Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производаых иминотиазолидина (ИТЗ) общей формулы (NH ) (R),- NH, где R - галоген; п О или 1, или их гидрохлоридов , которые обладают антидепрессивным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в аминогруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10% Pd/C) или неорганического восстановителя. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход ,%: т.ш1., С; брутто ф-лы: а) 70; 148; CgH,NjSi б) 40; 185-186; СдН ClNjS. АктивностьТЙЗ по терапевтическому индексу составляет . 39-667 против 18,7 для амитриптшшна. 10 табл. СО со ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае (и) 2 А>

Я (Щ т1,1 q

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027053/23-04 .(62) 3884105/23-04 (22) 05.03.86 (23) 25.04.85 (31) 1581/84 (32) 25.04,84 (33) HU (46) 15.02.88. Бюл. У 6 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Карой Лемперт, Дьюла Хорниак, Ференц Барта, Габор Долешалл, Йожеф Феттер, Йожеф Ньитраи, Дьюла Шимиг, Карой Зауер, Петер Хусти, Антал Феллер ° Луиза Петец, Енике Сирт, Каталин Грашшер,Эдит Беренви,Жужанна Орр и Этелка Пьецка (HU) (53) 547.789.1 ° 07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. - Органичес кие синтезы. Ч.! ° М.: Мир, 1973 с. 47!-473.

Патент Венгрии У 164035, кл. С 07 d. 49/34, опублик. 1975. (54) CIIOCOH ПОЛУWHHH ПРОИЗВОДИ!1Х

ИМИНОТИАЗОЛИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИ»

ДОВ

gg 4 С 07 D 277/18 //,А 61 К 31 425 (57) Изобретение касается гетероцнклических веществ, в частности полу чения произ водных иминотиазолидина (ИТЗ общей формулы (NH ) (R)„CсHз

N -СН -СН -S - = ИН где R - галот ген; n = О или 1, или их гидрохлоридов, которые обладают антидепрессивным, антипаркинсоническнм, антизпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине.. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в амнногруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10Ж Рс1/С) или неорганического восстановителя. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход,g. т.пл., С; брутто ф-лы: а) 70;

148; СзН «„NgSy б) 40; 185-186;

С Н „C1N S. Активность ИТЗ по терапевтическому индексу составляет

39-667 против 18,7 для амитрнптнлина. 10 табл.

l 375132

55

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидрохпоридов, обладающих антидепрессивным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут использоваться в ме- 10 дицине.

Целью изобретения является полччение новых производных ряда иминогетероаэолидина, обладающих улучшенным антидепрессивным, антипаркинсо- 15 ническим, антиэпилептичеаким и спаз-. молитическим действием.

Пример 1. Получение 2-имино3-(4-аминофенил)-тиазолидина.

1 1 r (5 ммоль) 2-имино-3-(4-нит- 20 рофенил)-тиаэолидина в 30 мл безводного диоксана гидрируют в присутствии 0,8 r !О -ного палладия на угле в качестве катализатора. Катапиэатор удаляют путем отфильтровывания в фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают. Получают 0,68 r укаэанного в заголовке соединения. Выход 70/.Тем- 30 пература плавления 148 С (изопропанол-петролейный эфир), бесцветные кри ст аллы.

Вычислено,X: С 55,93; Н 5,74;

N 21,74; СэН„И Б.

Найдено,Х: 56,13; 5,83; 21,62.

Тонкослойная хроматография: этанол(диоксан) конц.NH ОН = 3(6)1;

Rf = 0,6.

Пример 2. Получение 2-имино- 40

3-(2-амино-4-хлорфенил )-тиазолидинди гидр охлорида.

2,6 r (10 ммоль) 2-имино-3-(4хлор-2-нитрофенил )-тиазолидина и

11,3 г (50 ммоль) дигидрата хлори- 45 да слова -(П) в этаноле, в атмосфере инертного газа, при перемешивании нагревают при 70 0. Взаимодействие протекает в течение примерно 30 мин и может сопровождаться изменением 50 окраски раствора. Смесь выливают в 200 мл воды, после чего спирт удаляют при пониженном давлении и смесь нодщелачивают до рН 9 с помощью

1ОУ.-ного водного раствора гидроокиси натрия. Раствор экстрагируют триж ды по 50 мл хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, суша г над безводным сульфатом магния и концент" рируют при пониженном давлении. остаток растворяют в соляно-кислом метаноле и кристаллиэуют иэ эфира. Получают в виде бесцветных кристаллов

1,2 r указанного в заголовке соединения. Выход 40Х. Температура плавления 185- 186 С (разложение, метанолэфир ) .

