Способ получения азотсодержащих органических соединений

 

Изобретение касается получения азотсодержащих органических веществ, в частности (4-aцeтил-3-oк- cи-2-пpoпилфeнoкcи)-C2C5-aлкoкcи -фe-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО1.1ИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1У. (11) А3

„. ц

R3f jH " :с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

llo делАм изОБРетений и oTHpblTPM (21) 3824680/23-04 (22) 13. 12.. 84 (31) 8333665 (32) 16, 12 ° 83 (33) СВ (46) 23.02.88. Бюл. Ф 7 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Дэвид Джеймс Стегглс и Джон

Помфрет Вердж (GB) (53) 547.796. 1.07(088.8) (56) Патент Великобритании Ф 2058785, кл. С 07 D 59/90, опублик. 1981.

Машковский М,Д. Лекарственные средства. Ч. 1, изд. 7, М.: Медицина, 1972, с. 148. (Ю4 С 07 D 257 04 А 61 К 31 4 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается получения азотсодержащих органических веществ, в частности N- 4-(3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-С2С -алкокси1-фенил1-1-(4-метоксифенилметил-1Нтетразол-5-карбоксамидов (ТК), являющихся ингибиторами лейкотриенного воздействия. Цель — создание новых веществ указанного класса с иным спектром активностей, Синтез ТК ведут реакцией CF СООН с соответству3 ющим карбоксамидом в среде анизола при температуре кипения реакционной смеси. Активная концентрация

-4

10 мол.Х. Новые вещества не проявляют токсического действия.

1376944

Изобретение относится к способу получения новых аэотсодержащих органических соединений общей формулы

20 где n — 2,3,4 или 5, являющихся ингибиторами лейкотриенного 10 воздействия.

Цель изобретения — получение новых производных тетразола, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные. 15

Способ осуществляют следующим об, разом.

Получение соединения (i) 1-12-окси-3-пропил-4-(3-(4-нитрофенокси) пропокси)-фенил)этанон.

К гидриду натрия (7 1 r, 50X дисперсия ) в сухом диметилформамиде (200 мл) добавляют 2,4-диокси-3-пропилацетофенон (24,6 r) в диметилформамиде (20 мл) путем прокапывания в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревают до 100 С после чего быстро добавляют 4-нитро1-(3-хлорпрокси)бензол (27,3 г) и иодистый натрий (19,0 г). Реакцион- 30 ную смесь оставляют с перемешиванием на всю ночь при температуре 100 С, о охлаждают и отгоняют при пониженном давлении до получения масла коричневого цвета. Масло собирают в воде, дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают 2н. водным раствором гидрата окиси натрия, затем водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и 40 испаряют при пониженном давлении до получения твердого вещества темнокоричневого цвета, Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола с использованием активированного уг- 45 ля, получая требуемый продукт в форме игл бледно-желтого цвета, т.пл.

98 С.

Получение соединения (ii) 1-12окси-3-пропил-4-(2-(4-нитрофенокси)

50 этокси1-фенил(этанон.

К гидриду натрия (1,78 r, 507 дисперсия) в сухом диметилформамиде (60 мл) прикапывают 2,4-диокси-3пропилацеroAeHQH (72 г) в диметилформамиде (20 мл) под азотом. Раствор нагревают до 100 С и быстро доо бавляют к нему 4-нитро-1-(2-хлорэтокси)бензол (7,5 г) и иодистый натрий (5,5 г). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при температуре 100"С в течение 20 ч, охлаждают и испаряют под пониженным давлением до получения остатка в виде коричневого масла. Масло отбирают в воде, трижды экстрагируют дихлорметаном дважды промывают 2н. раствором гидрата окиси натрия и водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают дважды из метанола, получая при этом кристаллическое вещество желтого цвета, т.кип. 124-125 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 1 -«2-окси-3-пропил-4-14-(4-нитрофенокси)бутокси)фенил}этанон, т.пл. 103-105 С (МеОН), 1-1 2-окси-3-пропил-4-(5-(4-нитрофенокси) пентокси)-фенил)этанон, т.пл. 98-100 С (EtOH) .

Получение соединения (iii) 1-(2окси-3-пропил-4-(3-(4-аминофенокси) пропокси)-фенил) этанон.

1-12-Окси-3-пропил-4-j" †(4-нитрофенокси)пропокси)-фенил}эrãíîí (19,6 г) растворяют в смеси этанола (300 мл) и диметилформамида (100 мп), к полученному раствору добавляют под атмосферой азота суспензию палладия на катализаторе из активированного угля (1,0 r, 5X) в этаноле (50 мл), Суспензию после этого гидрируют на устройстве Parr при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм (4,22 кг/см ) при комнатной температуре в течение 90 мин. Суспензию отфильтровывают на целлите, промывают этанолом и испаряют фильтрат при пониженном давлении до получения масла коричневого цвета, которое растирают в порошок с водой и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с активированным углем и получают при этом твердое вещество белого цвета, т.пл. 75-77 С.

