Способ получения n-(3-алкиламинопропил)-n-фенилмочевины или их фармакологическиприемлемых солей

 

Изобретение касается производных фенилмочевины, в частности N- -(3-алкш1аминопропил)-К-фенилмочевины общей формулы I Y-NH-C(O)- -NH-(CH,,)jNHX, где Y - 2,6-диметйлфенил , 5-хлор (или бром)-2-метклфенил; X н-пропил, изопропил, или их фармакологически приемлемых солей , которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности получены производные фенилмочевины I реакцией соответствующего галогензамещенного фенилмочевины с амином. Процесс ведут в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Вещества I кристаллические, имеют т. пл., (при значениях Y и X): 180-200 С (5-бром- -2-метилфенил; изопропил); 51-154°С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3424150/23-04 (22) 20.04.82 (62) 2891451/23-04 (86) РСТ/US 79/00392(06.06,79) (23) 03,03.80 (31) 921295; 040608 (32) 03.07.78; 21,05.79 (33) ББ (46) 15.01 ° 88. Бюл. № 2 (71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (uS) (72) Теодор С. Салковски, Джеймс

Л. Берги и Альберт А. Масситти (US) (53) 547,259.07(088.8) (56) Патент Англии ¹ 778647, кл. 2/3/, опублик. 1957 °

Патент США ¹ 2762842, кл. 260-553, опублик, 1956. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ V-(3-АЛКИЛАМИНОПРОПИЛ)-N -ФЕНИЛМОЧЕВИНЪ| ИЛИ

ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных фенилмочевины, в частности N-(3-алкиламинопропил)-N-фенилмоче" вины общей формулы I Y-NH-С(О)—

-NH- (СН ) NHX, где Y — 2, 6-диметил„SU„„1367855 . A 5

15У 4 С 07 С 127/19 // А 61 K 31/17 фенил, 5-хлор (или бром) -2-ме тилфе" нил; Х - н-пропил, изопропил, или их фармакологически приемлемых солей, которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности полу-. чены производные фенилмочевины Т ре акцией соответствующего галогензамещенного фенилмочевины с амином, Процесс ведут в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Вещества I кристаллические, имеют т. пл., (при значениях Y и Х): 180-200 С (5-бром-2-метилфенил; изопропил); 151-154 С (2,6-диметилфенил; пропил); 177-180 С (3-хлор-2-метилфенил; изопропил), Нет особых различий между активностями у гидрохлоридов и тозилатов I

Подавление желудочковой сердечной аритмии, вызванной строфантином при внутреннем вливании I, наступает через 20 мин (при 50 мкг/кг живой массы). 5 табл.!

3678

Изобретение относится к способу получения новых N-(3-алкиламинопропил)-N -фенилмочевины общей формулы

I-NH C0 NH СН СН СН NHX, (I)

Ь где 7 — 2,6-диметилфенил, 5-хлор-2метилфенил-, 5-бром-2-метилфенил; Х вЂ” н-пропил, изопропил, или их фармакологически приемлемых солей.

Указанные соединения обладают фар макологической активностью и могут быть использованы в медицинской прак тике.

Целью изобретения является разработка способа получения производных фенилмочевины, которые обладают. более высокой активностью по сравнению с соединениями, близкими по структуре к предлагаемым, Пример 1. N-(3-(изопропил.амино)пропил)-N -(5-бром-2-метилфенил)-мочевина.

Раствор 16,5 r 5-бром-2-метиланилина и 100 мл этилацетата добавляют при перемешивании к раствору

20 г фосгена и 300 мл этилацетата при 5 С. После того как добавление завершено, фосген пропускают через смесь, нагреваемую в течение E/2 ч.

Реакционную смесь продувают азотом, затем растворитель отгоняют под вакуумом с получением 17 г 5-бром-2метилфенилизоцианата. Этот материал растворяют в 150 мл хлороформа и добавляют осторожно к раствору 18,2 r

З-хлорпропиламингидрохлорида, 150 мл хлороформа и.20 мл риэтиламина.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1/2 ч, затем охлаждают и взбалтывают с водой, Выпавшее в осадок твердое вещество отде" ляют фильтрацией. После перекрис- . таллизации из этилацетата получают

N- 33-(хлорпропиламино)пропил1-N —-(5-бром-2-метилфенил) мочевину, т. пл. 145"148 С, Вычислено,%: С 43,23; Н 4,62;

N 9,16.

