Способ получения производных пирролинона или их кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим , соединениям, в частности .к получению производных пирррлинона общей формулы о -ч (I) CnHin-Y где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой; Y - группа -СООН-, -COOR,, где R - Ci-C4- ;алкил, -CONRjRj, где R и R - одинаковы или различны и каждый - водород, С -С -алкил,- фенил-С 1-С4-алкил, фенил, тиазилил, бензтиазолил, ди- -С -С -алкиламино-С -С -алкил, Cj- -Cj-алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или R, и R. вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолиногруппу , или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, Q. - -С 4 -алкилом, С 2-С 5-алкоксикарбонилом., незамещенным фенилом или фенилом,замещенным галоидом, трифторметилом, пиридилом или пинеридилом-, Z - группа или ,кольцо А может быть замещено галоидом, если Z - группа , п 1-3, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают успокаивающим нервную систему действием. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладакщих ценными фармакологическими свойствами. Получение соединений ведут гидролизом соединения формулы (I), где вместо Y - Q-группа COOR, где - низший йлкил или группа CN, а X, А, п указаны. Целевой продукт вьоделяют в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивных солей или полученную кислоту этерифицируют спиртом формулы , где R,, указано, или амидируют аминосоединением формулы .Кг HNC , где R и RJ указаны. 2 табл. i СО а СО VI О со 4 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК цц 4 С 07 В 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV (Т) N — Х

1lH2n Y

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3773895/23-04 (62) 3576799/04 (22) 10.07.84 (23) 01.04.83 (31) РСТ/JP 82/0096; РСТ/JP 82/00401;

РСТ/JP 83/0032 (32) 02.04.82; 07.10.82, 05.02.83 (33) JP (46) 23.02.88. Бюл. У 7 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (л ) (72) Кентаро Хирага и Есиаки Садэи (JP) (53) 547.759.4.07 (088.8) (56) Патент Великобритании и 1358680, кл. С 07 D 57/00, А 61 К 27/00, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИНОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим. соединениям, в частности .к получению производных пирролинона общей формулы где Х вЂ” пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой; Y — - группа -СООН-, -COOR где R „- С,-С,алкил, -CONR R, где R q и R — одинаковы или различны и каждый — водо- род, С,-С -алкил, фенил-С „-С -алкил, „„SU„„1376941 А 3 фенил, тиазилил, бензтиазолил, ди-С -С -алкнламино-С -С -алкил С—

1 4 1 2

-С -алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или

R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолиногруппу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, ф—

-С4-алкилом, С,-С,-алкоксикарбонилом., неэамещенным фенилом или фенилом,замещенным галоидом, трифторметилом, пириднлом или пиперидилом Z — - группа -СН=СНСН=СН- или -N=CHCH=N-,êîëüцо А может быть замещено галоидом, если Z — группа -СНСНСН=СН-, n = е

Ф

1-3, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают успокаивающим нервную систему действием. Цель— разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фар- Я макологическими свойствами. Получение соединений ведут гидролизом соединения формулы (I), где вместо Y—

Q-группа СООТГ, где R - низший алкил или группа CN, а Х, А, и указаны. Ж

Целевой продукт выделяют в виде сво- C© бодной кислоты или ее кислотно-адди- фей тинных солей йли полученную кислоту в4 этерифицируют спиртом формулы R„OH, где R,, указано, или амидируют аминосоединением формулы. R2 ны

Вз где R и R> указаны. 2 табл, 1376941

Изобретение относится к области получения новых производных пирролинона общей формулы

1 2 где Х вЂ” пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой, Y — группа -СООН, -СООК„,где R, — 15

С„-С -алкил, -CONR R, где

R г и Rз одинаковы или различны и каждый — водород, С„-С,-алкил, фенил-С,-С -алкил, фенил, тиазилил, бенз- 20 тиазолил, ди-С„-С<-алкиламино-C, — Ñ -алкил, С -С,-алкоксикарбонил-С„-С -алкил, или

R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолиногруппу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, С,-С -алкилом, С,-С,-алкоксикарбонилом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом, трифторметилом, 35

Z — группа -СН=СНСН=СН- или

-N=CHCH=Nкольцо А может быть замещено галоидом, если Z — группа -СН=СНСН=СН-;

n — - целое число от 1 до 3, 40 или их кислотно-аддитивных солей,которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и связывающей диазепам противосудорожной активностью. 45

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности. 50

Пример 1. 3-Оксо-2-фенилизоиндолин-1-уксусная кислота.

