Способ получения производных гидроокиси аминопиридиния или их четвертичных солей

 

Изобретение касается производных пиридина, в частности гидроокиси аминопиридиния и их четвертичных солей формул g-Rr Cl-5-StO),NH,)I -N CRj-CH CT j-CH-tR,CAn) ИЛИ |gRrWbS-S(CfttNHrCjH C«bNH-tJ CRrCH CRrCH-CR,}-cf(CAn1, где или 2-фурилметиламиногруппа R{,Ri, R - одинаковые низший алкил или фенил, которые обладают диуретической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых веществ указанного класса с лучшей активностью . Синтез АП ведут из соответствующего сульфоноилбензоилгидразида в тетрафторборатопирилия в низшем спирте при кипячении (4-15 ч) с последующей обработкой КОН. Синтез САП ведут обработкой АП соляной кислотой в этаноле. Испытания новых производных пиридина показывают их нетоксичность и более высокую диуретическую активность,чемхлорталидон. 4 табл. (У)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

) „ зф Я(ф ур лт. сч ll

14м

1 %МГ,-: ., ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3697650/23-04 (22) 07.02.84 (31) 8302380 (32) 15.02.83 (33) FR (46) 23.02.88. Бюл. У 7 (71) Провезан С.А. (СН) (72) Хосе Эстев Солер ($Р) (53) 547.82.07(088.8) (56) Эльдерфилд. Гетероциклические соединения. — М.-Л., 1953, с.365369. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДРООКИСИ АМИНОПИРИДИНИЯ ИЛИ ИХ

ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиридина, в частности гидроокиси аминопиридиния и их четвертичных солей формул

„SU ÄÄ 1376943 A 3 (51)4 С 07 П 213 89 А 61 К 31 44

P-B ФС1 s&!+%ly-с н)-с!ОФ-N г ) (лп) или е

j(29s. Kl-5-з(а,нн -с н,1-сев-NH-ъ -св,-сн-св,-сн-cRg).è (слп1, где

R -Н или 2-фурилметиламиногруппа, Re Ra R — одинаковые низший алкил или фенил, которые обладают диуретической активностью и могут найти применение в медицине. Цель — разработка способа получения новых веществ укаэанного класса с лучшей активностью. Синтез АП ведут из соответствующего сульфомоилбензоилгидраэида в тетрафторборатопирилия в низшем спирте при кипячении (4-15 ч) с последующей обработкой КОН. Синтез CAII ведут обработкой АП соляной кислотой З в этаноле. Испытания новых производных пиридина показывают их нетоксичность и более высокую диуретическую активность,чем хлорталидон. 4 табл.

1376943

Изобретение относится к способу получения новых производных гидра.окиси аминопиридиния формулы l0

H25O2S

Ci или их четвертичных солей формулы

) 3, о), В2 РЪ

HN С1

С=О 1

25

Н2Ж02 5

С1 где R„ — водород или 2-фурилметил- 30 аминогруппа;

R< R u R †одинаков низший алкил или фенил, которые обладают диуретической активностью и могут поэтому найти приме- 35 нение в медицине.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных из класса аминопиридинов формулы (I), которые обладали бы высокой диурети- 40 ческой активностью по сравнению с известными, например хлорталидоном (1-оксо-3-(3 -сульфамоил-4 -хлорфенил)-3-оксиизоиндолин).

Пример 1. ПолУчение гидро- 45 окиси 1- ((4-хлор-3-сульфамоилбензоил)амина)-2,4,6-триметилпиридииия внутренней соли.

Оставляют при кипячении в течение

4 ч раствор тетрафторбората триметил- пирилия (3,87 г; 0,0184 моль), только что полученного и 4-хлор-3-сульфамоилбензоилгидразида (5,06 г; . 0,0203 моль) в этаноле (60 мл). Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и добавляют 85Х-ную гидроокись калия (1,22 г; 0,0185 моль).

Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, нагревают до кипения, фильтруют в горячем состоянии образованный тетрафтарборат калия и промывают осадок этанолом при

60 С. Получают кристаллизацией из концентрированного спиртового раст нора 4,93 r (767) внутренней соли гидроокиси 1- ((4-хлор-3-сульфамоил.бензоил)-амина)-2,4,6-триметилпиридиния. Т.пл. 264-265 С.