C Н,ВгС1И О

Найдено,7.: С 43,06; Н 4,559

N 9,26.

15 r вышеуказанного материала соединяют с 250 мл хлороформа и

50 мл иэопропиламина, затем кипятят с обратным холодильником в течение

18 ч. Раствор упаривают досуха под

2 вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане и взбалтывают с насыщенным раствором карбоната натрия и с водой ° Дихлорметановый раствор эк" страгируют 200 мл 20Х-ной соляной кислоты, Кислотный экстракт охлаждают и подщелачивают при помощи

50%.-ного раствора гидроокиси натрия, Смесь экстрагируют дихлорметаном, После сушки над сульфатом магния дихлорметан удаляют при помощи ваку" ума, получая М-(3-(изопропиламино)" пропил) -N †(5-бром-2-метилфенил) мочевину. Остаток растворяют в эта.ноле и насыщают хлористым водородом. раствор упаривают досуха в вакууме.

Остаток кристаллизуют путем растирания с горячим этилацетатом. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол"эфира с получением

N-(3-(изопропиламино)пропил)-Н—

-(5-бром-2-метилфенил)мочевины гидрохлорида, т. пл. 180"182 С (выход 5 г).

Вычислено,%: С 46,10; Н 6,35;

N 11,52.

С Н Ч Hr О, ЧС1 з з

Найдейо,%: С 46,11; Н 6,10;

11в18 °

Пример 2, N-(3-(изопропиламино)пропил)-N †(2,6-диметилфенил) мочевина.

Триэтиламин (56 r, 0,55 моль) добавляют к перемешиваемой суспензии 65 r (О 50 моль) 3-хлорпропиламингидрохлорида и 350 мл хлороформа, Полученный раствор охлаждают в бане с льдом, при этом осторожно порциями добавляют 73,6 г (0,50 моль) 2,6диметилфенилизоцианата ° После того как добавление закончено, раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Раствор охлаждают до 15-20 С и добавляют 148 г (2,5 моль) изопропиламина. Раствор кипятят в течение 20 ч с обратным холодильником. Растворитель и избыток изопропиламина удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют 200 мл 15Х-ного раствора гидроокиси натрия. Дихлорметановый раствор отделяют и экстрагируют дважды 250 мл воды. Пор " цию дихлорметана затем экстрагируют общим количеством 500 мл раствора соляной кислоты (100 мл концентрированной НС1 и 400 мл воды). Кислотный!

367855 экстракт охлаждают и подщелачивают при помощи 50Х-ного раствора гидроокиси натрия, Смесь экстрагируют

350 мл дихлорметана. Дихлорметано5 вый раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния ° Растворитель удаляют под .вакуумом с получением 128 г воскообразного твердого вещества — N-(3-(1-метилэтилами10 но)пропил -N -(2,6-диметилфенил) мочевины, т. пл. 104-106 С„ ее растворяют в 200 мл этанола, добавляют

95 r (0,50 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и нагревают с получением растворов. Растворитель упаривают под вакуумом. Остаток вновь растворяют в этаноле и опять упаривают досуха. Твердый остаток суспендируют в холодном этаноле и отделяют фильтрацией. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с получением 144 г (66,1Z) 4-метилбензолсульфоната 11- (3-(1-метилэтиламино)пропил)-N †(2,6-диметилфенил) мочевины, т ° пл. 152-154 С.

Вычислено, X: С 60,66; Н 7,64;

N 9,65; S 7,36 °

С„БН N90 С Н7БО Н (435,57)

Найдено, X: С 60,61; Н 7,67;

N 9,69; S 7,67.

Пример 3, N-(3-(изопропилI амино)пропил)-Ы -(5-хлор-2-метилфенил) мочевина.

Смешивают 180 г N-j3-(хлорпропиламино)пропил)-N -(5-хлор-2-метилфенил) мочевины с 30 г изопропиламина в 1 л ацетонитрила, Эту смесь нагревают с рефлюксом в течение 18 ч, Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме и остаток встряхивают в смеси метиленхлорида и воды. Метиленхлоридный слой отделяют и выпаривают досуха в вакууме, получают

100 r смолистого твердого остатка.