А. Концентрированную соляную кислоту (1 мл) приливают к раствору 27 r

3-окси-2-фенилизоиндолин-1-она в

300 мл метанола и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем 200 мл метанола отгоняют при пониженном давлении и добавляют 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего осуществляют экстрагирование из этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают, растворитель отгоняют и получают 28 г кристаллов 3-метокси-2-фенилизоиндолин-1-она, которые после рекристаллизации из этилацетата имеют т. пл. 83-84 С.

Вычислено, %: С 75,30; Н 5,48;

N 5, 85.

С „,Н „1 10, Найдено, %: С 75,57; Н 5, 33;

N 5,93.

Б. Раствор 8,3 r указанного продукта и 6,7 r диэтилового эфира малоновой кислоты в 50 мл дихлорэтана по каплям добавляют в суспензию 7,5 г хлористого алюминия в 80 мл дихлорэтана при перемешивании при комнатной температуре, После завершения добавления смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 40 мин и затем охлаждают. Затем добавляют

300 мл в 6 н. соляной кислоты перемешивают смесь при комнатной темпе.ратуре в течение 1 ч, после чего добавляют 150 мл дихлорэтана. Полученную смесь встряхивают, отделяют органический слой, промывают его водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и высушивают. Затем отгоняют растворитель и получают 10,5 г этилового эфира 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-малоновой кислоты в виде масла.

В. Полученный продукт (10,5 г) растворяют в 20 мл диметилсульфоксида, прибавляют к раствору 0,51 г воды и 1,7 г хлористого натрия и перемешивают смесь при нагревании при

170-180 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь вливают в

500 мл ледяной воды и экстрагируют

400 мл смеси 1:1 этилацетата и простого диэтилового эфира. После промывки и обезвоживания отгоняют растворитель. Кристаллический остаток промывают гексаном, собирают фильтрованием и получают 5,6 г этил-3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-ацетата, который очищают путем рекристаллизации о из диэтилового эфира, т.пл. 109-110 С.

Вычислено, %: С 73,20; Н 5,80, N 4,74.

С Н N0

Найдено, %: С 72,89; Н 5,61

N 4,79.

13769

50

Г. Полученные кристаллы (5 г) растворяют в 50 мл метанола, добавляют в раствор 15 мл 15Х-ного водного раствора карбоната калия и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, после чего добавляют 100 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Смесь встряхивают,водный слой отделяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический осадок собирают фильтрованием и высушивают. После рекристаллизации из смеси метанол — этилацетат получают указанное соединение, 15 т.пл. 204-205 С, выход 3,8 г.

Вычислено, X: С 71,90; Н 4,90;

Н 5,24.

С ь Н э НО э

Найдено, X: С 72,07; Н 5,00, N 5,30.

Пример 2. Следукщие 3-оксо-2-(замещенные-фенил)изоиндолин-1-уксусные кислоты получают из соответствующих 3-окси-2-(замещенныефенил)-изоиндолин-1-онов по приме1 °

А. 3-Оксо-2- (2-хлорфенил) изоиндолин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 163-165 С.

Вычислено, X: С 63,82; Н 4,00;

М 4,64.

С ь Ни ОЗС

Найдено, X: С 63,79; Н 4,12;

Н 4,77. 35

Б. 3-Оксо-2-(3-хлорфенил)изоиндолин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 157-160 С.

Вычислено, X: С 63,69; Н 4,00;

N 4,64. 40

С ьН РОэС1.

Найдено, Ж: С 63,82; Н 4,04;

N 4,46.

В. 3-Оксо-2-(4-хлорфенил)иэоиндолин-1-уксусная кислота. 45

Т. пл. 204-205 С.

Вычислено, 7.: С 63,69, Н 4,00; и 4,64, Син РО С1

Найдено, X: С 63,74; Н 3,97, К 4,16.