Получение соединения (iv) 1-12окси-3-пропил-4-(2-(4-аминофенокси) этокси|-фенил)этанон.

1-12-Окси-3-пролил-4-(2-(4-нитрофенокси)этокси)-фенил) этанон (6,0 r) растворяют в смеси этанола (250 мп) з 13769 и диметилформамида.: (60 мл), к раствору добавляют в атмосфере азота суспензию палладия на активированном угле (500 мг, 5X) в этаноле (50 мл) .

Затем суспензию гидрируют на устройстве Parr при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывают при пониженном давлении для того, чтобы получить твердое вещество коричневого цвета. Твер дое вещество перекристаллизовывают иэ этанола для получения твердого вещества кремового цвета, т.пл. 7374 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 1 -12-окси-3-пропил-4-j4-(4-аминофенокси)бутокси 1фенил1этанон 1-2-окси-3-пропил-41 20 (5-(4-аминофенокси) пентокси)-фенил этанон, т. пл. 70-72оС (Е ОН) .

Пример 1. М- 4-(3-(4-Ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропокси)фенил -1-(4-метоксифенилметил) -1Н- 25 тетраэол-5-карбоксамид.

1"(4-Метоксифенилметил)-!Н-тетразол-5-карбоксилат калия (10 г) и пиридин (1,8 мл) перемешивают вместе в сухом толуоле (140 мл) при

1О С. Прикалывают оксалил хлорид (30,7 мл), и смесь перемешивают при

15 С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывают, и оставшееся твердое вещество промывают сухим толуолом (100 мл). Фильтрат и промывную жидкосТь затем испаряют при пониженном давлении и температуре ниже

30 С для получения кислого хлорида грязно-желтого цвета, который растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют по каплям. к 1- 2-окси-3-пропил-4-(3-аминофенокси)пропокси)фенил} этанону (12,5 г) и пиридину (2,8 мл) в сухом дихлорметане

45 (140 мл) при 10 С. После добавления смесь нагревают до 25ОС в течение

24 ч, дважды промывают водой (150 мп), затем насыщенным рассолом (100 мл), высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и испаряют под пони« женным давлением, получая нри этом твердое вещество коричневого цвета.

Твердое вещество растирают в порошок с эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета, т.пл. 122-125 С.

44

Я

Н р и м е р 2. N-14-(2-(4-Ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)этокси)фенил1-.1-(4-метоксифенилметил) -1Нтетразол-5-карбоксамид.

1-(4-Иетоксифенилметил)-1Н-тетразол-5-карбоксилат калия (6,28 г) и пиридин (1,1 мл) перемешивают в сухом толуоле (90 мл) при 10 С. Прикалывают оксалил хлорид (19,3 мл), и смесь перемешивают при 15 С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывают, а остаток отбирают сухим толуолом.

Объединенные остаток и раствор для промывания испаряют при пониженном давлении при температуре ниже 30 С, получая при этом кислый хлорид грязно-желтого цвета, который растворяют в сухом дихлорметане (20 мп) и прикапывают его к. 1-(2-окси-3-пропил-4-(2-(4-аминофенокси)этокси)-фенил1этанону (7,6 r) и пиридину (1,7 мл) в сухом дихлорметане (100 мл) при 10 С. После добавления смесь оставляют нагреваться до

25 С в течение !8 ч, дважды промывают водой (100 мл), затем насыщенным рассолом (100 мп), высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и испаряют при пониженном давлении., получая при этом твердое вещество бледно-коричневого цвета. Твердое вещество рекристаллизуют из ацетонитрила, получая при этом твердое вещество бледно-желтого цвета, т.пл. 123-225 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: N- (4-(4-(4-ацетил3-окси-2-пропилфенокси)бутокси)-фенил1-1-(4-метоксифенилметил)-1Нтетразол-5-карбоксамид, т.пл. 111113ОС (СН СЯ), N 4-L5 (4-ацетил-3окси-2-пропилфенокси)пентокси)-фенил)-1-(4-метоксифенилметил)-1Нтетразол-5-карбоксамид, т.пл, 107110 С (Сн СИ).

Пример 3. N-14-(3-(4-Ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пропоксиJ-фенил)-1Н-тетразол-5-карбоксамид.

Раствор 1-(4-метоксифенилметил) тетразол-5-карбоксамида (3 r) и анизола (2,2 г) в трифторуксусной кислоте (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденный раствор испаряют при пониженном давлении до тех пор, пока не остается твердое вещество коричневого цвета, которое перемешивают с эфиром в течение 30 мин отфильтровывают и

1376944 высушивают до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета.

