролидинона (ПР) общей формулы(в среде сухого диоксана в присутствии триэтиламина обрабатывают соединением Ш С1С (О) -О-С Н и

30 мин выпаривают в. вакууме. Полученное соединение нем у 50Х животных деменцию, вызванную скополамином, составляет 575 мг/кг для ПР (перорально), в то время как для пирацетама 100 мг/кг, т.е. ПР более активны и малотоксичны (LDgy i 2000 мг/кг). 2 табл.

1360583

Изобретение относится k получению новых производных пирролидинона общей формулы

Р3

М-со — х-сн

I сн

1 1 где R, — фенил, незамещенный или за- ., мещенный метилом;

R — водород, метил;

R - метил, хлорфенил;

Б — водород или R и R < вместе с атомом .азота оэ" начают 4-метилпиперазин, которые

", могут быть использованы в качестве ноотропического средства, т.е. средства, обеспечивающего снижение или устранение состояния ограниченной церебральной функциональной способности.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повьппенной биологической активностью при низкой токсичности.

Пример 1. 4-(N-Метилпиперазинил-карбониламинометил)-1-бензилпирролидин-2-он. 76 г (0,37 моль)

4-аминометил-1-бензилпирролидин-2она растворяют в 1,2 л сухого диоксана и добавляют 52 мл триэтиламина.

При охлаждении льдом в течение 1520 мин добавляют каплями 40 мл сложного фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем через 30 мин выпаривают в вакууме. Остаток поглощают метиленхлоридом и органический раствор промывают несколько раз водой. Высушенную органическую фазу отсасывают

I на угле и выпаривают, Вследствие добавления простого эфира выкристаллиэовывают 100 г 4-феноксикарбоних 5 аминометил-1-бензилпирролидин-2-она (=82 теории) с точкой плавления

89-90 С. 100 r. этого соединения вместе с 1,? л ацетонитрила и 62 r И-метилпиперазина в течение 2 ч ки>О пятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают, поглощают в метиленхлориде, промывают водой, сушат сульфатом магния, а затем Снова выпаривают и перекристаллизовывают

1, из сложного уксусного эфира.

Выход: 78 г (807. теор.) т.пл.

124-126 С.

Пример 2. (+)4-(И-Метилпиперазинил-карбониламинометил)-l-бен-.

20 аил-пирролидин-2-он.

Пример проводят аналогично примеру 1, но с той разницей, что используют 36 г (0,18 моль) (-)4-аминометил-l-бензилпирролидин-2-она, полученного из рацемата путем расщепления антиподов при помощи винной кислоты (а -2,1, с=10,0, метанол) и последующей очистки посредством хроматографии на колонне (В О, растворитель:метиленхлорид и метанол

9:1).

При этом получают 39,8 r (67,7Х теор.) указанного соединения в качестве бесцветного масла,(03 -+1,8 З5 (с=10,0, метанол).

Пример 3. (-)4-(N-Метилпиперазинил-карбониламинометил)-1-бензилпирролидин-2-он. Исходя из (+)41 амико-1-бензилпирролидин-2-она

40 (а +2, 07", с=10,0, метанол) получают аналогично примеру 1, приведенное с соединение, аа -1,8 (с=10,0 метанол), выход 60Х теор.

Аналогично примеру 1 получают сое динения, указанные в табл. 1.

1360583

Т а б л и ц а 1

N-CH2-91

СН -А

При- B мер, ¹.пл. осования С

4 -З-CO-Х-СН>

Н Н

117-118

5 - ) СН N — CO N N-СН зв-1 о

Н.Я CO — Ж Ы-СН 134-136 з

СН3 — — (Π— Б С1

Н Н

ЗО

Таблица 2

Исследуемое соединение, пример, №

Скополамин, доза ЭД „

MI /кг (орально) 10

50

45

Пирацетам (известен) 100

Результаты фармакологических опытов.

Для исследования устраняющего действия вызванного дачей скополамина деменции в качестве подопытных животных используются крысы, которых обучали спасаться на платформу в клетке, когда через донную решетку передают толчки тока. 80Х животных через некоторое время научились тому, что они в безопасности на платформе.

В случае, если животным дают скополамин (0,6 мг/кг внутривенно),то у 80Х крыс можно установить ретрогенный эффект на кратковременную память, т.е. животные забыли, что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии противодействовать мозговой недостаточности, может устранять это действие.

После дачи скополамина животным дают исследуемое. вещество и определяют, .сколько процентов животных не потеря ло кратковременной памяти после дачи скополамина. В табл. 2 приведена та доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 507. животных деменцию, вызванную скополамином (доза ЭД ).

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные пирролидинона проявляют лучшую активность, чем известный аналог, Новые соединения относятся к малотоксичным веществам (ЛД Ъ 2000 мг/кг крысы crepes Рот)

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидинона общей формулы

1360583 где R„ R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R з g-со-ы-сн и

2 1 О

Cl-C0-0-Yj

I сн

R11 где Х вЂ” фенил, и полученное при этом соединение общей формулы

Y — О-СΠ— М-СН

I 2

«Щ,-, 3

Rñ

СН2

Составитель И. Бочарова

Редактор «О.Ñåðåäà Техред М.Ходанич Корректор В. Гирняк

Заказ 6166/57

Тираж, 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, — фенил, незамещенный или 10 замещенный метилом;

R) водород метил

R — метил, хлорфенил;

R — водород или R> и Н,1 вместе с атомом азота оз- 15 .начают 4-метилпиперазин, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы 1 где R,В,и Y имеют указанные значе1э ния, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R > и R< имеют указанные значения, с последуюйдм выделением целевого продукта.