Предлагаемые соединения обладают ценными антидепрессивными, антипаркинсоническими, антиэ илептическими и спазмолитическими свойствами, которые связаны с недостаточным (средним) анальгетическим действием. Ак- тивность предлагаемых соединений доказывается с помощью следующих тестиспытаний.

Тест-методы.

1. Острая токсичность на maaax.

Токсичность определяют на самках и самцах белых мышей (рода CFLP,âåñ тела 18-22г). Для каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые соединения вводят орально в объеме

20 мл/кг. Животных наблюдают после введения в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стан дартный корм для мышей для поддержания жизни. Токсичности определяются по методу Lutchfielf - Wilcoxon.

2. Антагонизм к птозу за счет тет" рабеназина у мышей.

Группы, состоящие, каждая из !О мышей, обрабатывают различными дозами испытуемого соединения. Контрольная группа получает соот ве т ст вующее количество носителя орально. Спустя

30 мин вводят интраперитонеально дозу 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птоэом подсчитывают в каждой группе спустя 20, 60, 90 и 120 мин.

Оценка результата. Среднее значение птоза рассчитывается на основании всех измерений в каждой группе и отклонение от контрольной группы (подавление) выражается в Х. На основании этих данных рассчитываются значения ЭД,, 3. Антагонизм к птозу эа счет резерпина у мышей.

Группы, состоящие, каждая из 10 мышей,.обрабатывают подкожно 6 мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соединения вводят спустя 60 мин. Контрольная группа получает только носитель.

Животных с птозом в каждой группе подсчитывают спустя 60 и 120 мин.Результаты оцениваются и устанавливают1375132 хлорида натрия, соответгой носитель. Животных ну 20 мин после ввеэии угля и измеряют дликого кишечника и заполм отрезка. Определяют процентах к контролю покачестве положительного сматривают те случаи, в ненный углем участок не

0% всего тонкого кишечщью трансформируемых данвают значения ЭД гс етическое пействие на мыg-тест). ествляют на белых мышах ованному методу Nswl3011» и раствор уксусной кисинтраперитонеально в

/кг и определяют хараке Writhingðåàêöèè в слуных и контрольных групп., ения, выраженные в 7. к . груйпе. ся следующие соединения: но-4-хлорфенил)-2-имидигидрохлорид; но-5-хлорфенил)-2-имидигидрохлорид; но-4-хлорфенил)-2-имидиэтансульфонат; минофенил)-2-иминотиaso) испытаний представлены

Таблица

Исследование антагонизма к птозу за счет тетрабеназина

ПД5ое мг/кг

Антагонизм к птоз у

s а счет те тр абен азина

ЭД,, Тер алевMI /кг тический индекс

39

32

1,5

667

12

18,7 ся как в случае предыдущего теста кий раствор на птоэ У 2, ственно, дру

4. Тест на токсичность за счет умерщвляют с иохимбина у мышей °

Опыт проводят. по методу Quinfon, ны всего тон

Группы, состоящие, каждая из 1О мьг- ненного угле шей, обрабатывают соответствующей выраженное в озой испытуемого соединения, конт- давление. В ольную группу соответственно носи- 10 действия рас елем. Сверхлетальную дозу иохимби- которых эапол а вводят спустя 1 ч в объеме превышает 5

29 мп/кг интраперитонеально, Погиб- ника. С помо ших животных подсчитывают спустя 1 ч, ных рассчиты соответственно 24 ч. 9. Анальг

5. Подавление судороги, вызванной шах (Writhin никотином. Опыт осущ

Тест-опыт осуществляют на белых по модифицир мышах по методу Стона. Спустя 1 ч 1о1 ° 0,75%-нь после орального введения вводят внут- 20 лоты вводят ривенно I 4 мг/кг никотина. объеме 20 мл

Возникшие судороги в обработан». т ери сти чески ной и контрольной группе регистри- чае обработан руют. Даются подавл

6 ° Подавление судороги за счет 25 контрольной пеитетразола. Используют

Опыт осуществляют на белых мышах 1. 3- (2-ами по модифицированному методу Bangin- нотиаз олидинger и Напе. Для каждой дозы исполь- 2. 3-(2-ами зуют группы, состоящие из 6 животных, 30 нотиазолидинБлагодаря введению интраперитонеаль- 3. 3-(2-ами но дозы пентетразола 125 мг/кг вызы- нотиазолидинвают разгибательную судорогу задних 4. 3-(4-а конечностей. Оральные дозы испытуемо- лидин. го соединения вводят за 1 и до введе- Результать ния пентетразола. в табл. 1-10

7. Максимальное подавление элект рошока.