ИК-спектр (KBr), см : 1640, 1595, 1545; 1360; 1335; 1165.

Н-спектр ядерного магнитного резонанса, Р, CDMSO (й ) : 2,5 (S, 9H);

3 5 (1, 2Н); 7 55 (S, 2Н); 7 60 (й, 1Н); 8, 15 (g, 1Н); 8,65 (d, 1Н).

Пример 2. Получение гидроокиси 1- И4-хлор-2-фурилметиламино)5-сульфамоилбензоил)амино1-2,4,6-триметилпиридиния внутренней соли.

Оставляют при кипячении в течение

6 ч раствор тетрафторбората триметилпирилия (3,87 г; 0,0184 моль) и 4хлор-2-(2-фурилметиламино)-5-сульфамоилбензоилгидразида (7,21 г;

0,02 моль) в 70 мл этаноле. Охлаждают до комнатной температуры с перемешиванием, добавляют 857-ную гидроокись калия (1,22 г; 0,0185 моль) и поддерживают перемешивани в течение

1 ч. Фильтруют и экстрагируют в несколько приемов этанолом. Концентрируют спиртовой раствор и получают

4,7 г (55X) внутренней соли гидроокиси 1 — 1(4-хлор-2 (2-фурилметиламино) -5сульфамоилбензоил)аминаjj-2,4,6-триметилпиридиния. Т.пл. 274-275 С.

ИК-спектр (KBr), см . 1638; 1600;

1560; 1355; 1340; 1260; 1165. Н ЯМР-спектр, 8(DMSO (dg)): 2,5 (S, 9Н); 4,51 (S, 2Н); 6,35 (d, 2Н);

6,92 (S, 1Н)р 7,18 (S, 2Н); 7,62 (S, ЗН) р 8,63 (S, 1Н); 9,5 (1, 1Н) .

Пример 3. Получение гидроокиси 1- ((4-хлор-3-сульфамоилбензоил) амина)-2,4,6-трифенилпиридиния внутренней соли.

Оставляют при кипячении в течение

15 ч раствор тетрафторбората трифенилпирилия (3,96 г; 0,0 1 моль) и 4хлор-3-сульфамоилбензилгидраэида (2,97 г; 0,011 моль) в этаноле (50 мл), Охлаждают с перемешиванием до комнатной температуры и добавляют 85Х-ную гидроокись калия (0,68 г; 0,0103 моль), Поддерживают в течение 15 мин при перемешивании и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат, перекристаллизовывают из бензола и получают 3,0 r

I 376943 (527.) внутренней сопи гидроокиси

1 †((4-хлор-3-сульфамоилбензоил)амино)—

2,4,6-трифенилпиридиния. Т.пл. 170172 С.

ИК-спектр (КВг), cM: 1628; 1600;

1550; 1350; 1165.

"Н ЯМР-спектр, / (РМ$0 (d6)): 7,27,85 (m, 17Н); 7,92-8,25 (ш, 5H).

Пример 4. Получение 1 в ((41О хлор-3-сульфамоилбенз оил) амино) -2, 4, 6-триметилпиридиния хлорида.

Добавляют при перемешивании 10 мл этанола, насьш(енного соляной кислотой, к раствору внутренней соли гидроокиси 1((4-хлор-3-сульфамоилбензоил)амино)-2,4,6-триметилпиридиния (3,5 г; 0,01 моль) в этаноле (80 мп).

После 1 ч перемешивания фильтруют образованный осадок и промывают этанолом. Получают 3,6 r (927.) хлорида

1- ((4-хлор-3-сульфамоилбензоил)амино)-2,4,6-триметилпиридиния. Т.пл.

272-274 С.

ИК-спектр (КВк), см : 1705; 1642;

1348; 1165. Н ЯМР-спектр, д, (DMSO (d g)):

2 6 (S, ÇH); 2 7 (S, 6Н); 4 85 (1, 2Н); 7,7-8,05 (m, 2Н); 8,35-8,65 (ш, 2Н).

Пример 5. Получение хлорида

1-t(4-хлор-2-(2-фурилметиламино)-5сульфамоилбензоил)амино3-2,4,6-триметилпиридиния хлоргидрата.

