Способ получения производных @ -карболина

 

Изобретение касается производных /ькарболина (ПК), в частности соединений общей формулы R, Дг -Шгде R,-C N-CR4 N-0 при кил, -COORj. при R5 -низший алкил; R,-HC,-C,,-aлкил или -CHjOR, при R4-C -C5-aлкнлj .в 5- или 6-положении -COOR, при R -низший алкил, С 1-е у -алкоксиалкил, бензил или пиперидинкарбонилгруппа, которые обладают психотропным действием и могут быть использованы в медицине. Педь - изыскание эффективных психотропных веществ указанного класса. Их синтез ведут из галогензамещенного fb-карболина, окиси углерода и соответствующего спирта или пиперидина в присутствии трибутиламина и соли палладия

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

p ъ % :

??

? (21) 3747651/23-04 .(22) 07.06.84 (31) Р 3322894.9 (32) 23.06.83 (33) РЕ (46) 23.02.88. Бюл. Ф 7 (71) Шеринг АГ (ОЕ) (72) Дитер Зайдельман, Ральф Шмихен, Андреаш Хут, Дитер Рац (DE), Могенс

Энгельштофт и Клаус Тико Браештруп (вк) (53) 547.759.3.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — М.: Мир, 1973, ч. 2, с. 316-317. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ р-КАРБОЛИНА (57) Изобретение касается производных р-карболина (ПК), в частности соединений общей формулы р

„80„„1376940 А 3 (SD 4 С 07 D 47 04 // А 61 К 31 435 где R -C=N-CR =N-О при R =С -С -алф 4 1 5 кил, -COOR>. при R -низший алкил;

R -НС,-С -алкил или -CH OR, при

Rg-С -С -алкил К, — в 5- или 6-положении -COOR при К -низший алкил, С „-С -алкоксиалкил, бензил или пиперидинкарбонилгруппа, которые обладают психотропным действием и могут быть использованы в медицине. Цель— изыскание эффективных психотропных веществ указанного класса. Их синтез ведут иэ галогенэамещенного р-Kàðáîлина, окиси углерода и соответствующего спирта или пиперидина в присутствии трибутиламина и соли палладия (2+) при 80-110 С. Испытания покавалн, что ПК обладают сильным сродством и специфичностью связывания с бензодиазепиновыми рецепторами и снимают клонические и тонические спазмы, т.е. проявляют лучшее, чем известный (ПК с К -ОС Н -С Н ) а -карболин, психотропное действие. 1 табл.

1376940

Изобретение относится к способу получения новых производных / -карболина общей формулы ((Z) В2

3 81

10 где К, — оксадиазолгруппа формулы

О Ж

15 где R -С -С -алкил

4 1 1 или группа общей формулы

COOR где R — низший алкил

R — водород, С,-С -алкил или группа общей формулы

СН OR где R - С„-С -алкил;

R — в 5- или 6-положении группа 30 общей формулы

COOR где R — низший aJIKHJI, С,-С -BJIKGKсиалкил или бензил, или пиперидинкарбонилгруппа, которые проявляют действие на центральную нервную систему и поэтому могут быть использованы в качестве психотропных средств 40 в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений иэ класса карболина, которые бы обладали более высокой эффектив- 45 ностью по действию на центральную нервную систему по сравнению со структурными аналогами, например, с этиловым эфиром р -карболки-3-карбоновой кислоты.

Пример 1. 1,97 г этилового эфира 6-иод-4-этил-р-карболин-3-карбоновой кислоты в атмосфере монооксида углерода в 30 мл бензилового спирта вместе с 1,34 мл трибутиламина нагревают до 100 С. Затем добавляют ацетат палладия (ТХ), хорошо промывают монооксидом углерода и перемешивают 2 ч при 100 С. После отгонки бензилового спирта остаток растВоряют в 300 мл метиленхлорида, промывают последовательно 80 мл 1н. соляной кислоты, 100 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натрия, а также 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают, отфильтровывают и концентрируют. После перекристаллизации из смеси этанола с петролейным эфиром получают 980 мг этилового .эфира 6-бензилоксикарбонил-4-этил-р-карболин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 212-215 С.

Аналогичным образом получают: этиловый эфир 6-бутоксикарбонил-4-метил-р-карболин-3-карбоновой кис. лоты с т. пл. 179-186 С, выход 30%; этиловый эфир 6-пропоксикарбонил-4-метил-а-карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 235-240 С (этанол), выход 25Х, этиловый эфир 6-бензилоксикарбонил °

-4-метил-в-карболин-3-карбоновой кислоты, с т. пл. 213-214 С (этанол/гексан), выход 65% этиловый эфир 6-бензилоксикарбонил-4-метоксиметил-р-карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 183-185 С (уксусный эфир/гексан), выход 60%; этиловый эфир 6-бензилоксикарбонил-р-карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 265-272 С (диметилформамид), выход 66Х; пиперидид 3-(5 -(3 -этил-1,2,4 —

-оксадиазол)-ил ) -а-карболин-6-карбоновой кислоты с т. пл. 291-295 С, выход 35Х; пиперидид 3-(5 -(3 -этил-1,2,4—

-оксадиазол)-ил)-4-метил-р-карболин-6-карбоновой кислоты, с т. пл. 243245 С, выход 88%; этиловый эфир 6-(2-метоксиэтил)-оксикарбонил-р карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 169-174 С (этанол/ .гексан): бутиловый эфир 6-бутоксикарбонил-4-метил-р-карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 140-145 С, выход 10Х; этиловый эфир Ь-бутоксикарбонил-4-метоксиметил-р-карбонил-3-карбоновой кислоты с т. пл. 150-152 С (этанол/гексан). выход 45%; этиловый эфир 3-(5 -(3 -этил-1, 2,4 -оксадиазол)-ил )- р-карболин-6-карбоновой кислоты с т. пл. более

330 С (разложение), выход 20%.

