Метиловые эфиры n-ароиламидов малоновой кислоты, обладающие гипотензивной активностью

Авторы патента:

C07C233/01 - с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

A61K31/16 - амиды, например гидроксамовые кислоты

Изобретение касается производных дикарбоновых кислот, в частности метиловых эфиров N-(n-хлорбензоил или n-толуоил)амида малоновой кислоты, которые обладают гипотензивной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из 2-(n-хлорфенил- или толуоил)-1,3-оксазин-4,6-диона и метанола при нагревании до полного растворения. Выход ~100% , т.пл. 137 - 138°С (C₁₁H₁₀ClNO₄) и 122 - 122,5°С (C₁₂H₃NO₄) . Новые соединения оказывают действие после 15 мин после введения (доза 0,25 мг/кг) и достигают максимума эффекта через 2 - 3 ч. Общее время действия продолжается более 5 ч. Токсичность LD₅₀ в 3,4 - 4,2 раза ниже известного трет-бутилового эфира N-тиобензоиламида малоновой кислоты. 2 табл.

Изобретение относится к области изыскания новых биологически активных химических соединений, а именно к метиловым эфирам N-ароиламидов малоновой кислоты, которые обладают гипотензивной активностью, что позволяет предполагать возможность их применения в медицине для лечения гипертонической болезни. Целью изобретения является изыскание в ряду амидов малоновой кислоты новых соединений, обладающих более высокой гипотензивной активностью. П р и м е р 1. Метиловый эфир N-(n-хлорбензоил)амида малоновой кислоты (соединение I). Смешивают 2 г (0,009 моль) 2-(n-хлорфенил)- 1,3-оксазин-4,6-диона с 10 мл абсолютного метанола и нагревают до полного растворения. Полученный раствор охлаждают, избыток метанола удаляют в вакууме. Выход количественный. После кристаллизации из смеси бензол - гексан (1:1). Т.пл. 137-138^оС. R_f 0,63 (этилацетат). Найдено, %: N 5,70; C 51,90; H 4,15; Cl 14,16. С₁₁Н₁₀ClNO₄. Вычислено, %: N 5,38; С 51,66; Н 3,91; Cl 13,89. Спектр ПМР (ДМСО-d₆, ,м.д.): 11,36 (NH); 7,88, 7,50 (С₆Н₄) 3,78 (СН₂); 3,60 (ОСН₃). ИК-спектр (крист.) в вазелиновом масле, см^-1: NH³²⁶⁰; C=0 1730; 1707, 1680. П р и м е р 2. Метиловый эфир N-(n-толуоил)амида малоновой кислоты (соединение II). Получают аналогично примеру 1. Выход количественный, т.пл. 122-122,5^оС, R_f 0,65 (этилацетат). Найдено, %: С 61,48; Н 5,46; N 6,02. С₁₂Н₁₃NO₄. Вычислено, %: C 61,27; H 5,53; N 5,96. Спектр ПМР (ДМСО-d₆, , м.д.): 11,32 (NH); 7,92, 7,39 (С₆Н₄); 3,81 (СН₂); 3,63 (ОСН₃); 2,35 (СН₃). ИК-спектр (крист.) в вазелиновом масле, см^-1: _NН 3250; _C=0 1725; 1695; 1660. Новые соединения являются бесцветными кристаллическими веществами, не имеющими запаха, с относительно невысокой температурой плавления. Они мало растворимы в воде и неполярных растворителях. Хорошо растворимы в спирте. Изучение влияния новых соединений на уровень артериального давления проводили в острых опытах на кошках под эфиромединаловым наркозом. Артериальное давление регистрировали в общей сонной артерии с помощью ртутного манометра. Соединения вводили внутримышечно в дозе 25 мг/кг. Уровень артериального давления регистрировали через 15, 30, 60, 120, 180, 240 и 300 мин после введения препаратов. Фармакологические анализаторы вводили до и после новых соединений. Результаты приведены в табл.1. Как видно из таблицы, метиловые эфиры N-ароиламидов малоновой кислоты обладают выраженным гипотензивным действием. Падение артериального давления начинается через 15 мин после введения и достигает максимума через 2-3 ч. Эффект равен 35-36%. Гипотензивное действие продолжается более 5 ч. В случае известного соединения трет-бутилового эфира N-тиобензоиламида малоновой кислоты падение артериального давления начинается через 30 мин, достигает максимума через 1-2 ч, эффект составляет 30%, продолжительность действия более 5 ч. Для изучения механизма гипотензивного действия были поставлены эксперименты с фармакологическими анализаторами адреналином (адреномиметик прямого типа действия) и эфедрином (адреномиметик непрямого типа действия). Адреналин вводили в дозе 10 мг/кг, эфедрин - 4 мг/кг. Результаты представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, новые соединения уменьшают прессорную реакцию адреналина на 22% и извращают прессорное действие эфедрина. Подобные эффекты характерны для веществ, обладающих адреноблокирующим действием. Острую токсичность изучали на белых мышах массой 18-21 г при внутрибрюшинном введении препаратов в интервале доз от 1000 до 3400 мг/кг. Наблюдение за животными вели в течение 3 сут. Через 30 мин после введения животные лежали неподвижно, на внешние раздражители не реагировали, дыхание частое поверхностное. Смерть наступила в первые сутки. Установлено: LD₅₀ соединения I составляет 2187 157 мг/кг; соединения II - 2675 83 мг/кг; LD₅₀ трет-бутилового эфира N-тиобензоиламида малоновой кислоты составляет 642 мг/кг. Таким образом, новые соединения обладают выраженным и длительным гипотензивным действием в эксперименте на животных. Они превосходят известное соединение по силе гипотензивной активности и являются малотоксичными веществами, LD₅₀ метиловых эфиров N-ароиламидов малоновой кислоты в 3,4-4,2 раза ниже, чем у трет-бутиловых эфиров N-тиобензоиламида малоновой кислоты.