Добавляют при перемешивании 20 мл этанола, насыщенного соляной кисло- 35 той, к суспензии внутренней соли гидроокиси 1 в Ц4-хлор-2-(2-фурилметиламино)-5-сульфамоилбензоил)-амино)2,4,6-триметилпиридиния (4,6 г;

0,01 моль) в этаноле (40 мл). В те- 40 чение нескольких секунд получают прозрачный раствор, который немедленно начинает осаждаться. Фильтруют, промывают этанолом и получают 4,9 г (987) хлоргидрата хлорида 1- 1(4-хлор-2-(2- 45 фурилметиламино)-5-сульфамоилбензоил) амино -2, 4, б-триметилпиридиния.

Т.пл. 257-258 С.

ИК-спектр (KBr), см: 1668; 1635;

1565; 1355; 1165. Н ЯМР-спектр, Ф, (DMSO (d 1):

2,6 (S,. ЗН); 2,7 (S, 6Н); 4,6 ($, 2Н);

5-6 (1, 5H); 6,4 (d, 2Н); 7,1 (S, 1Н);

7,6 (S, 1H); 7,95 (S, 2Н); 8,73 (S, 1Í) .

Пример 6. Получение 1- ((4хлор-3-сульфамоилбензоил)амино) 2,4, 6-трифенилпиридиния хлорида.

Добавляют при перемешивании 10 мл этанола, насыщенного соляной кислотой, к раствору внутренней соли гидроокиси 1-((4-хлор-3-сульфамоилбензоил)амино)-2,4,6-трифенилпиридиния (5,4 г; 0,01 моль) в станоле (25 мл).

После полчаса перемешивания фильтруют образованный осадок и получают 5,2 г (907.) хлорида-1 †(4 †хл-3-сульфамоилбензоил)амино)-2,4,6-трифенилпиридиния. Т.пл. 290-292 С.

ИК-спектр (KBr), см : 1700; 1628;

1340; 1170. Н ЯМР-спектр, d, (ПИАНО (d,) ): А,5 (1, ЗН); 7,25-7,73 (m, 11H);

7,73-8,3 (ш, 7Н); 8 53 (S 2Н)

Соединения (1) проявляют диуретическую активность. Мочегонная активность, Используют крыс мужского пола

Sprague-Daw1ey (НС/СРу) весом 150200 г ° Отменяют животным питание и питье за 16 ч до начала опыта. Продукты дают во взвешенном состоянии в суспензии 5-ной карбоксиметилцеллюлозы, в растворе 0,97-ного хлористого натрия при помощи пищеводного зонда из расчета 50 мл/кг веса тела. Помещают животных в индивидуальные клетки метаболизма и собирают всю мочу, выделенную после следующих промежутков времени, ч: 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8.

В моче определяют следующие параметры: объем (мл, кг): натрия и калия (мэкв/кг/ч) (плазменный фотометр); хлорид (мэкв/кг 8 ч)(прибор для измерения хлорида); рН/8 ч (прибор для измерения рН) и осмотическое давление (м осмол/кв/8 ч) (осмометр).

Контрольные животные получают

0,57.-ную суспензию карбоксиметилцеллюлозы в растворе 0,97.-ного хлористого натрия из расчета 50 мл/кг веса тела.

При помощи статистического опыта изучения t для независимьх значений сравнивают значения параметров, указанных раньше, партий животных, обработанных при дозе 40 мг/кг, и партии контрольных животных. Считают, что продукт имеет диуретическую активность, когда различие между контрольной партией и обработанной партией значительное (Р ° 0,05).

В табл. 1 показаны объемы мочи, выделенной в различные промежутки времени после назначения 4() мг/кг различных предлагаемых соединений.

1376943

Таблица!

Соедине ние по

Объем мочи, мл/кг, выделенной в течение, ч (2 Э ) 4 ) примеру (8

2i 3

Контроль 4,4

12,3

17,2

25,0

27,6

10,4 **

22,3***

3,4**

41,5*** 45,6***

18,4 N. $20,7 N. S

26,0 N. S 27,4 N. S

47,3 *22 52,4*** 1,1 N. S.

6,9 N.S. 14,2 N.S.

18,6 ."

11,9 N. S.

6,2 N. S.

О,ОN S.