Остаток растворяют в этаноле, раствор насыщают хлористым водородом и затем выпаривают досуха в вакууме, получают вязкий остаток, который растворяют с эфиром, разделяют, растворяют в воде и подщелачивают гидроксидом аммония. Твердое вещество экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 80 г N-(3-(изопропиламино) пропил)-Я -(5-хлор-2-метилфенил) мочевины в виде смолистого твердого вещества, 20

Мочевину растворяют в этаноле и насыщают хлористым водородом. Смесь выпаривают досуха, остаток растирают с эфиром и фильтруют. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир в присутствии активированного древесного угля,.получают 60 r (выход 357) хлористоводородной N-(3-(изопропилI амино) пропил -Ч -(5-хлор-2-метилфенил) мочевины, т ° пл. 177-180 С.

Пример 4. Подавление аритмии при помощи соединений формулы I, Собакам обоих полов внутривенно вводят пентабарбитал натрия для анестезии в количестве 35 мг/кг. Применяют искусственное дыхание положительного давления с комнатным воздухом. Кровяное давление записывают из бедренной артерии при помощи датчика давления и осциллографа.

А. Подавление фибрилляцией желудочка, стимулированных электричеством (фибрилляторный порог, мера действия), Фибрилляторным порогом является напряжение, при котором получают фибрилляцию желудочка за счет внешних электрических импульсов, подаваемых на левый желудочек во время реполяризационной фазы миокарда.

В этом испытании противоаритмическую активность соединения оценивают по его способности увеличивать фибрилляторный порог у анестезированных собак.

Фибрилляцию желудочка получают у анестезированных собак за счет стимуляции левого желудочкового эпикарда в течение 5 с с продолжительностью импульсов 3 мс при частоте

60 Гц. Стимуляцию получают за счет биполярных электродов, отстоящих друг от друга на 3,5 мм, которые помещены в пластиковый кожух размером 7 х 12 мм, прикрепленный к эпикарду, Цель раздражителей передается посредством R-волны электрокардиограммы с увеличивающейся интенсивностью (вольт) с интервалами в 1 MHH до тех пор, пока не произойдет фибрилляция, Животное дефибриллируют посредством контртока постоянным током, последовательность повторяют через 10 мин. Испытуемое лекарство вводят внутривенно через 5-10 мин.

Фибрилляционный порог определяют перед инъекцией и через 10 мин после

5 1367855

6 ( инъекции каждой дозы лекарства, Уве- ние на аритмию. Введение лекарства личение порога менее чем на 0,75 В прекращают, когда наблюдают возврасчитают неактивным, на 0,75 — 0,99 В ° щение к нормальному сердечному ритграничной линией, на 1,0 - 1,24  — 5 му. У собак, которым не вводят испыслабым, на 1,25, — 1,99  — умерен- туемое соединение, аритмия продолжаным, на 2,0 В или более — значитель- ется более 45 мин. ным. При испытаниях, проведенных, как

При испытании в соответствии с указано выше, соединения примеров методикой, указанной вьппе, соедине- )О 1-3 дают следующие результаты ние, описанное в примере 1, дает (см, табл. 2). умеренное или значительное увеличение порога фибрилляции при дозе 10- Таблица

20 мг/кг.

Соединения испытаны в виде аддитивной соли кислоты. Особых различий в активности порога фибрилляции между тозилатами и гидрохлоридами соединения примера 2 замечено не было. Значения увеличения (+ стандартные отклонения) порога фибрилляции при дозах 10 и 20 мг/кг приведены в табл, 1.

Коли- Доза, чест- мг/кг во собак

15 СоеРезультаты динение по примеру

2 6,8

Восстановление нормального ритма

Таблица 1

Соединительный ритм (улучшение) 1 7,5

Соединение по

Увеличение порога, В при дозе, мг/кг примеру

2 4 7,5+1,7 Восстановление

10 20 нормального ритма

1, 7+0,9

1,9+О «4

3,5+0,8

6;0 0, 7

2,9 0,3

8,8+0,5

7 6,8+1,1 То же

1 6,8+1, 1 Соединительный ритм

2 10,0

Восстановление нормального ритма

Тозильная соль.

Хлористоводородная соль.

+++10 мг/кг 0ubain-индицированная аритмия, Б. Подавление желудочковой сердечной аритмии, вызванной строфантином, 40

Внутривенное введение строфанти- на приводит к аритмии желудочка.