Формула изобретения

МЕТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ N-АРОИЛАМИДОВ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. Метиловые эфиры N-ароиламидов малоновой кислоты общей формулы

где R=Cl или CH₃, обладающие гипотензивной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Похожие патенты:

Антибактериальный препарат // 1341765

Способ лечения хасстилезиоза овец // 1316116

Изобретение относится к ветеринарии , в частности к гельминтологии, и найдет лрименение при лечении хасстнпезиоза овец

Способ получения производных монокарбоксилцеллюлозы // 1309541

Способ получения 3-аренсульфонилпропенамидов // 1298209

Способ преимагинального лечения и профилактики цестодозов плотоядных // 1262774

Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей // 1253429

N-фениленовые производные n @ -(2-оксиэтил)-сукциндиамида, обладающие противовоспалительным действием // 1216956

Способ получения @ -ациламино-3-монозамещенных пропеноатов // 1213983

Арилгидразиды 2-бутилгекс-2-еновой кислоты, проявляющие противотуберкулезную активность, и способ их получения // 1198912

Ариламиды п-(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )- диметоксибензилантраниловых кислот как промежуточные вещества для синтеза биологически активных перхлоратов 1- [(2 @ ,4 @ ) или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил]-2-метил-3- арил-4-(3н)-хиназолинония // 1156362

Амидо- или карбамидо- производные, или их фармацевтические соли и композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ацил-соа:холестерин ацилтрансферазы // 2106340

Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе // 2108322

Изобретение относится к ряду циклоалкилзамещенных производных глутарамида, которые являются гепотензивными агентами, используемыми для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию и разрыв сердца

Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе // 2112772

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3

Аналоги 15-деоксиспергуалина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2114823

Изобретение относится к новым соединениям со структурой, близкой к структуре 15-деоксиспергуалина

Мазь "аникол" для лечения ран, воспалительных и кожных заболеваний у животных // 2116786

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано в ветеринарной практике для лечения хирургических заболеваний, ран различной этиологии, ожогов, отморожений, отитов, трофических язв, экзем, дерматитов, вагинальных и проктологических заболеваний животных

Средство для подготовки больных к эндоскопическим исследованиям // 2116787

Изобретение относится к области медицины и касается средства для исследования при проведении эндоскопических и других исследований, связанных с введением фиброволоконной оптики в полости и органы тела

Способ обезболивания офтальмологических операций // 2118140

Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для обезболивания

Способ профилактики и лечения изъязвлений роговицы // 2119314

Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к способам профилактики и лечения изъявлений роговицы

Гомеопатическое средство "аценамет" для осуществления способа лечения алкогольной зависимости // 2120280

Изобретение относится к области медицины, а именно к наркологии, и может быть использовано для лечения и профилактики алкогольной зависимости, абстинентного и похмельного синдромов

Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2120436

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH2-CQAr-CH2-CH2-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C1 -C10-алкилом, галогеном, OH или C1-C4-алкокси; T означает прямую связь или C1C5-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C1-C4-алкил или - C2-C4-алканоилокси-C2-C4-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X1X2X3N-, где X1, X2, X3 вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион

Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды // 2102380

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается производных янтарной кислоты, конкретно нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов