Способ получения 5(r) пенемовых производных
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 5(R) пенемовых производных (ПМ) общей формулы R,CH-C(0)-N-CH-S-CK CH, где
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИх
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ HSOEiPETEHHA И OTHPtiITHA (21) 36? 9917/23-04 (22) 07.12.83 (31) 8323129 (32) 27.08.83 (33) GB (46) 15. 02. 88. Бюл. II 6 (») Фармиталия Карло Эрба С.п,А. (1Т) (72) Марко Алпеджиани, Анжело Бедес-ки, Маурицио Фоглио, Джованни Франчески и Этторе Перроне (1Т) (53) 547.712.22.07(088.8) (56) Патент Великобритании У 2043639А, кл. С 07 0 499/00, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5(R)IIEHEMOBbK
ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частно-. сти получения 5(R) пенемовых произ-водных (ПМ) общей формулы
R CH-С(0)-М-СН-S-CKCM, где К-Сн M=C(0)0R ; R,-оксинизший алкил,трет-, -бутилдиметилсилил-оксинизший алкил; R й- низший алкил, n - -нитробензил;,„80„„1375139 . A3 (51)4 С 07 0 499 00 Y - низший анкил, метиптетразолилтиогруппа, 1-пиридиний или Й-алкилкарбамоил, которые обладают антимикробными свойствами и могут быть использованы для лечения животных. Для ynpo". щения процесса его ведут окислением соответствующего производного 2-тиацефема общей формулы: R,CH-Ñ(0)-й-СН-б-S-CK = Сй (где R,, К, и указаны, еьйве) е помощью м-клорпербензойной нли перуксусной кислоты в среде хлороформа или бензола при температуре от 0 С до комнатной. Последующим нагреванием полученного сульфона (десуль- а фуративное сокращение цикла) прн 25-80 С в среде инертного растворителя получают целевой IIN, который после очистки выделяют с выходом 70-SOX" Способ позволяет сократить число ста° ю дий процесса до двух за счет использования более стабильного производно- ® го тиацефема. CO 1375139 Изобретение относится к химии гетероциклических соединений а именно J к усовершенствованному способу полу-. чения 5(R) пенемовых производных об-щей формулы (1? О М СООВ2 10 где Я, - оксинизший алкил, трет-бутил-. диметилсилил-оксинизший алкил; R - низший алкил, и-нитробензил; Y - низший алкил, метилтетразолилтиогруппа, I-пиридиний, Й-алкилкарбамоилгруппа, которые обладают антимикробными свойствами и используются при лечении бактериальных инфекций теплокровных животных путем энтерального или пар- 20 энтерального введения. Целью изобретения является упрощение процесса. Пример 1. (7S, 6Я)-7- (1(R)- 25 -грет-бутилдиметилсилилоксиэтил 1-3-метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефем--1, I -диоксид. А. Раствор 117 мг (7S, 6R) -7(1(R)-трет-бутилдиметилсилилокси- 30 этил)-3-метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефема в 5 мл хлороформа обрабатывают 220 мг м-хлорпербензойной кислоты при 0 С при перемешивании. Через 30 мин реакционную смесь распределяют 35 между дихлорметаном и 27-ным (по массе) водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над без- водным сульфатом натрия и отгоняют растворитель.