Способ получения производных азинорифамицина
Изобретение касается производных азинорифамицина (АЗФ), в частности соединений общей ф-лы ко где У - ацетил; R,, линейный илм разветвленный С, С алкил, циклогексил , или бензил, или образуют вместе морфолиновую, пиперидиниловую, пергидроазепкниловую или пирролидиниловую группу, которые; могут быть использованы в медицине как проявляющие антибактериальную активность. Цель изобретения создание более активных веществ укз эанного класса. Синтез АЗФ ведут реакцией соответс.твующего 3 формилрифамицина в среде апоотонного растворителя (тетрагидрофурана или 1,2- дихлорэтана) с гидразингидратом с последующей обработкой солью амина ф-лы R, R2N®(CHC1)-C1® где К и Rj имеют указанные значения, в присутствии третичного амина (триэтиламина), . при этом (первую стадию) ведут при (20 С) с последуюш 5М постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре. Новые АЗФ оказывают воздействие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на Mycobacterixim Tubercalosis. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. с: ю СО 00 оо ОЗ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СО11ИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
1", Ф %., t л A с1
H,с
К= И-Ы=СН
l Яа"
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3511202/23-04 (22) 12. 11. 82 (3!) 8!34549 (32) 17.11.81 (33) GB (46) 29,02.88. Бюл, У 8 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п,А. (ТТ) (72) Джованни Франчески„Леонардо
11арсили (IT), Аврора Санфилиппо (AV) и Серджио Виоглио (IT) (53) 547.891.07(088 ° 8) (56) S. Suresz V, Areole R. Pallauza
Antimicrobial Agents and Chemithегоpy, 1965, с. 770, Патент CHIA 11 3342810, кл ° 260-239.3, опублик. 1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АЗИНОРИФАМИЦИНА (57) Изобретение касается производных азинорифамицина (АЗФ), в частности соединений общей ф-лы
Но СН3 СН3
„„яр„„ц757яа аь (бВ 4 С 07 D 498/08 // А 61 К 31/33 где У - ацетил; R> — линейнь|й или разветвленный С„ "С -анкил, циклогексил, или бензил или NR R обра1 2 зуют вместе морфолиновую, пиперидиниловую, пергидроазепиниловую или пирролидиниловую группу, которые, могут быть использованы в медицине как проявляющие антибактериальную активность. Цель изобретения — создание более активных веществ ука-" занного класса. Синтез АЗФ ведут реакцией соответствующего 3-формилрифамицина в среде апротонного раст" ворителя (тетрагидрофурана или 1,2дихлорэтана) с гидразингидратом с последующей обработкой солью амина ф лы R,В. 1Р(СНС1) С1, где К и Г имеют указанные значения, в присутствии третичного амина (триэтиламина), . при этом (первую стадию) вес дут при (-20 С) с последующим постепенным повьппением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре. Новые АЗФ оказывают воздействие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на Mycobacterium Tubercalosis.
1 з.п. ф-лы, 1 табл, 1378783 - = сн-и u, R, 40
55
Изобретение относится к способу получения новых азинорифамицинов общей формулы
Н 9- З () где У - аце тил „
R„ — линейный или разветвленный
С, -алкил;
R2 — линейный или разветвленный С, -алкил, фенил или бенэил,или К и R вместе с г атомом азота, с которым они связаны,,представляют собой морфолинил„ пиперидинил, пергицроаэепинил или пирролидиниловую группу, обладающих антибактериальной активностью про-ив грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против Nycobacterium
tubercalos is.
Цель изобретения — получение новых производных рифамицина, облада." ющкх улучшенными свойствами, или из" вестный структрный аналог - рифампицин, 8 приведенных примерах ЯМР-спектры определяли с использованием в качестве внутреннего стандарта TNS, а значения $ даны в частях на миллион.
Пример 1. 3-(N-пиперидинометил-азино) метилрифамицин. 5 r
3-формил-рифамицина SV растворяют в
250 мл тетрагидрофурана и прикапывают в раствор 0,35 мл гидрата гидразина в 50 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин при перемешивании, прио чем температура равна, -20 С. Отсутствие 3-формилрифамина БЧ контролируют методом тонкослойной хроматографии, после чего добавляют 2 мл триэтиламина при поддержании температуры раствора на уровне -20 С, Добавляют порциями 5 r хлорпиперидилформамин хлорида, после чего смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании.