Пример 2. 700 мг этилового эфира 6-иод-4-метил-р-карболин-31376940

-карбоновой кислоты в 18 мл пиперидина смешивают с 0,6 мл трибутиламина и нагревают до 60 С в атмосфере монооксида углерода, При этой температуре добавляют 18 мг бис-(три-(о-толил)-фосфин)-палладий(II)-дихлорида, хорошо ополаскивают монооксидом углерода и затем нагревают смесь в течение 2,5 ч при 80 С. После раэбав-10 ления метиленхлоридом отфильтровывают и выпаривают. Остаток распределяют в смеси метиленхлорида и 1 н. соляной кислоты, органическую фазу промывают дважды 1 н. соляной кислотой, 15 разбавленным аммиаком, водой, высушивают, отфильтровывают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 400 мг этилового эфира 6-пиперидино-карбонил-4-метил- -карболин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 212-218 С.

Пример 3. 320 мг этилового эфира 5-бром-р-карболин-3-карбоновой кислоты в 6 мл бензилового спирта 25 с 0,27 мл трибутиламина нагревают в атмосфере монооксида углерода до

110 С. Затем добавляют 76 мг палладий-бис-(три-о-толилфосфин)-дихлорида и нагревают в атмосфере моноокси- 30 да углерода в течение 4 ч. Затем добавляют еще раз 38 мг катализатора и нагревают в течение 1 ч при 110 С в атмосфере монооксида углерода. После выпаривания досуха растворяют в диметилформамиде и отфильтровывают от катализатора. После выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле смесью хлороформа с метанолом

10:1,5 в качестве элюирующего средст- 40 ва. После кристаллизации из смеси уксусного эфира с диизопропиловым эфиром получают 94 мг этилового эфира 5-бензилоксикарбонил-р,-êàðáîëèí-3-карбоновой кислоты с т. пл. 150- 45

155 С..

Новые соединения (I) проявляют психотропное действие и не являются токсичными.

Известно, что определенные места в центральной нервной системе позвоночных обладают высоким специфическим сродством к связыванию 1,4- и

1,5-бенэодиазепинов. Эти места называются бенэодиазепиновыми рецепторами (рецепторами к бензодиазепину).

Замещенные р -карболины формулы (I), хотя они сильно отличаются по своей химической структуре от бензодиазепинов, обладают сильным сродством и специфичностью к связыванию бензодиазепиновых .рецепторов (вытесняют радиоактивно меченный флунитра зепам с этих бензодиазепиновых рецепторов).

Вытесняющая активность новых соединений представлена в таблице в виде 1С„- и Эд „-значений. IC>, -значение указывает концентрацию, которая вызывает 507-ное вытеснение специфической связи Н-флунитризепама (1,0 нМ, 0 С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например, крыс.

Вытесняющая активность определяется в тесте ин витро следующим образом.

0,5 мп суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 мМ КН РО+, рН 7,1 (5-10 мг ткани/пробу) в течение 40-60 мин инкубируют при 0 С.. вместе с Н-диазепамом (удельная акь тивность 14,4 Ci/ììîëü, 19 нМ) или э

Н-флунитразепамом (удельная активность 87 Ci/ммоль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стеклянную фритту (стеклянный фильтр), остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и измеряют радио активность на сцинциллирующем счетчике.

Опыт повторяют затем так, что перед добавкой радиоактивно меченого бензодиазепина добавляется определенное количество или избыточное количество соединения, вытесненную активность которого нужно определить.

На основании полученных значений рассчитывается IC5, -значение.

ЭД,-значение представляет собой дозу испытуемого вещества, которая вызывает уменьшение специфической связи флунитразепама с бензодиазепиновым рецептором в живом мозгу на

50Х от контрольного значения.

Тест ин виво проводится следующим образом.

Группам мыпей инъекцируют испытуемые вещества в различных дозах и обычно подкожно. Спустя 15 мин мышам вводят Н-флунитразепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку с переднего мозга и измеряют радиоактивность оболочки пе реднего мозга с помощью сцинцилляционного счетчика.ЭД,,-значение определяется с помощью кривых доза/действие.

1376940

Заместители

СО-Ъ

СООС„Ну

0,6

8,1

0 5

4.,9

-ПСН

СООС, Н

coQ

0,6

6,7

Известное соединение: этиловый эфир,Я -карболин-3-карбоновой кислоты

108

1,4 где Rñ С,-С з алка 1

R — в 5- или 6-положении группа; з общей формулы

Из данных таблицы следует, что новые .соединения (I) проявляют более эффективное психотроЬное действие, чем известные.

СООТГ,, Формула изобретения где R — низший алкил, С,-С -алкокси. алкил, или бенэил, или пиперидинкарбонилгруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Способ получения. производных р-карболина общей формулы

40!

Н где R — оксадиаэолгруппа общей формулы где R u R — имеют указанные значе1 2 ния1

Hal — бром или йод, подвергают взаимодействию с окисью углерода и спиртом общей формулы

45 где Е - С -С -алкил ф или группа общей формулы

СООК „

50 где R — низший алкил

 — водород, С,-С,„-алкил или группа общей формулы

СН ОК где R, — имеет указанные значения, или пиперидином в присутствии трибутиламина и соли палладия (II) при

80-110 С.

ВНИИПИ Заказ 801/58 Тираж 370

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. ужгород, ул. Проектная, 4

0=Я

«

ICsp, мг/мл (ин витро) эд,„, мг/мл (ин виво)