Остаток очищают хрома-. 40 тографией на коротких колонках, получают 89 мг целевого продукта (70,31 X) в виде сиропа; 4„„„, (СН С1,2 пленка), см ". 1800, 1735; d(CDC I ), млн.д.1 О, 10 (6Н, с, Ме,51); 0,90 45 (9Н, с, трет-.бутил-Si); 1,27 (ЗН, д, СН. СН); 2,18 (ЗН, с, .СН ); 3,81-3,83 (IHH Дду + ЗНу CH СНеСНеСН И OCH3) i 4 35 (IН, м, СНЗСН СН); 5 05 (IH, д, 1 = 2,0 Гц, СН.СН S); „„„c (гексан), нм: 276 (Е = 5084) и 297 (плечо, Е= 3745). Б. Раствор 500 мг (78, 6R) -7— (1(R)-трет--бутилдиметилсилилоксиэтил)-3-метил-4-метоксикарбонил-255 -гиацефема в 25 мл хлороформа обрабатывают 276 мг 80Х-ной м-.хлорпербензойной кислоты при -20 С. Дают темпео ратуре возможность подняться до 20 С в течение 30 мин, затем прибавляют 47-ный (по массе) водный раствор би-. карбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле, чтобы получить в следующем порядке: I,l-диоксид, сироп 35 мг (6 5Х от теории) ЯМР и ИК-.спектры приведены вышее; 2-оксид, сироп 60 мг,,1 „„, (СН С I пленка), см-1: 1795, 1740; «(CDC! ), млн.д.: 0,10 (бН, с, Ме Si); 0,90 (9Н, с. трет-бутил SI); 1,24 (ЗН, д, СН СН); 2,35 (ЗН, с, СН); 2,85-3,90 (IH дд, +ЗН, с, СН.СН.СН и ОСН ); 4,35 (IH, м, CH» CH.CH); 5,22 IIH, д, 2,5 Гц, СН.СН S); p „„„, (гексан), нм: 276 (E = 5092); l-оксид, белый порошок, т.пл.9093 С, 330 мг, м 2кс (СН Сlq пленка), см: 1790, 1730; с, млн.д.: О, l 0 (6Н, с, Ме Ь i ); 0,90 (9Н, с, трет-бутил-Si); 1,28 (ЗН, д, СН СН); 2,24 (ЭН, с, СН ); 3,60 (IH, дд, 2,0 и 4,0 Гц, СН.СН.СН); 3,87 (ЗН, с, ОСН )1 4,35 (IH, м, СН СН.CH); 4,67 (IН, д, 1 2,0 Гц, СН,СН S); Л нм: (гексан) 273 (Е = 4862); 309 (плечо, Х= 2721) . Перемешивают раствор 300 мг 1-оксида в 30 мл хлороформа в течение часа при комнатной температуре в присутствии 160 мг м-хлорпербенэойной кислоты. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, концентрируют и очищают жидкостной хроматографией (силикагель, циклогексан-этилацетат в качестве элюента), таким образом получают еще 280 мг целевого продукта. Пример 2. Метил-(65, 5R) 6— (1(Я)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-метилпенем-3-карбоксилат. Раствор 300 мг (7S 6Я)-7-(1(R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил1-3-метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефем-l,1-оксида в хлороформе нагревают при 50 С в течение 5 ч. Удаление растворителя приводит к целевому соединению, не содержащему стереоизомеров, с близким к количественному выходом (250 мг); „„„„, (CHC I ),см -" . 1795, 1715; d (CDC1 }; 0,08 (6Н, с, NeS i ); 0,89 (9Н, с. трет-бутил-Si); 1,25 (ЗН, д, СН..СН); 2,35 (ЗН, с, СН ); 361 (IH, дд, J= 1,8и 5 0Гц, 39 3 13751 СН.СН.СН); 3,75 (ЗН, с, ОСН ); 4,21 (IH, м, СН СН.СН); 5,50 (IH, д, J = 1,8 Гц, СН.