350 мл этилацетата добавляют в по" лученную смесь, после чего результирующий раствор промывают водой.
После высушивания на безводном сульфа,.-е натрия растворитель отгоняют и кристаллизуют сыром продукт из мета нала, а затем из ацетона. Получают
2,3 г целевого продукта красного цвета.
ЯМР (CDC1) ); — О, 27 Л $d 9 СН (34));
0,658(с19 сн э (33)); 0,75$ )d снэ (31)); 0,99 $(й9 СН (32)j 1,65 43 (Б, СН
Снгсн, j 1,795 1 Б, СН (13)1; 2,06$
j S, СН (36)); 2„10 $1 S, СН з (30));
2 230 1Б, СНЗ (14)j; 3 04 43 1Б9
СН (37)1; 7,73 и 9,03 47 2S -СН=
СЧ 1,1 ). 11 О3$ (S
-NH — С -); 13,27 и 1,87 75 (S, ОН-С (l), ОН-С (8), ОН-С (4)1.
Пример 2. 3-(N-морфолино-метил-азидо)метилрифамицин, Осуществляют методику, описанную в примере 13 подвергая взаимодействию
3-форкил-рифамицин SV с хлорморфолиноформимин хлоридом,получают соединение, соответствующее общей формуле,I), где 7 = СОСНэ, ct ИК1К вЂ” морфолино, т. пл. 265 С (c разл.).
ЯМР (CDClq): 0928 $ t d9,CH З (34)j; 0,65 8 I d, CH (33)1, 0,76 8
7 0, CHg (зl,j; 0,99 (d, СН (32)) „*
1,78 $, P S, CH > (13)1; 2,06 8 (Б, С11э (36)); 2, 103 |.S, СН (30)J;
2.23 5 Q Б, СН (14)j; 3,04 $ P S, CH
CH 7 137)) 1 3,45 1 г., -77
СН.
3714 (т, О 1 75 и 903Я(СН
О
/25, -СН-77-N = 41! 1111,99 Ь (3,,О
-NH — C -j; 13,24, 13,69 и !3,83
8Р359 ОН -С (1)9 ОН-С (4), 0H-C (8)j
МБ: 836 М ), Пример 3. 3-(N-gvrrevarra нометил азино)метилрифамицин-SV.
Аналогично методике, описанной в примере 1, и осуществляя реакцию
3-формил-рифамицина БЧ с хлордиметилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое формулой, где
Y = СОСН29 à R: =R =СН,, т. пл. 268 С (с разл.).
ЯМР (СОС1 ): — 0,26 73 1 d сн, (34)); 0,68 Ejd, сн, (зз));
0,77 Г t d, С11, (31)); 1,04 $ (d, СН 7 (32)); 985 Р (Б9 СН3 (1 3)7
2,10 с (Б, CH ) (36)j; 2,17Я t S, "Нз (30)3; 2,27 8 1. S, Снэ (14)11
1378783
3,035 (s сн, N — ) 3,09 Х ($, 10
СН3
CH) (37)); 7,77 и 9,05 Х t 2S, 5
О
-CH = N — К ), Jl,9б b (H, -NH-С-);
13,29 и 13,92 Ю L OH-С (91), ОН-С (8), Он-с (4)1 .
М$. 794 (М ).
Пример 4. 3-(N-гезагидроазепинментил-азино)метилрифамицин.
3 r 3-формил-рифамицина SV растворяют в 50 мл дихлорэтана и прикалывают к раствору 0,2 мл гидрата гидра- 15 зина в 24 дихлорэтана в течение
15 мин при перемешивании, причем температура составляет -20 С. После истечения 15 мин результирующий раствор 3-гидразинометил-рифамицина 20 выдерживают до достижения им темпеО ратуры +5 С, после чего к нему добавляют 3 г хлоргексгидроазепинилформимин хлорида. Смесь перемешивают 15 мин, при комнатной температуре, а затем разбавляют 100 мл дихлорэтана и промывают водой, После высушивания на безводном сульфате натрия отгоняют растворитель и очищают полученный сырой продукт в хро- 30 матографической колонке на силикагеле, используя в качестве раствора для элюирования этилацетат-метанол.
Полученный таким образом очищенный продукт кристаллизуют из ацетона.
При этом получают 0,70 r соединения красного цвета, соответствующего . общей формуле (I), где Y — СОСНЗ, и NR R, - гексагидроазепирилу, т. пл. 258-260 С. Г1$: 848 (М+) .
Пример 5. 3- (N-ди-и-пропиламинометил-азино) метилрифамицин SV.
Раствор 3 г 3-формиррифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют к 0,2 мл гидрата гидразина, растворенного в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденном до -20 С. По истечении
15 мин результирующий раствор 3-гидразонометил-рифамицина SV оставляют до тех пор, пока он не нагреется до о
0 С, и затем к нему добавляют 1,2 мп триэтиламина и 3 г хлор-ди-и-пропилформимин хлорида, После выдерживания 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 200 мп этилацетата, промывают ЗЖ-ным водным
55 раствором бикарбоната натрия, а после этого водой, Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, затем раствор концентрируют и после этого разбавляют петролейным эфиром, в результате чего получают
0,8 r вещества красного цвета, описываемого общей формулой (I), где
7 — СОСН, а К,=К -СЗН7 т. пл. 173)75 С.
К1Р (CDC1 ): — 0,25 8 (d, СН (34));
0,59 8 fd, CH (33)3 0,73 d fd, сн, (31)); 0,98 E(d, сн, (32));
1,5-1,6 О (т, И(СН СН СН ) ); 1,786 ($, СН (13)); 2,05 8 ($, СН (36));
2,09 8 fs, СН з (30)1 2» 21 Д (S
CH) (l4)); 3 04 1$, ОСН ; 4,91 8
fd, Н, (25)3; 5,08$ (dd, H (28));
5,80 b f dd, H (19) j; б, 1-6,8 6fm
Н (17), Н (18), Н (29)j ; 7,18 b fs
СН = М вЂ” N — - СН вЂ” N --) - 9,00 Д ($, СН = N — N = СН вЂ” N) 12,03 и 13,4
sos, îí H NHj.
MS: 850 (M ), Пример 6, 3-(N-метил-и-бутиламинометил-азино)метилтрифамицин SU.
Используя методику, описанную в примере 5, и обеспечивая реакцию
3-формил-рифамицина $Ч гидразона с хлорметил-n"áóòèëôoðìèìèí хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I) где Y — СОснз, R — Сн и К г — С Н, т, пл, 218220 С (с разл. ) .
Я1 1Р (СРС1э ): — 0,23 E Ld, СН1 (34));
0,64 (d, СН (33)); О, 73 Г fd, СН g (31)J; 0,98 Д (d, Снз (32)g;
1,448(m, N-Сн сн сн ); 1,77 ($, сн (13)1; 2,04 8, (s, сн, (36));
2,07 cV ($, СН (30)1; 2,14 g ($, СН (14)j; 2,93 81 S, (N-CH ));
3,04 E(S, ОСН -1; 4,07-5,2 gfm, Н (25), Н (28)); 5,5-6,6 +(m, Н (17), Н (29)); 7,788S, СН=И вЂ” М=
= СН - N) 9,018 ($, СН = N — N—
-СН вЂ” N); 12,038 ($, NHJ.
MS 836 (M+) .
Пример 7. 3" (N-ди-сек-бутиламинометил-азино) метилрифамицин SV, Следуя методике, описанной в примере 5, и проводя реакцию 3-формил-рифамицин SV гидрозона с хлор-ди"секбутилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y - COCHj, а R и R каждый сек-с н,» т. пл. 178-180 С.
Я1Р(СЭС11): - 0,25 8|d, СН (34)), 0,64 Б Ed, СН (33)3; 0,75 8(d, СН (31)1; 1,01 Efd, СН1 (32)1;
1,218 1dd, NCHCHÄ; 1,55 ЕГtэ,С 1113З
1378783
9781(S, СН (13)); 2,05/ (Б
CH q (38)1; 2,09 Б (8, сй (30)!
СН (14)1; 3,038 fs, ОСН );
4 9 20 о 1" m (И-СН-)); 4,9 1 439 (d Н (25)) 95
5, 10 Р (с1й9 H (28)3; 5,38 g (dd, Н (19)1; 6,1-6,8 Ь(ш, Н (17), Н (18);
Н (29)); 7,89 3 )$9 СН = N - N = СН-14!1; 8,99 .h ($9 CH = N — N = СН - И);
11,90; 13,25: 13,82 и 4.01 t S, NH, !О три OHj.
М$: (878 (М .