Противоаритмическую активность соединения определяют по его способности восстанавливать нормальный сер- 45 дечный ритм у собак, обработанных строфантином и анастезированных пентабарбиталом. Строфантин вводят внутривенно анестизированным собакам при начальной дозе 50 мкг/кг, и 50 затем дозы увеличивают до тех пор, пока не будет вызвана аритмия желудочка (учащенные удары желудочка или желудочковая тахикардия) ° Обычно достаточно общей дозы 55-60 мкг/кг, чтобы вызвать аритмию. Затем вводят испытуемое соединение внутривенно через 3-5 мин. Спустя 20 мин после введения строфантина наблюдают влияС. Подавление аритмии желудочка, вызванной коронарной лигатурой (наложение лигатуры на вену).

Лигатура левой передней нисходящей коронарной артерии в две стадии в течение 20 мин приводит к сильной аритмии желудочка, которая начинает через 5-7 ч и длится пример" но 48 ч..На третий день аритмия вдруг прекращается и возвращается нормальный ритм. Особенно сильна аритмия в первые 24 ч после наложения лигатуры. В этом опыте активность против аритмии испытуемого

1367855

1 соединения оценивается его способностью восстанавливать нормальный сердечный ритм у коронарно легированных собак. На левую переднюю нисходящую коронарную артерию анестезированной собаки накладывают лигатуру в две стадии на уровне атриального отростка. Животное отходит от анестезии ° Испытуемое соединение вводят собаке, которая в сознании, внутривенно или орально (через желудочную трубу) через 18-24 ч после наложения лигатуры. Испытуемое соединение вводят до тех.пор, пока не наступит восстановление нормального сердечного ритма, или до тех пор, пока не введена заданная доза.

При внутривенном введении при дозе 20 мг/кг примерно через 24 ч после наложения лигатуры в соответствии с методикой, описанной выше, соеди-, нение примера 1 - N-(3-(1-изопропиламино)пропил1-N -(5-бром-2-метилфенил) мочевина восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух собак из двух.

При оральном введении соединения примера 1 при дозе 50 мг/кг через

48 ч после наложения лигатуры получают нормальный сердечный ритм у одной собаки, над которой проводили опыт, Эта доза вызвала плохое состояние собаки.

При введении in vivo примерно через 24 ч после наложения лигатуры в соответствии с методикой, описанной выше, соединение примера 2—

N-.(2-(1-изопропиламино)пропил)-N—

-(2,6-диметилфенил) мочевина в виде тоэилата или гидрохлорида, восстанавливает сердечный ритм полностью у шести собак из шести, находящихся в сознании при дозе !5"20 мг/кг

Двум животным вводят соединение дополнительно, так что общая доза больше 40 мг/кг, Хотя животное окаi залось слабее, смертных случаев не наблюдалось, При испытании в соответствии с методикой, указанной выше, при ораль ном введении примерно через 24 ч после наложения лигатуры соединение примера 2 N-(2-(изопропиламино)пропил)-N -(2,6-диметилфенил) мочевина восстанавливает сердечный ритм при дозах 40-50 мг/кг у восьми иэ десяти собак. Хотя у нескольких животных возникла временная слабость, ни у од50

55 хлорида при дозе 25 мг/кг, наблюдают восстановление нормального сердечного ритма у шести собак из семи.

Значительное улучшение наблюдается у одной из собак при этой дозе, восстановление нормального сердечного ритма наблюдается у живстногс после введения дополнительной позы 15 мг/кг

Соответствующая N-(3-(1-н-пропиламино)пропил1 -N -(2,6-диметилфенил) мочевина восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух собак при дозе 10 мг/кг. ной из восьми собак не наблюдалось серьезных или длительных побочных эффектов. При дозе 35 мг/кг у двух из трех животных восстановлена высокая степень (85-1007) нормального сердечного ритма без каких-либо побочных эффектов. При орально: вне= денни соединения примера 2 в виде

1р гидрохлорида при единичной дозе

50 мг/кг восстанавливается сердечный ритм, но соединение дает общую слабость. Две из восьми собак умерли. Три иэ трех собак умерли при

15 единичной дозе 75 мг/кг, Однако при оральном введении соединения примера 2 в виде гидрохлорида отдельными дозами через два часа, которые вместе составили 50 мг/кг, восстанавливается нормальный сердечный ритм без неблагоприятных эффектов ° У одной собаки наблюдается неустановившееся улучшение и легкое (короткое) восстановление нормального сердечно25 го ритма при начальной дозе 35 мг/кг и длительное восстановление нормального сердечного ритма после введения дополнительной дозы 15 мг/кг. У второй собаки и при начальной дозе

Зд 25 мг/кг получают небольшое улучшение, но при дополнительной дозе

25 мг/кг получают продолжительное восстановление нормального сердечного ритма.