СН.S):, Л„„.. (EtOH),ïì: 257, 314. Приведенная выше реакция проходит даже при комнатной температуре, например после 16 ч стояния в хлороформе ЯМР-анализ указывает на смесь 1:2 целевого продукта и исходного матери- 10 ала. Пример 3. (75, 6R) 7-El (R)-Оксиэтил|-3-метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефем-l,l-диоксид. Раствор 40 мг (75, бй)-7-(I(Р)-оксиэтил)-3-метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефема в 1 мп хлороформа перемешивают при О С в течение 15 мин в присутствии 60 мг м-хлорпербензойной кислоты. Распределение между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия и удаление растворителя приводит к целевому продукту (31 мг, 79,77), который затем очищают хроматографией на силикагеле. d (C0CI }: 1,36 (ЗН, р,25 J = 6,4 Гц, СН СН,); 2,21 (ЗН, с, СН ); 3 80, 3 88 (4Н, СН СН CH u ОСН ); 4,40 (1Н, м, СН .СН.СН); 5,08 (IН, д, J = 1,6 Гц, СН.СН.S). Пример 4. Метил-(6S, 5R)- 30 -6- (1 (R) -оксиэтил J-2-метилпенем-3-карбоксилат. Когда раствор соединения, полученного в примере 3, в инертном растворителе (например, хлороформе или бен35 эоле) оставляют стоять в течение нескольких дней или недолго нагревают при 50-80, образуется целевое соединение, не содержащее диастереоизомеров, с практически количественным выходом. d (CDC1>) 1,34 (ЗН, д, J = 6,4 Гц, СН СН); 2,35 (ЗН, с, СН ); 3,68 (IH, дд, J = 6,6 и 1,5 Гц, СН.СН.CH}; 3,80 (ЗН, с, ОСН ); 4,40 (IН, м, СН СН.СН2; 5,56 (1Н, д, 1 = 1 5 Гц, СН.СН S). Пример 5. Метил-(65, 5R)-6- (1 (й) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил j-2-(I — ìåòèë-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоксилат. Раствор метил (75, 6R) 7- (1(R)50 -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-3-(l-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-2-тиацефем-4-карбоксилата B хлороформе перемешивают при 0 С с 2,5 моль-экв м-хлорпербенэойной кислоты в течение 30 мин, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Высушенный органический слой кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (контроль с помощью ТСХ). Выпаривание растворителя и хроматография на силикагеле дают целевой продукт (28 мг, 59,37). d (CDCI): 0,07 (бН, с, SIMe ); 0,82 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,20 (ЗН, д, СН1СН); 3,68 (IН, дд, 1,8 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,80 (ЗН, с, К-Me) 3,81 (ЗН, с, GHe) 4,22 (IH, м, СН .СН.СН); 4,69 (2Н, центр АВк, J = 14 Гц, разделение на тонкие линии 11,5 Гц CH S), 5,54 (IH, д, 1 = 1,8 Гц, СН.СН S). Пример 6. (65; 5R) 6- (1(R)-Оксиэтил)-2-(пиридинин) -метилпенем-З-карбоксилат. Раствор (75, 6R)-7-(1(R)-и-нитробензилоксикарбонил-оксиэтил)-4-и-нитробензилоксикарбонил-3-(пиридиний)-метил-2-тиацефемацетата (полученного из соответствующего бромида тради1 ионной обработкой ацетатом серебра или на ионообменной смоле) в хлоро -форме обрабатывают 2 моль-экв перуксусной кислоты при 0 С. Обработкой и осторожным нагреванием в соответствии с обычной методикой, описанной в примерах 3-5, получают (65 5Р)-6 . (1(R)-п-нитробензилоксикарбонилокси этил)-3-и-нитробензилоксикарбонил †2-(пиридиний)-метилпенемацетат (20 мг 52,2Ж) ° q „à.