Опыты осуществляют по методу

Swinyar6 на белых мышах (вес тела 40

25 г). Благодаря корнеальным электродам подают импульсы электрического Соедитока (50 Гц, 45 мА, 0,4 с). В каченение, стве критериев антиконвульсивного 9 действия рассматривается полное по- 45 давление раэгибательной "судороги задних конечностей.

Испытуемое соединение, носитель для контрольной группы, вводят за

1 ч до электрошока, орально.

8. Антиперистальтическое действие на мышах.

Антиперистальтическое действие определяют по методу Stickney на белых мышах (вес тела 20-25 г). Дозы испы55 туемого соединения вводят орально

sa 60 мин до введения суспензии угля. Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологичес1375132

Таблица 5

Подавление судороги эа счет пентетр аз ола

700 22

800 78

1000 14

31 8

50

700

l0 ° 2

20

1000

71,4

Амитриптилин 225

65 3 5

Триметадион 2050 490 4,3

Таблица 3

Таблицаб

Подавление максимального электрошока

50 ° мг/кг

25 Соединение, У

Подавление максимального электрошока Д5o ° мг/кг

800

16

1000

45,5! 700

3 1000

70

400

20 0

12 Ф5

Амитриптилин 225

Триметадион 2050 400

12,5

5,3

Таблиц а 4

Подавление летальности sa счет никотина

Таблица 7

Подавление перистальтики кишечника

Подавление летальности за 45 счет никотина 11Д о мг кг

Соединение, %

Подавление перистальтики кишечника

Соединение, У о мг/кг

ЭД,, Тер апевмг/кг тический индекс 50

ЭД,, Тер апе вм/ кг ти че ский индекс

25 5,6

700

1000 95

400 50

l0 5

8393

1000

4,4

Тригексифенидил 365

Папаверин

9„1

380 185

2,01

Таблица 2

Антагонизм к птоэу за счет рез ерпина

Исследование потенцирования токсичности за счет иохимбина

Терапевтический индекс

1375132

Продолжение табл.10

Т аблиц а 8

Анапьгетическое действие

11Д,, мг/ кг

Соединение, У

ЭД,, Терепевмг/кг тическнй индекс

+++++

++++++

800

43 18,6

l?0 5,9

+++++++

1000 .

++++++++

Парацетамол 510

180 4 ° 8

Данные по фармакологической активности предлагаемых соединений по сравнению .с известным по структуре и действию с дигидробромидом 1-(н,бутил)-2-имино-3-(2-амино-4-хлорфеннл)- имидазолидина (соединение А) дано s табл.9.

Таблица 9

Бонификацияя

Способ получения производных нми"нотиазолидина общей формулы I жн

NH к п и в

Зависимость между терапевтическим индексом н бонификацией приведена в табл. 10Таблица10 формулы ХХ

45 М)2

NH (R,)Ä x s

5-10

Анальгетическое действие

Соеди- ЭД д,, Терапевнение, мг/кг тический

У индекс

3 1,5 667 ++++++++

А 32-80 20-50 ++++

Шкала зависимости между терапевтическим индексом и бонификацией

10-20

20-50

50-100

100-200

200-500

500-1000

Таким образом, предлагаемые соединения проявляют биологическую активность в ряде тестов, результаты которых приведены в табл 1-8.

В испытаниях на антидепрессивное действие (табл. 9 ) предлагаемые соединейия проявляют активность на порядок выше, чем известные.

В остапьных опытах соединение А неактивно.

Формула изобретения где Н, - атом галогена; и = 0 или 1, или их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей где Н, и и имеют укаэанные значения подвергают восстановлению водородом в присутствии катализатора или неорганическим восстановителем и целевое соединение выделяют в свободном виде или B виде его гидрохлорида.

Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности К , получению производных 2-иминотиазолидина (ИТ) или 2-иминопергидро-1,3-тиазина (ИГТ) общей формулы % где п-1 или 2; R - метил, аллил или фенилJ Rj и RJ независимо друг от друга - атом водорода или метил, которые могут найти применение в качества реагентов для синтеза биологически активных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-метил-6-фенйлпиридазина (АМФП), обладающего пси хостимулирующим действием

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии
Наверх