39,2"*

34.4х

2 I,5 N. S 25,3 N. S

5,2 N. S. 12,6 N. S.

Хлорталидон

30,9"**

37,6 **

8, 7*** 21,0™+*

45,6*** 49,8***

П р и м е ч а н и е. N.S. незначительное (P 2 0,05); * значительное (P < 0,05); ** очень значительное (P 0,01); *** в высшей степени значительное (P c 0,001).

2 указываются различные измеренные по всей моче, в течение 8 ч после наз- 30 начения 40 мг/кг различных предлагаемых соединений.

В табл. параметры, выделенной

Т а б л и ц а 2

Соединение по

Cl рН

Осмотическое давление примеру

6,4

6,1

20,7

5 6

1,2

Контроль

1,7*** 11,8***

1,3 N.S. 6,2 N.$.

1,1 N.$. 8.1**.

9, 1***

3,0*" *

6,6*

9,3***

1,6**

8,9***

5,9 N.S.

1.2 N.S. 7,2 N.S. 6,7**

1,2 N. S. 7,5*

6,2 N.S.

6,0

Хлорталидон

29,9***

1, 9*** 10, 8*** 6, 6*

9,3***

В табл. 3 показаны эффективные пятидесятые дозы, соответствуннцие объему мочи и осмотическому давлению соединения по примеру 1, сравниваемые с хлорталидоном.

30, 2 "**

8,0*

19,4 N.S.

28,4***

19,6 N.S.

16,8 N.S.

36,0***

12,5х

22,2 N.S.

36,1 **

28,5 N.S.

19,0 N.S.

6,0 N.S.

6,1 N.S.

6,0 N. S.

6,3 N. S.

29,7***

16,6 N.S.

25,3 *

31,0***

23,4 N.S.

25, 1*™

1376943

Таблица 3

DE<,,мг/кг при

Соединение

5 осмотическом давлении, м осмол/кг/

/8 ч

1О объеме мочи мл/кг/8 ч

По примеру 1

1,2

4,7

R3 ф+

В2 Ы в

C=0 1

Хлорталидон

7,7

6,9

, 02$

С1

Н2 02Б

С1

NH2

NH

C=0

R1 (III) Н25 025

Таблица 4

Смертность

Доза, мг/кг

О/4

О/4

О/4 О/4

О/4 О/4

О/8 О/4

О/8 О/8.400 О/4

800 О/4

1600 О/4

3200 О/4

6400 О/8

12800 О/8

О/4

О/4

О/4

О/8

DE вычисляют исходя из прямой

5е регрессии представления десятичного логарифма дозы по отношению к проценту полученного эффекта.

Согласно табл. 3 предлагаемое соединение по примеру 1 лучше хлорталидона, так как его пятидесятые эффективные дозы в 1,5-1,7 раза меньше для объема мочи и в 3,6-6,4 раза меньше для осмотического давления.

Наблюдается острая токсичность.

Вводят соединение оральным путем в суспензии в 57-ном гуммиарабике мышам-альбиносам CELP-PE весом 20-25 r и крысам Sprague-Dawley CFY-RE весом

125-175 г. Назначенный объем составляет 25 мл/кг у невредимой мьппи для максимальной дозы 12,800 мг/кг, где назначали объем 50 мл/кг, и 10 мл/кг у невредимой крысы для максимальной дозы 12,800 мг/кг,. где назначали 35 объем 30 мл/кг.

Невозможно определить летальную дозу 50 ввиду того, что отсутствует смертность.

Результаты исследований по приме- 40 ру 1 представлены в табл. 4.

Таким образом, предлагаемые соединения (I) обладают диуретической активностью и эффективнее известных.

Формула изобретения

Способ получения производных гидроокиси аминопиридиния формулы (I) или их четвертичных солей формулы (II) где R, — водород или 2-ферилметиламиногруппа;

R,R и К вЂ” одинаковые низший алкил или фенил, отличающийся тем, что гидразид формулы

I где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с солью пирилия формулы где R - R+ имеют указанные значения, в низшем спирте при кипячении в течение 4-. 15 ч с последующей обработкой реакционной массы гидроокисью калия и выделением целевого продукта формулы (Т) или обработкой последнего соляной кислотой в этаноле для получения его четвертичной соли.