ê„ñ (КВг), см= : 1795, 1740, 1705; 4 (C0CI> + дейтероацетон),мпн.д.: 1,4 (ЗН, p„, J = 6,5 Гц, СН СН); 4,10 (IН, дд, 1 = 1,7 и . 8 Гц СН.СН.СН); 5,20 и 5,31 (каждый 2Н, с, ОСН Ar); 5у2 (IНу м СНзCH ° СН); 5 77 (IНь дэ 1,7 Гц, СН.СН.S); 6,05 (2Н, АВк, J = 15 Гц, СН й); 7,4-8,3 (IIÍ, м, Ar), 9,15 (2Н, д, J=á Гц, î-Pyr). ° Обрабатывают 300 мг этого материала в 40 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды при перемешивании 5 г хлористого аммония для получения прозрачного раствора. После охлаждения примерно до 10 С прибавляют 2,5 r порошка железа при интенсивном перемешивании; реакцию можно контролировать с помощью ТСХ (Н О-ИеОН-NaCl 9:1:1} с последующим проявлением продукта в виде быстродвигающегося пятна. Примерно через час прибавляют 3 r целита и все фильтруют через стеклянную перегородку, промывают деминерализованной водой. После удаления органического растворителя и промывки этиловым эфиром 13751 получают водный раствор целевого продукта и неорганических солей. Первый получают в чистом виде после хроматографии с обратимой фазой и сушки с вымораживанием (84 мг, 5 62,2 ) . с" (Д 0,200 МГц), млн.д;: 1,27 (ЗН, д. J = 6 5 Гц СНзСН 3,98 (1Н, дд, J = 1,4 и 5,8 Гц, СН.СН .СН); 4,24 (1H м, СН .СН .СН); !О 5,69 (1Н, д, J 1,4 Гц, СН.СН.S) 5,94 (2Н, АВк J = 14,9 Гц, СН, Й ); 8,10 (2Н, т, J = 6,6 Гц, пиридиний м-Н); 8,61 (1Н, широкий дублет, 7,7 Гц, пиридиний п-Н),; 8,95 (2Н, д, J = 6,6 Гц, пиридиний О-,Н). По подобной методике получают (65, 5R)-б-(1-(R)-оксиэтил) -2-(3-карбамоилпиридиний)-метилпенем-3-карбоксилат, (65, 5R) — (1(R)-оксиэтил) 20 -2-(4-карбамоилпиридиний)-метилпенем-З-карбоксилат. Пример 7. (65, 5R)-б-(1(R)-Оксиэтил )-2- (1-метил-1, 2, 3,4-тетразол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновая кислота, натриевая соль. Раствор п-нитробензил-(7S, 6R)-7— (!(Р)-пенитробензилоксикарбонилоксиэтил1-3-(1-метил- 1,2,3,4-тетразол-530 -ил)-тиометил-2-тиацефем-4-карбоксилата в хлороформе окисляют м-хлорпербензойной кислотой, как описано в примере 3, получают соответствующий сульфон. Без очистки этот материал нагревают при 60 С в сухом перегнанном тетрагидрофуране в потоке азота 35 до окончания выделения SO . Удаление растворителя .и хроматография на силикагеле дают и-нитробензил (6S, 5R)-6- (1(Р)-и-нитробензилоксикарбонил40 оксиэтил 1-2- (1-метил- l 2, 3,4-тетразол-5-ил-тиометилпенем-3-карбоксилат) 43 мг, 65 . К(СОС) ), млн.д.: 1,48 (ЗН, д, J = 7, Гц, СН СН); 3,84 (1Н, дд, J = 2 и 5,5 Гц, СН.СН,СН); 3,96 (ЗН, с, NCH>); 4,69 (2Н, АВк, J = 14 Гц, CH S); 5 20 ()H, м, СН СН.СН); 5,24 (2Н, с, ОСН Аг); 5,27 (2Н, АВк, J = 13 Гц, OCH Ar); 5,61 ()H, д, J = 2 Гц); 7,5! и 7,82 (каждый 2Н, д, J = 8 Гц, Аг); 8,02 50 (4Н, д, J = 8 Гц, Ar). Взаимодействие указанного выше материала с Fe/МН С! по методике, описанной в примере 6, приводит к целевому продукту (16 мг, 67 ). d 55 (D 0), млн.д.: 1,28 (ЗН, д, ) = =65 Гц); 387 ()Н, дд, ) =1,4 и 6,3 Гц, СН.СН.СН); 4,10 (3Н, с.ЙСН ): 39 6 4,19 (1Н, м, СН.