При испытании в соответствии с методикой, описанной выше, при оральном введении примерно через 48 ч после наложения лигатуры соединения примера 2 в виде тозилата или гидрохлорида наблюдают восстановление нормального сердечного ритма у четырех иэ пяти собак при дозе

15 мг/kr. При этой дозе наблюдают значительное улучшение у одной соба45 ки. Когда соединение примера 2 вводят в форме или тоэилата, или гидро1367855

N-13-(изопропиламино)пропил)-Н -(2-хлор-6метилфенил) мочевина

О,?5 3, 3+0,4

Соединение примера 3 — N-(3-(1изопропиламино)пропил) -М -(5-хлор"

"2"метилфенил) мочевина восстанав" ливает нормальный сердечный ритм у четырех собак из четырех при дозе

8-20 мг/кг (ig vivo).

При оральном введении соединения примера 3 в виде тозилата в коли- честве 50 мг/кг наблюдают менее чем

507 нормального сердечного ритма..

Хлористоводородная соль, введенная орально при той же дозе, дает нормальный сердечный ритм у шести собак из шести, и у пяти собак из шести этот эффект продлевается до

4 — 6,5 ч. При оральном введении соединения примера 3 при дозе 25 мг/кт получают нормальный сердечный ритм у двух собак из трех и значительное улучшение преобладающего нормального ритма у третьей собаки.

Пример 5. Соединения N-(3-(изопропиламино)пропил) -N -(5-бром-2-метилфенил) мочевину и N-(3-(изопропиламино)пропил)-И -(5-хлор-2-метилфенилмочевину сравнивают с N-(3-(изопропиламино)пропил)-N -(2-хлор

-6-метилфенил)мочевиной (соединение подпадает под структурную формулу соединений, описанных в патенте Англии Ф 778687) по их способности увеличивать фибрилляторный порог серд" ца собаки. Как описано в примере 4, существует стандартная методика испытания, которая используется в сердечно-сосудистой фармакологии, для того, чтобы определить полезность соединения при лекарственной терапии против аритмии, Результаты испытания обобщены в табл. 3.

Результаты свидетельствуют о значительном увеличении активности обо" их предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением, которое считается неактивным при уровне дозировки 10 мг/кг. 5-Хлор-2-метил-. фенилмочевину легко получают, заменяя 5-бром-2-метиланилин в примере 1 на 5-хлор-2"метилфенилмочевину.

Таблица 3

Продолжение табл. 3

N-(3-(изопропиламино)пропил)—

10 -N -(5-бром-21 метилфенил) мочевина

1,7 0,9 6,0 0,7

N-(3-(изопропил1Б амино) пропил)—

-N- -(5-хлор-2J метилфенил) мочевина

3,5 0,8 8,8+0,5

Аналогично соединения N-(3-(нпропиламино)пропил) -N -(2,6-диметилфенил) мочевину и N (3-(изопропил( амин о) про пил j -N — (2, 6-дим е тилфенил) мочевину сравнивают с N-(3-(диизопропиламино)пропил)-N --(2,6-диметилфе1 нил) мочевиной (соединение подпадает под структурную формулу соединений,.

30 описанных в патенте США Ф 2762842, но не получено и не охарактеризовано) по их способности увеличивать фибриляторный порог сердца собаки.

Эти результаты обобщены в табл. 4.

Известное диизопропильное соединение показывает увеличение фибрилляторного порога, сравниваемое с показателем для предлагаемых изопропильных и н-пропильных соединений. Одна10 ко у собак, которым вводят известное соединение, наблюдается атриальножелудочковое (АЖ) блокирование, причем одна из трех испытуемых собак умерла.при введении низшей дозы

10 мг/кг от такого блокирования сердечной АЖ-проводимости, Это блокирование проявилось при электрокардиографической записи сердца испыту" емых,собак. Однако у собак, которым вводят предлагаемые соединения, не наблюдается подобное блокирование.