Г. 3-Оксо-2-(4-метоксифенил) изоиндолин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 222-223, С.

Вычислено, 7.: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71.

Найдено, : С 68,49; Н 4,90;.

N 4,69.

41 4

Д. 3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил}иэоиндол-1-уксусная кислота.

Т. пл. 159-160 С.

Вычислено, X: С 59,51 H 3,66

N 9,25.

С Н „0 0 эС1

Найдено, 7: С 59,76 Н 3,66, N 9,11.

Пример 3. 2-Фенил-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-он.

Смесь 1,8 r 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-уксусной кислоты и 7 мл тионилхлорида нагревают при 70 С в течение 10 мин, затем избыток тионилхлорида отгоняют при пониженном давлении и получают соответствующий хлорангидрид. Триэтиламин (1 мл) добавляют в раствор 0,62 г пиперидина в 30 мл метиленхлорида и к этому раствору приливают по порциям указанный хлорангидрид при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще

30 мин, приливают 100 мл метиленхлорида и всю смесь промывают водой.—

После обезвоживания отгоняют растворитель и получают 1,8 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из этилацетата. Т. пл. 122-123 С, 134136 С (двойная температура плавления).

Вычислено, 7: С 75,42; Н 6,63;

N 8,38 °

С 11Н72Ы Ое

Найдено, Ж: С 75,42; Н 6,44;

К 8,25.

Пример 4. Аналогично примеру 3 получают соединения, перечисленные в табл. 1.

Пример 5. 3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)карбонилметил-2-фенилизоиндолин-1-он-оксалат.

Маслянистый продукт (4,3 г), полученный из 2,67 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-уксусной кислоты и 1,94 r

1-бензилпиперазина аналогично примеру 3, растворяют в 4 мл метанола, к этому раствору приливают раствор 1,5г дигидрата щавелевой кислоты в Ь мл метанола и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Выход 4,90 г, т. пл. 207-210 С .(перекристаллизован из метанола).

Вычислено, X: С 66,40; Н 5,76;

К 8,01.

С,Н Я эО С Н 0„1/2Н О

Найдено, X: С 66,26; Н 5,63;

Я 8,17.

1376941

Пример 6. 3-Оксо-2-фенилизоиндолин-1-пропионовая кислота.

A. Этил-3-оксо-2-фенилизоиндолин— 1-ацетат (5 9 г) растворяют в тетра1

5 гидрофуране, добавляют к раствору

0,88 r борогидрида лития, перемешивают смесь в течение 48 ч, после чего проводят разложение 20%-ной уксусной кислотой и экстрагирование этилацетатом. Экстракт промывают во" дой и высушивают. Затем отгоняют растворитель и остаток обрабатывают смесью этилацетата с диэтиловым эфиром, получая 4,1 г кристаллов 3-(2-оксиэтил) -2-фенилизоиндолин-1-она,. т.пл. 143-144 С.

Вычислено, %: С 75,87, Н 5,97, N 5,53.

С„Н„НО, 20

Найдено, %: С 75,88; Н 5,87;

N 5,29.

Б. Метилсульфонилхлорид (4,1 мл) приливают к раствору 11,0 r полученных кристаллов и 9 мл триэтиламина в дихлорметане и перемешивают смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водой, высушивают и концентрируют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получая кристаллы (13,6 г) 3-(2-метилсульфонилоксиэтил)-2-фенилизоиндолин-1-она, т. пл. 100-101 С.

Вычислено, %: С 61,61 Н 5,17;

N 4,23.

Найдено, %: С 61,52; Н 4,98;

N 4,20.

В. Полученный мезилат (4,97 r) растворяют в водном растворе этилового спирта, добавляют к раствору

3,0 г цианида калия и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Приливают воду и экстрагируют смесь этилацетатом, промывают водой, высушивают, концентрируют и получают кристаллы (3,4 г) 3-оксовЂ.2-фенилизоиндолин-3-пропионитрила, т. пл. 144-145 С °

Вычислено, %: С 77,84; Н 5,38;

И 10,68. 50

11 Н 7

Найдено, %: С 77,71 Н 5,18;

N 10,55.