СН.СН); 4,40 (2Н, АВк, J = 16 Гц, СН 5); 5,59 ()H, д, .). = 1,4 Гц, СН.СН.S); ) „„„, (Н.О.) 315 млн. Пример 8. Метил-(6S, 5R)-6- (1(Р)-трет-бутилдиметоксилилоксиэтил)-2-нитрооксиметилпенем-3-карбоксилат. Раствор метил-(7S, 6 R)-7-).1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-3-нитрооксиметил-2-тиацефем-4-карбоксилата в хлороформе обрабатывают 2 моль-экв м-хлорпербензойной кислоты при О С, получают 1-сульфон. Прибав- ляют водный раствор бикарбоната для экстракции м-хлорбензойной кислоты, а затем высушенный органический раствор осторожно кипятят с обратным холодильником (контроль с помощью ТСХ), получают раствор целевого пенемного соединения (выход 75,3 ) . (СОС1>) (наряду с другими), млн.д. . 5,64 ()H, д, J = 2 Гц, СН.СН.S); 5,65 (2Н, АВк — 15 Гц, расщепление на тонкие линии 46 Гц, CH>ONO<); 4„д„, (СНС) ),см 1790 и 1710. Подобным образом, исходя из трихлорэтил-(75, 6R)-7-.(1(R)-трихлорэтоксикарбонилоксцэтил -3-нитрооксиметил-2-тиацефем-4-карбоксилата, получают трихлорэтил-(6S, 5R)-6- (1(R)-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-2-нитрооксиметилпенем-3-карбоксилат (выход 69 ). Пример 9. Метил-(65, 5R)" -6- (1 (R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксиметилпенем-3-карбоксилат Раствор сырого метил-(6S, 5R)-6- (1(Р)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-нитрооксиметилпенем-3-карбоксилата (полученного из 45 мг соответствующего 3-бромметил-2-тиацефемного предшественника по методике примера 8) в 2 мл дихлорметана перемешивают 5 мин при 0 С с О,) г цинкового порошка и 0,1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают раствор, получают сырой целевой продукт (21 .г, 93,8 ), который очищает хроматографией на силикагеле (этилацетат — легкий петролейный эфир от 1:4 до ):1); 4 „„, (СНС1, пленка), см ": 1785, 1710; е" (СОС g), млн.д,: 0,07 (6Н, с, S)Ме ); 0,88 (9Н, с, Si-трет в ; 1,23 (ЗН, д, СН СН); 3,70 (1Н, дд, J = 1,8 Гц и 4,5 Гц, СН.СН.CH) 4,25 (1Н, м, ? 1375 СН>.СН.СН); 4,59 (2Н, с, СН,P); 5,57 (1H» д» 3 = 1,8 Гц СН.CHS). При работе аналогичным образом с трихлорэтил †(6S, 5R}-6-(I(R)-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил -2- нитрооксиметилпенем-3-карбоксилатом достигают полное деблокирование защищающих групп, таким образом получают после обработки водным раствором би- 10 карбоната и хроматографии с обратимой фазой (вода в качестве элюента) (6S, 5R)-6-LI(R)-оксиэтил -2-оксиметилпенем-2-карбоновую кислоту, натриевую соль; (D O) » мпн.д.: 1,30 (ЗН, д, СН.СН); 3,88 (IH, дд, J = 1 и 6,3 Гц, СН.СН.СН); 4,23 (IH, м, СН .СН.СН); 4,63 (2Н, АВк J = 14,5 Гц, расщепление на тонкие линии 4 Гц, СН ОН); 5»62 (IН. р,» 1 = 1 Гц. CH CHS) 1„,„, 20 (KBr) » см : 1765, 1610-1590. Пример 10. (65» 5R) 6- fI (R)-Оксиэтил|-2-карбамоилоксиметилпенем-3-карбоновая кислота, натриевая соль. 25 Хлороформный раствор трихлорэтил-(75» 6R)-7- (1(R)-трихлорэтоксикарбонилоксиэтил)-3-карбамоилоксиэтил-2-тиацефем-4-карбоксилата обрабатывают м-хлорпенбензойной кислотой в соответствии с общей методикой примера 3. После обработки, кратковременного нагревания полученного в результате 1-сульфона в инертном растворителе (бензол) получают трихлорэтил-(65, 5й)-6- CI(R)-трихлорэтокси35 карбонилбксиэтил -2-трихлорэтоксиметилпенем-3-карбоксилат. d .