Таким образом, предлагаемые соединения приводят к большому увеличению порога фибрилляции и не обладают вредным воздействием на проводимость, как это наблюдается для известного соединения — N-(3-(диизопропиламино)пропил)-М -(2,6-диметилфенил) мочевины.

1367855

Таблица

Алкиламинный эамеРезультаты

Увеличение порога, В, при дозе, мг/кг ститель испытуемого соединения

10

Для первой собаки наблюдается АЖ-блокирование и смерть при 10 мг/кг, для 2-й и 3-й собак также наблюдается АЖ-блокирова ние

411+ 111 (n=2) 1,75+0,3 (n=3) Диизопропил сравнительное

3,4+1,0

Отсутствует АЖ-блокирование

Моно-н-пропил

3,1+093 (n=12) 2i0i0i 3 (п=19) Отсутствует АЖ-блокирование

Моноизопропил

П р и м е ч а н и е: и — количество испытуемых собак. н.Пропиламинопропилмочевина мо" жет быть получена путем замены иэоАнтиаритмическая эффективность

N-моно- и диизопропиламино-пропил-N -2,6-диметилфенилмочевин оценеI та также для Ouabain-индуцированной аритмии, Эта процедура позволяет произвести оценку антиаритмическоч активности для аномальных сердец (см. пример 4В). Кроме того, вслед-ствие природы воздействия Ouabain на атриовентикулярную проводимость это испытание показывает также способность лекарства вызывать полную блокаду атриовентикулярной проводимости (АВ-блокада), тяжелое побочное явление, которое может ограничить клиническую: полезность соединения. Предлагаемое соединение (пример 2) восстанавливает нормальный синусовый ритм у всех собак, отравленных Ouabain, при средней дозе

7,1+1,1 кг/кг. Ни у одной собаки (11 собак) не было АВ-блокады. пропиламина в примере 3 на н-пропиламин, 35

При испытании известного диизопропилового аналога — N-(3-(дииэопропиламино)пропил -N (2,6-диметилфенил) мочевины против Ouabain индуцированной аритмии оказалось, что

40 одна собака получила полную АВ-блокаду и умерла при дозе 5 мг/кг, другая собака реагировала благоприятно.

45 Следовательно, способность вызывать опасную АВ-блокаду при терапевтических дозах препятствует клиническому применению N-диалкиламинопропилзамещенных аналогов, в то вре50 мя как Ы-МОноалкиламинопрОпилсОединения не проявляют таких опасных тенденций. Преимущество предлагаемых соединений по сравнению с известным является неочевидным.

Результаты Ouabain-нндуцированной аритмии представлены в табл. 5.

1367855

Таблица 5

Действие

Количество живот»

AJIKHJIGMHHHbIA заместитель

Доза, мг/кг

Продолжительность, мин

Результаты испытуемого соединения ных

Моноизопропил

11 7 1+-1, 1 SR

4,28 1,5 Отсутствие

АВ-блокады

Диизопропил

5,0

20

АВ-блокада и смерть

5,0

Нет SR

* SR — нормальный синусовый ритм

Формула изобретения

Способ- получения -N-(3-алкиламино.— пропил)-N -фенилмочевины общей фор-.

I мулы

1 1Н, К, где Х имеет указанные значения, в органическом растворителе при температуре кипения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

YNH-СО-NH-СН -СН -СН -NHX, Составитель M. Меркулова

Редактор И. Рыбченко Техред А.Кравчук Корректор В,Бутяга

Заказ 6855/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 где Y — 2,6-диметилфенил-, 5-бром-2-метил-фенил- или 5-хлор-2"метилфенилрадикал;

Х вЂ” н-пропил-, изопропилрадикал, или их фармакологическиприемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

З-МНС вЂ” МН-М2 — СН вЂ” CV;Vr

II

О

Y имеет указанные значения;

11 — галоген, подвергают взаимодействию с амином

25 общей формулы

Приоритет по приз

35 накам:

03. 07. 78 при Y — 2, б-диметилфе-. нил-, 5-хлор-2-метилфенилрадикал, Х " н-пропил", изопропилрадикал;

21,05.79 при Y — 5-бром-2-метилфенил, Х вЂ” н-пропил-, изопропилрадикал е