Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов

 

Изобретение относится к производным 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов, в частности к получению 4-(2,3-дихлорфенил) (1а) или 4-(2-хлорфенил)-3-зтоксикарбонил-5- метоксикарбонил-6-метш1-2- 2-(4-{N; метилкарбамоил пиперазин-1-Ш1)-этоксиметилЗ-1,4-дигидропир1адина (1б) в виде гидрохлорида и 4-(2,3-дихлорфенш1)-3-эФоксикарбонил-5-метоксикарбонил6-метил-2- 2-(4-карбамоил-пиперазин-1-ил-этоксиметш1 J-1,4-дигидропиридина (1в) в виде полугидрата, обладающих гипотензивным действием. Цель изобретения - разработка способа получения новых производных указанного класса. Соединения 1а, 16, 1в получают из 4-(2,3-дихлорфенйл)- З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-2-Г2-(пиперазин-1-ил)-зтоксиметил -,4-дигидрспиридина и цианата калия в присутствии кислоты или с изоцианатом общей формулы , где Кя - С:,С -алкил, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания показьшают, что при введении животным указанных соединений гематологические доказательства токсичности отсутствуют, а по сравнению с нифедипином соединения характеризуются большим временем вьшедения (1,2- 7 ч против 0,5 ч). (У) со 05 4 to GO СП

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (,с су

В 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н па гент г ""ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21.) 3641411/23-04 (22) 02.09.83 (31) 8225246 (32) 04;09.82 (33) GB ,(46) 30.12.87. Бюл. В 48 . (71) Пфайзер Корпорейшн (GB) (72) Симон Фразер Кемпбэлл, Питер

Эдвард Кросс и Джон Кендрик Стаббс (Св) (53) 547 . 822. 1. 07 (088. 8) (56) Mc Alister. Properties of 1,4dihidropyridine derivatives — J.

Cardiovas: Sci, !980, 340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА ИЛИ ИХ. ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение относится к производным 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов, в частности к получению 4-(2,3-дихлорфенил) (1a) или

4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-Е2-(4-10.метилкарбамоил пиперазин-1-ил)-этоксиметил|-1,4-дигидропиридина (1б) в,SU „„64237 A 3 (51)4 С 07 D 401/12, 211/84, А 61 К 31/44 виде гидрохлорида и 4-(2,3-дихлорфенил)-3-эФоксикарбонил-5-метоксикарбонил6-метил-2-(2-(4-карбамоил-пипе- раэин-1-ил-этоксиметил)-1,4-дигидропиридина (1в) в виде полугидрата, обладающих гипотензивным действием.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных ука, занного класса. Соединения 1а, 1б, 1в получают из 4-(2,3-дихлорфенил)3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил6-метил-2-(2-(пиперазин-1-ил)-этоксиметил)-1,4-дигидропиридина и цианата калия в присутствии кислоты или с изоцианатом общей формулы К ИСО, где R 1 С С 4 алкил с последующим Q выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида.

Испытания показывают, что при введении животным указанных соединений гематологические доказательства токсичности отсутствуют, а по сравнению

Ою 4 с иифедипином соединения характеризуются большим временем выведения (1,27 ч против 0,5 ч). СЬ

1 !364237

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

rrr u

rr>cooc cooczHg I, 5

1 — II н с сн -осн,сн,- и-c-rrrrrra

Н где R, — моно- или дизамещенный хлором фенил; 10

R — водород, (С -С }- алкил . или их гидрохлоридов, обладающих гипотензивным действием.

Цель изобретения — разработка спо- соба получения новых производных 1,4- 15 дигидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами..

Пр им е р 1. 4-(2,3-Дихлорфенил)3-этоксикарбонил -5-метоксикарбонил-6метил-2-(2-(4-IN-метилкарбамоил пипе- 20 разин-l-ил)этоксиметил)-1,4-дигидропиридина. (соединение 1а).