Г, Полученный нитрил (3,1 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 15 ч.

После п.клаждения осевшие кристаллы собирают фильтрованием и получают

3,3 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-пропионовой кислоты, т,пл, 186

187 С.

Вычислено, %: С 72,58; Н 5,37

N 4,98. ЗАНОЗ

Найдено, %: С 72,49; Н 5,10;

N 4,99.

Пример 7. 3-Пиперидинкарбонилэтил-2-фенилизоиндолин-1-он.

Ю

Тионилхлорид (5 мл) добавляют в

1,4 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-пропионовой кислоты и смесь нагревают при 70 С в течение 10 мин..После удаления избытка тионилхлбрида получают соответствующий хлорангидрид. Полученный таким образом хлорангидрид прибавляют к смеси 0,51 r пиперидина и 1,0 мл триэтиламина в дихлорметане, смесь перемешивают, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают этилацетатом и получают кристаллы, т.пл. 144-145 С.

Пример 8. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)карбонилэтил-2-фенилизоиндол-1-он.

Аналогично примеру 7, но используя 1 1-метилпиперазин вместо пиперидина получают укаэанное соединение, Т. пл. 204-205 С.

Пример 9. 3-Пиперидинкарбонилметил-2-(5-хлор-2-пиридил)-изоиндол-1-он.

3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)изоиндол-1-он.

3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)изоиндол-1-уксусную кислоту (1 r) и триэтиламин (0,8 r) растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и при ледяном охлаждении и перемешивании по порциям добавляют 0,39 г этоксикарбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют 0,56 r пиперидина и всю смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь вливают в 500 мл ледяной воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают.

Затем этилацетат отгоняют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Полученные таким образом кристаллы целевого соединения собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,32 г бесцветных кристаллов, т. пл. 165-166 С

1376

П р и я е р 10. Аналогично примеру 9, но за исключением того, что вместо пиперидина используют 4-метилпиперазин, получают 3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилметил-2-(5-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-он, т.пл. 190-193 C.

Пример 11. Метил-3-оксо-2†(5-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-аце1О тат.

К 1 r 3-оксо-2-(S-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-уксусной кислоты добавляют 20 мл 10Х-ной метансоляной кислоты, и смесь нагревают при температуре дефлегмации. Через 5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку прибавляют 100 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают, концентрируют и получают около 1 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси этил-. ацетата с диэтиловым эфиром. Т. пл.

110-111 С.

Вычислено, Х: С 60,67; Н 4,13;

N8,,84 °

Найдено, Х: С 60 50. Н 4,13

8,78 30

G p и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают метил-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-ацетат.

Т. пл. 80 С.

Вычислено, Х: С 69,44; Н 5,50; 35

N 4,50.

С Н,ио

Найдено, Х: С 69,56; Н 5,07;

N 5,62.

Пример 13. Аналогично при- 40 меру 1 (пункты А-В) получают следующие соединения:

Этил-3-оксо-2-(3-хлорфенил)-изоиндолин-1-ацетат, т. пл. 82-83 С.

Вычислено, С 65,55; Н 4,89; 45

N 4,24.

С „ Н „НО,С1

Найдено, : С 65,51; Н 4,73

N 4,11.

Этил-3-оксо-2- (4-хлорфенил) изоин 50 долин-1-ацетат, т. пл. 55-56О С.

Вычислено, Х: С 65,55; Н 4,89;

N 4,24..

С ш Н РО С1

Найдено, Х: С 65,27; Н 4,64, N 4,00.

Пример 14. 6-(5-Хлор-2»пи. рццил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пирро

941 (3,4-Ь) пиразин-5-он (1,05 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворяют в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждения растворитель отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собирают,растворитель отгоняют и получают сырые кристаллы.После рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и дихлорметана (5:1) получают 1,2 r 6-(5-хлорпиридил-6,7-дигидро-7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-Ь)пиразин-5-она. Т,нл.

170-171 С.

Вычислено, Х: С 54,14 Н 3,94, N 16,84 ° 5Н С1 140 3

Найдено, Х: С 54,01; Н 4,00;

N 16,84.