(CDCI>), млн.д.: 1,5 (ЗН, д, СН СН); 3,94 (lH, дд, J = 2 и 8 Гц, СН.СН.СН); 4,75 и 4,82 (каждый 2Н, с, ОСН СС1 ); 4,8 (1Н, м, СН СН.СН); 5,25 (2Н, АВк, 3 =. 10 Гц, СНОСОМН ); 5,62 (IH, д, J = 2 Гц, СН.СЙ.S) . Раствор этого продукта в ТГФ обра45 батывают цинковым порошком (примерно 6 мас.ч.) IM водным раствором NaH>PO< при перемешивании. После 5 ч перемео шивания при 25 С прибавляют другую часть цинка и смесь перемешивают 3 ч. 50 Обработка и хроматография на обратимой фазе дает целевой продукт (14 мг, 40,2X): (DrO), млн.д.: 1,31 (ЗН, д, 6 5 Гц» СН з.CH) 3,91 (IН, дд, J = 1,5 и 6 Гц, СН.СН.СН); 4,25 { IН, 55 м, СН СН. СН); 5, 19 (2Н, АВк, 1 — 14,5 Гц, СН,ОСО), 5,66 (IH, д, 1,5 Гц, СН .СН .S) . 139 Пример 11. Дифенилметил-б,б-дибромпеницилланат. Обрабатывают 90 r б,б-дибромпенициллановой кислоты в 450 мл ацетонитрила раствором 49 r дифенилазометана в 150 мп того же растворителя. После 1 ч при 20 »С отфильтровывают образовавшуюся соль и промывают ее мапенькими порциями холодного этилового эфира, таким образом получают 116 г целевого продукта. Дополнительно получают 9 r продукта при выпаривании маточника и тщательно растирая его с этиловым эфиром, выход 957. Получают аналитический образец кристаллизацией из хлороформа, т.пл. 157-158 С; g ac (СНС I, пленка), см ": 1800, 1750; d (CDC1 ), млн.д. . 1,24 и 1;58. (каждый ЗН, с, СИе ); 4,61 (IH, с, ЙСНСО); 5,80 (IH, с, NCH 5); 6,91 (1Н, с, ОСН}; 7,30 (IOH, с, Ar). Вычислено, Х: С 48,02; Н 3,64; N 2,67; 5 6,10; Br 30,43. С1 1Н Фrr "103 Найдено, Ж: С 47,80; Н 3,63; и 2,64; S 5,95; Br 30,49. П р и и е р 12. трет-Бутил-б,б-дибромпеницилланат. А. Последовательно обрабатывают 100 г б,б-дибромпенициллановой кислоты в 1 л этилового эфира при O C 37 wr триэтнламина и 56 r РС1 . После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме (добавляют сухой беиэол и удаляют), сырой ацилхлорид растворяют в 200 мп дихлорметана и перемешивают 24 ч с 500 мл третичного бутанола в присутствии 50 г САСО>. Отфильтровывают суспендированные соли и промывают раствор водным раствором бикарбоната натрия (некоторое количество непрореагировавшего исходного материала может быть извлечено при обратной экстракции подкисленных водных промывных вод), обесцвечивают актинированным углем и выпаривают для получения целевого продукта, который затем кристаллизуют из диизопропилового эфира, выход 69 г (607), т.пл. 120121 С; 1„„„»„(СНСI „пленка), см 1800, 1740; с (СОС1 )» млн.д.: 1,98 (15H, с, трет-бутил и СН );; 2,05 (ЗН, с, СН ); 4,38 (IН, с, NCH.