4-(2,3-Дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил.-б.-метил-2-(2(пиперазин-l-ил)-этоксиметил)-1,4дигидропиридин (2,55 .г) растворяют в сухом метиленхлориде.(50 мл) и при перемешивании добавляют метилизоцианат (0,3 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч растворитель удаляют упариванием.

Остаток суспендируют в водном карбонате натрия (50 .мл), экстрагируют эфиром (2х50 мл), а затем метиленхлоридом (Зх50 мл). Метиленхлоридные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают темно-коричневое масло. (1,82 r). После перемешивания в эфи- 40 ре выкристаллизовывается твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата, и получают 167,г целевого соединения, т.пл. 72-74 С.

Вычислено, %: С 54,84; Н 6,02; 45

N 9,84.

С,Н „И 406С1

Найдено, X С 54, 18; Н 5, 96;

N 9,93.

Аналогично примеру 1 получают 4- б0 (2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил"6-метил-2-(2-(4-(Ыметилкарбамоил пиперазин-1-ил)1 этоксиметил)-:1,4-дигидропиридин (соединение lб) в виде гидрохлорида, т.пл.

165-167 С.

Вычислено, %: С 54,64; Н 6,35;

N 9,80.

С Н уЫ О С1 НС1

Найдено, X: С 54,49; Н 6,31;

N 9,67.

Аналогично примеру 1, но используя вместо метилизоцианата цтанат калия и водную уксусную кислоту, получают

4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил5-метоксикарбонил-6-метил-2-(2-(4карбамоилпиперазин-1-ил)-этоксиметил 1,4-дигидропиридин (соединение lв} в виде полугидрата, т.пл. 168-170 С.

Вычислено, %: С 53 19; Н 5 89;

N 9,78.

С Н 1 О,С

Найдено, %: С 53,10; Н 5,73;

N 9,93.

Для соединения lа эффективны дозировки 3-10 мг/кг, при этом уровни нормального кровяного давления достигаются через 1 ч после приема дозы. Продолжительность действия превышает 6 ч.

Исследовали токсичность соедине- ния при введении в рот по одному разу в день на 45 крысах в течение 14 последующих дней при уровнях дозы 20 и 40 мг/кг. Обнаружено, что соединение lа не вызывает каких-либо видимых

, вредных эффектов. При более высоких дозировках наблкдается уменьшение потребления пищи,но это не влияет на вес тела. На 7-8-й день наблюдается увеличение потребления воды в зависимости от величины дозы,. но в конце опыта это отсутствует.. В течение 14-. дневного периода исследования не умерло ни одно животное. Не было гематологического доказательства токсичности, и гистопатологические исследования по окончании опыта не выявили никаких отклонений от нормы.

Чтобы оценить длительность действия соединений общей формулы I, их вводили внутривенно (подбирая дозу таким образом, чтобы вызвать приблизительно 60% от максимального коронарного расширения) и регистрировали время, необходимое для уменьшения пикового эффекта на коронарно-васкуляр" ную устойчивость на 50%. Получены следующие результаты, ч:.

Нифедипин 0 5

Соединение lа /

Соединение lб 1,2

Соединение lв 5,5

Таким образом, полученные соединения по сравнению с нифедипином характеризуются большим временем выведения. з 1364237

Формула изобретения

Ед Н

HgCOOC CO0C H ! нзс м сн,осы,сн,— хан

Способ получения производных 1,4дигидропиридина общей формулы где К,д: С -С -алкил, с госледующнм выделением цех .нного продукта в свободном влде или в виде гидрохлорида.

Составитель И. Бочарова

Редактор И. Рыбченко Техред.J1.СердгОкова Корректор В. Бутяга

Заказ 6387/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кг H

HqC00C СООСгиг (Игс си 0-0Н 0нг-Д "С ННКг г, г г г

Н где к, — моно- или дизамещенный хло ром фенил;

Ry — водород или С -С -алкил, или их гидрохлоридов, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы

Н где К„ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с цианатом калия в присутствии кислоты или с

10 изоцианатом общей формулы:

К НСО,