Б, Полученное соединение (1,2 г) растворяют в 30 мл метанола, в раствор добавляют 200 мг едкого натра и

О смесь нагревают до 60 С. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют при помощи смеси 3 н. соляной кислоты и метанола и отфильтровывают полученный осажденный хлористый натрий.3атем фильтрат концентрируют и получают кристаллический остаток, который представляет собой сырую 6-(5-хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-5Н-пиррол(3,4-Ь)пиразин-5-он-7-уксусную кислоту. Этот продукт без очистки растворяют в 20 мл безводного диметилформамида. Раствор подвергают ледяному охлаждению и прибавляют к нему 0,5 г N-метилпиперазина и 0,5 мл триэтиламина, а затем 0,82 г диэтилфосфорцианидата. Смесь перемешивают при ледяном охлаждении в течение 3 ч.

К реакционной смеси прибавляют 100 мл воды, после чего осуществляют экстрагирование дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и получают сырые кристаллы. Этот продукт рекристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном (3:1) и получают 1,0 r полугидрата 6-(5-хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-7-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилметил-5Н-пиррол(3;4-Ь)-пиразин-5-она. Т. пл.

244-246 C.

1376941

Вычислено, : С 54,61; Н 5,09;

N 21,23.

С Н ClNñО 1/2 Нг 0

Найдено, .: С 54,80, Н 4,74, N 21,21.

Пример 15. А. Смесь 5-хлор-3-окси-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-она (34 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (47 r) в су- 10 хом толуоле (500 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником в течение ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют 15 в серном эфире (300 мл). После выстаивания при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием для удаления образовавшейся в ходе реакции окиси 20 трифенилфосфина. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 r), которые перекристаллизовывают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чистый 5-хлор-3-этоксикар- 25 бонилметил-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 129131 С.

Вычислено, : С 63,42; Н 5,04, 30

N 3,89.

С, Н С1ИО

Найдено, .: С 63,41; Н 5,07;

N 3,92.

Б. Смесь 5-хлор-3-этоксикарбонил35 метил-2- (4-метоксифенил) изоиндолин-1-она (12,4 г) и карбоната калия (9,1 г) в смеси метанол:вода (3:1) (250 мл) нагревают при 60 С в течение 4 ч. После охлаждения раствор 40 доводят до рН 2,0 с помощью 5 -ной хлористоводородной кислоты для выделения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, после чего промывают водой, сушат и получают чис- 45 тую 6-хлор-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусную кислоту (11,0 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 250-251 С.

Вычислено, : С 61,54; Н 4,25;

М 4,22, Н нС1- 10 4

Найде о, : С 61,61; Н 4,31;

N 4,23, В. N-Метилпиперазин (. 8,8 г) прибавляют к раствору 6-хлор-3-оксо-255

-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты (13,3 r) и триэтиламина (8,1 r) в N,И-диметилформамиде (200 мл). Смесь охлаждают до 0 С, после чего в раствор прибавляют диэтилфосфороцианидат (7,8 r) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 4 ч. В раствор прибавляют воду (500 мл) и выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. После промывания водой кристаллы сушат, перекристаллизовывают иэ серного эфира и получают чистый 5-хлор-2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилметилизоиндолин-1-он (15,9 г) в виде призматических кристаллов, плавящихся при 169-171 С.

Вычислено С 63,84; Н 5,84;

N 10,15.

С 2 2 Н q 4 С 1 И 30 3

Найдено, %: С 63,9?; Н 5,93;

N 10,15.

Соединения (Z) воздействуют на центральную нервную систему, оказывая сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальная смертельная доза (ИСД) предлагаемого соединения равна по меньшей мере 500 мг/кг для мышей, а минимальная эффективная доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг для крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединения очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действия по сравнению с имеющимися бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно испольэовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора.

Фармакологические свойства соединений (?) исследуют путем определения их замещающей силы для радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазепина.

Метод испытания. Специфическое связывание рецептора бенэодиазепина осуществляют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, ч. 48, р. 263-270).