Твердое вещество рекристаллизуют из этанола до получения твердого кристаллического вещества желтоватокоричневого цвета,. т.пл. 200-202 С.

Пример 4. N -14-L2-(4-Ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)этокси)фенил )-1Н-тетразол-3-карбоксамид, Раствор 1-(4-метоксифенилметил) тетразол-5-карбоксамида (4,5 r) и анизола (3,3 г) в трифторуксусной кислоте (43 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перемешивают с эфиром в течение 30 мин и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета, которое. рекристаллизуют из этанола, получая при этом твердое кристаллическое вещество желтовато-коричневого цвета, т.пл. 201-203 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: N †- (4-(4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутокси)фенил -1Í-тетразол-5 карбоксамид, т.пл. 190-191 С (Et0H); Ы-(4-(5-(4ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пентокси1-фенил)-1Í-тетразол-5-карбоксамид, т.пл. 142-144 С (СН CN) .

Следущие примеры иллюстрируют приготовление типичных составов, содержащих активное с фармакологической точки зрения вещество в соответствии с предлагаемым изобретением.

Пример 5. Аэрозоль: активный ингредиент 100 мг, этанол 30 мл, вещество, обеспечивающее перемещение 12/14, q . s.

Активный ингредиент растворяют в этаноле, разливают в стеклянные бутылки, герметизируют с помощью клапана (обеспечивающего замер до

0,05 мл) и заряжают смешанными веществами, обеспечивающими выбрасывание содержимого.

Пример 6. Таблетка: активный ингредиент 100 мг, сухой крахмал 400 мг, поливинил пирролидон

50 мг; крахмал на основе карбоксиметила . натрия 30 мг, стеариновая кислота 20 мг °

Активный ингредиент и крахмал смешивают вместе, полученную массу смешивают с раствором поливинилпирролидона в спирте. Массу выдавливают-через сито, высушивают, придают

55 нужный размер и смешивают с крахмалом на основе карбоксиметила натрия и стеариновой кислотой перед сжатием в машине, изготавливающей таблетки.

При этом получают таблетки весом

620 мг.

Пример 7. Капсулы: активный ингредиент 30 мг; текучий крахмал

300 мг, силиконовая жидкость 3 мг.

Порцию крахмала смешивают с силиконовой жидкостью. К порошку добавляют активный ингредиент и оставшееся количество крахмала. Эту смесь вводят внутрь изготовленных из твердого желатина капсул.

Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением фармакологически активны, являются ингибиторами лейкотриенного воздействия, что показано в ходе испытаний ин витро на фрагменте подвздошной кишки морской свинки при концентрациях от 10 нг до 50 мкг в соответствии с методом

Скилда, используя LTD < в качестве антагонистического соединения предлагаемье соединения, проявляют IC относительно LTD при концентраций менее 10 мол.7. йоказано в опыте ин виво по исследованию пульмональной функции .морской свинк . по методике Остена и Дразена при дозах внутривенного введения от 0,05 мкг до

5 0 мг/кг и в ходе модифицированного испытания "Герксхаймер" при дозах, составляющих от 25 до 200 мг/кг. Испытание "Герксхаймер" основано на создаваемой у морских свинок с помощью ЬТ0 бронхоспазмы, которая напоминает приступ астмы у человека.

Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением подавляют также образование лейкотриенов, что подтверждается их поведением в опыте, описанном Харвеем и Осборном.

Известное соединение 4-(3-(4-ацетил-3-окси-2-метилфенокси)пропокси7 бенэойной кислоты обеспечивает IC

50 значение для морской свинки в испытании на подвздошной кишке в 18 мкмоль, что представляет собой гораздо меньшую активность по сравнению с активностью соединений предлагаемого изобретения.

Предлагаемые соединения имеют следующие IC50-sHaweHHR мкмОль:

Соединение по примеру:

3 0 2

4 0,1

4 (первое допол1376944 нительное соединение)

4 (второе дополнительное соединение) О, l

1,2

Составитель Г.Коннова

Техред М. Ходанич Корректор Н.Король

Редактор Н.Тупица

Заказ 801/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул. Проектная, 4

Соединения предлагаемого изобретения испытывались с помощью анализа поведения животных при аэрозольном применении активного соединения морским свинкам в дозе О, 1 мг/мл.

Ни одно из соединений не оказывало токсического действия.

Формула и з обретения

Способ получения азотсодержащйх органических соединений формулы

8 (Н Н,Со о-fgl,l o Nco ц

1 И

ы

Н где n — 2,3 4 или 5 отличающийся тем, что соединение формулы

И .н,сО О-(снд „-О Ncog

H СН,СИ,СК, где R = Я вЂ” защитная группа, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в среде анизола при температуре кипения реакционной смеси.