СО); 5,70 (IН. с, NCH S)., 10 1375139 И111ИПН Заказ 623/58 Тираж 370 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Б. Перемешивают 15 r б,б-дибромпенициллановой кислоты в 300 мл дихлорметана в течение ночи с 25 г О-трет-бутил-N,N-диизопропилизомочевины. Реакционную смесь фильтруют и раствор промывают водным бикарбонатом натрия. Кристаллизация продукта иэ диизопропилового эфира дает 8 г целевого продукта (выход 47 ) . П р и M е р 13. Дифенилметил-63— -бром-б / -(I(R)-оксиэтил|-пеницилланат. Обрабаз" .ают 120 r дифенилметил-б,б-дибромпеницилланата в 900 мл сухого перегнанного ТГФ в атмосфере азота при -75ОC раствором этилмагнийбромида в этиловом эфире (1 моль-экв). Через 20 мин прибавляют 25,7 мл ацетальдегида и смесь перемешивают еще 20 мин при -75 С. После закалки 400 мл насыщенного водного хлористого аммония, распределения между водой и этиловым эфиром и последующего удаления растворителя остается сырой продукт, который фракционируют хроматографией на силикагеле (бензол-этилацетат) для получения целевого соединения, выход 67 r (60 ) в виде пены, кристаллизующейся из диизопропилового эфира с образованием твердого продук" .та, т.пл. 65-70 С; м „ (пленка), см . 3450, 1785, 1740; d (СОС1>) млн.д.: 1,22 и 1,60 (каждый ЗН, с, CMe ); 1,29 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН СН); 2,90 (IН, д, ОН); 4,17 (IН, м, СНЗСН.СН); 4,58 (IН, с, NCH.ÑÎ); 5,49 (,IH, с, NCHS) 6,90 (IН, с, ОСНР h ); 7,3 (l0H, с, Ar). При использовании подобной мето40 дики и исходя из трет-бутил-б,б-дибромпеницилланата получают трет-бутил-6- Ы-бром-6- р -1(R)-оксиэтил-пеницилланат с выходом 65 после кристаллизации из диизопропилового эфио ° 45 ра/гексана; т.пп. 93-95 С с разл; < (CDCl ), млн.д.: 1,28 (3H, д, — 6 Гц, СН СН); 1,54 (12Н, с, трет-бутил и СН ); 1,65 (ЗН, с, СН); 2,65 (IН, с, CH.ОН); 4,25 (IH, м, СН/OH/CH); 4,40 (1Н, с, N-CH. Co); 5,51 (IН, с, М CH.S) . Таким образом, пр едложенный способ более прост в технологическом оформлении, чем известный, т.к. включает только две стадии. Кроме того, исходное соединение по предложенному способу (производное тиацефема) является более стабильным и гораздо более реакционноспособным в сравнении с оксидиэфиром пенициллановой кислоты по известному способу. Формула изобретения Способ получения- 5 (R) пенемовых производных общей формулы > 0 N COORS где R - оксинизший алкил, трет-бутилметилсилил-оксинизший алкил, Rz - низший алкил, и-нитробензил; Y - низший алкил, метилтетразолилтиогруппа, 1- пиридиний, N — - алкилкарбамоилгруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное 2-тиацефема общей формулы B $ Д . соОВ где R„, R и У имеют указанные значения,,подвергают окислению м-хлорпербензойI ной или перуксусной кислотой в среде ,хлороформа или бензола при температуре от 0 до комнатной с последующим десульфуративным сокращением цикла полученного сульфона общей формулы . ;п,2 ° соов, где R „, R и У имеют указанные значения с выделением SO> при 25-80 С в среде инертного органического растворителя, очисткой и выделением целевого dpoдукта.