Так, сырые митохондриальные фракции, полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в

50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечная концентрация 2 нМ) при 4 С в течение

1376941

20 мин. Затеи суспензию фильтруют через фильтр из стекловолокна Ватман

CF/Â и определяют радиоактивность (Н) диазепама, находящегося на фильт- 5 ре, при помощи жидкостного сцинтилляционного метода. Концентрацию предлагаемого препарата, которая вызывает 507-ное ингибирование специфического связывания (Н) диазепама, при- 10 ннмают за величину ИК „(ингибирующая концентрация).

Результаты испытаний в сравнении с наиболее близким в этой области соединением — 6-(5-хлорпирид-2-ил)-5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонилокси-7-оксо-5,6-дигидропирроло-(3,4-Ь)-пиразином(Зопиклон) даны в табл. 2.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролинона общей формулы

С11Н2ГУ где Х вЂ” пиридил, замещенный хлором, неэамещенный фенил или заме-, щенный хлором или метоксигруппой;

Y — группа -COOH -ГООК,, где 35

R „— С, -С -алкил -CGNR R з, где К и R — одинаковы или различны, каждый — водород

С,-С4-алкил, фенил-С, -С,-ал« кил, фенил, тиазилил, бенз- 40 тиаэолил, ди-С,-С,,-алкиламино-С -С -алкил С -С -алкок1 4 э сикарбонил-С,-С -алкил, или, Rg и R вместе с атомом азота, к которому они присое- 4> динены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолиногруппу, или тиазолидинил, которые незамещены или 51 замещены гидроксилом, С,-С— алкилом, С -С -алкоксикарбо» нилом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом, трифторметилом, пи- 55 видилом или пиперидилом, Z — группа -СН=СНСН=СН- или

-N=CHCH=Nкольцо А может быть замещено галоидом, если Z — - группа -СН=СНСН=СН-, n = целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

-Х где Х, А, Z n †име укаэанные значения, Π— группа -COOR,где R4— низший алкил, или группа CN, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее кислотноаддитивных солей, или полученную кислоту подвергают этерификации спиртом общей формулы

R,OH где R имеет указанные значения, или амидируют аминосоединением общей формулы у. 2

R3 где RI и R — имеют укаэанные значения.

Приоритет по признакам;

02.04.82 при Z — группа -СН=СН-СН=СН-, А — незамещенное кольцо, Х - фенил, незамещенный или замещенный хлором или метоксигруппой, или пиридил, замещенный хлором, 7 — COOH, CO0R,, где К„ — низший алкил,CONR Rä, где Р и R имеют указанные в формуле изобретения значения, n = 1,3.

07.10.82 при Z — - группа

"N CH-СНН-.

05.02.83 .-при Z — группа

-СНСН-СН=СН-, А — кольцо, эамещенюое хлором.

1376941

Таелнда

Молекулярная масса

Элементный аналиэ (аичислено/найдено) 1" 1

Т. лл. С

89-90 Cga Н и 0 74,51/74,45 6,88/6,94 8,69/8,78

77,81/77 «95 5,99/6,00 7,56/7,34

1 l0-118 С Н и о

199-200 С Н, й,О 74 ° 97/74,79 6,29/6,02 8,74/8,64

С, Н,„й,О, 75,42/75,42 6,63/6,44 8,38/8,25

122" t 23

134-135 С Н и О 75,83/75,93 6,94/6,67 8,04/7,96 н

104-105 С, Н и О 70,91/71,03 6,45/6,55 6,89/6,99

22 1-22Э С,нйсй10з 76е03/75е71 6s15/6Ф18 6»57/6е27

Н N

145"!48 С Н и й,О, 200-201 С,н,й О! 36" 161 С, Н и 0 . 72,18/72 ° 17 6,ЬЭ/6,55 12,03/11,82 н 8 238-244 C, Н ° и од ° 63,87/63 ° 73 6,38/6,03 10,64/ 10,93

t/2<3408 йс1 1/2 с н о н 1Ч

75,89/75,82 6, 12/6,29 10,21/9,94

168-190 С„Н„Н,О, н

Сt

166-180 С, Н, С1й,о 70,02/70,04 5,43/5, Э2 9,42/9, 34

192-206 C ), Н, и О 72,79/72,63 5,87/6, 10 13,58/ t 3 ° 50

Н N t:Q X9. r 207-210 С,Н т,й О, 66,40/6Ь,26 5,76/5,63 8,01/8 ° 17 = COOH с,й,о, 1/2н,о

1/2К2О

85-93 С Н и 1О 67,79/68,00 6,18/6,08 10,31/10,22

7 t,4 l/71,49 5,99/5,83 8,33/7,95

177 178 С Н и Итое 77,17/77,40 5,,30/5,37 8,18/8,22

139 140 С Н ° I О . 68 17/67 85 5 72/6 ° 12 7,9 /7 ° 77

И йе са, саее,н,,Сгн5

М(Сгиб ,С.114 сн хД», )

Н N н 71 Х-СНэ

Г 1

СО г ъ

Н Ъ О

74,79/74,94 7,48/7, 33 10,06/10,04

79,00/79,01 6,38/6,39 6,83/6,74

1376941

Продолкеыме таал, 1

ыаЯдеыо) 7 ®нгЖ ,с ИМ

С,Н6

* Двойыаа тенлература ллаэлвымл, ИЪ

1 еь и() вс1 > WCN р-са 4 / а

/ 1

"Q р-ОСН 74 M-Се>

Ы +CD (CHQgCO САМ © Ъ)2.« -Я

° Hci cF3

247248 С H, N O S 65,31/65 ° 39 4,33/4,21 12,03/11,96

265 ° 5"

267 6 С. Н М 0 S 69 15/69,32 4,29/4,24 10,52/ 10,46

ei), С,,И„М,О, 72,30/70,$1 7,4$(7,49 11,50/11,32

139-140 С,Н,М О С1 68,38/68,41 5,73/S 57 7,59/7,38

132-134 С,Н ° N О Cl 65,70/65 57 5,77/S 76 1Ор9$/10,61

123 124 С1,Н,М О С1 68 38/68 13 5,73/5,$3 7 59/7,34

126" 127 С,Н,,М О Cl 6$,70/65,80 5,77/5 60 10,95/10,89

128-129 С,Н,М О„С1 68,38/68,53 5,73/S 76 7,59/7,42

154-155 С„ Н„М Р,Сi 6S 70/6$t47 $,77/5 79 l0,95/ 10,Ù

86-88 С1тН В О 72,50/72,54 6,64/6,79 7,69/8,00

138-140 С В М 0 69,63/69,59 6,64/6,68 11,08/11, 10

175 176 С » Н N301 8 67 ° 43/67 в 39 5 ° 36/5 э 35 8ъ 28/8 в08

48-62 С,В,МqOgi 70,39/70,5$ 7,63/7,54 10,26/10,10

102-135 С В Р М О с 62 85/62,88 4,88(4,94 8,14/8,12 НС1

1376941

Таблица 2

Зопиклон.

CH2СО

В2, Rg

IC, пМ MLD""(mg/kg) г

Хр

Xi р.о.

1° - P °

Зопиклон (сравнительное соединение)

СЕ 5

Н N гН5

65,1(60) " Не известно

> 200 сн 43,0 > 500 С113

Сн 2

> 200

19,50 >500

СН

> 200

> 500

12,0

> 200

> 500

СН 23,9

СН 9,02 ю 200

> 500

Н N

Л HCl

\ / ll2C2Н5ОН 200

> 500

СН 54,4

> 200

> 500

31,3

СН

m-Cl

> 200

> 500

8,86

СН р-с1

> 200

> 500 сН 4,22

> 5OO

> 200

СН 83,9

/-S н

> 200

> 500

СН 10,4

6-С1 N N- СН3

Г1

> 200

> 500 сн t 99 р-осн

> 200

> 500

6,45 н N р-С1 н 5 N Сн

/ \

>200

> 500

52,9 р-с1

* Воздействие на специфическое связывание (3H j диаэепама.

** Минимальная летальная доза на крысах.

*** Данные, описанные в "Life Science", 1979, v. 24, р.2417-20.

I р-ОСН, р-осн

3 I

Н н

+ N C<3

/ 1

1,, с осо -сн