Пример 8, 3-(N-метил"бенз иламин оме тил-аз и но ) ме тилрифамицин
SU. Следуя методике, описанной в при-!5 мере 5, и проводя реакцию 3-формил-рифамицин SV гидразона с хлометилбензилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y — - СОСН 9 R — СН и 20
Rz — СНг С НБ е
SIMP (CDClg): - 0923(1 1с1, СН (34));
0,648 (d, СНЗ (33) ); 0,72b (d9
СН (3 ) ); О, 96 Х Г(1, CH) (32)3;
1,77(9 LS9 СН (13)); 2904 $, 25
СН . (36)1; 2, 11 Ю (S, СН (14) );
2,90 h jS NCH31; 3,02 3(S ОСН));
4,39 8(ЬБ, СНгС Н ; 4,7-5 2 3 )m9
Н (25), Н (28)); 5,5-6,7 (9 (m9 Н (17);
Н (18), Н (29)j; 7,31 (3 (. и) 9 С Hg); 30
7,948 (. Б, СН = N — N — = СН вЂ” N);
9,03(5 (Б, СН = N — N — =СН - Nj;
12,I3 03(S, NH).
MS: 870 (М ).
Пример 9. 3-(N-диэтиламино35 метил-азино) метилрифамицин SV. Раствор 3 r 3-формил"рифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют к 0,2 мл гидрата гидразина, растворенного в тетрагидрофуране (50 мл), 40 охлажденного до -20 С. По истечении
15 мин полученный раствор 3-гидразонометил-рифамицина SV оставляют нагреваться до тех пор, пока он не достигнет О С, после чего к нему до- 45 бавляют 3 r хлордиэтилформимин хлорида, и реакция протекает 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат (150 мл). Результирующий раствор промывают раз50 бавленной уксусной кислотой и водой, а по окончании процесса органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, после чего осадок кристаллизуют из этанола, а затем из ацетона. При
55 этом получают 1,5 г соединения красного цвета, описываемого общей формулой (I), где )(вЂ, СОСН2, à Rq u R g— каждый по отдельности СН СН, т. пл.
255 С (с разл ° ), ЯНР (CDC17) ю — 0,23 6(d, СН3 (34));
0,66 Г Гс1, СН (33)); 0,74 8(d, СН (31)j; 0,99 Ю(d, СН (32));
1,211 ((.9 ИСНгСН ); 1979Ь !. $, СН 3 (13)); 2,06 Г S, СН (36));
2,10 (3 ($ СН (30)); 2,23 д ($9
СН4 (14)1:,; 3,04 4(S, 0082)1 3,408 (m9 NCHzCH3); 4,91 (3 1с4, Н (25)1;
5, 17l(m, Н (28); 5,84 l(dd9
Н (19)); 6, 1-6,6 о (m, Н (29); Н (17), Н (18)1; 7,77 ($9 СН= N- N=CH-N); 9,05 /($9 CH = 1 — N - N =CH—
-И);1!995; 13,76: 13,80 и 13,89 8 1$9 N Н, три ОН!.
MS: 822 (М ).
Пример 10. 3-(N-пирродинометил-азино)метилрифамицин SV, Следуя методике, описанной в примере 9, и проводя реакцию 3-гидразонометилрифамицина БЧс хлорпирролинофермимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I) где
Y — COCHER à NR1Rz — пирролидино, т. пл. 260 С (с разл.) °
ЯМР (СВС1З); — 0,27 () Гс1, С:-!З (34))9
0966 (4 (7 d 9 СН 2 (33)); О, 74 Г(1 ь
СН (31)); 0,99 8 Ed 9 СН (32)j;
l,79 8(S, СН 3 (!3)Д; 1,96 Efm, N(-СН,-СЙ,-)):. 2,06 о($, СН, (36)1;
2, !О ((f S СН (30)); 2,23 8 ($9
СНЭ 14)); 3,04 8($, ОСН2 3945 g ш9 N(CHzCH2)z) 9 Ф 990 8 td 9 Н (25) 1
5,07 ЛсЫ, Й (28)); 5,82 8(dd, Н (19)1; 6,1-697 ) Гш9 Н (17), H (18) 9
Н (29)!; 7995(3 !$9 СН = N — N
"СН вЂ” N)„ 9,08 Е($9 СН = N — N
= СН вЂ” N); 11,94: 13,44 и 13,86 8
tS, NH три ОН).
М$: 820 (M ) .
Аналогично получены следующие соединения, описываемые формулой (I), где Y — СОСН, à R,=R =C>H>.
ЯМР (CDCI ): — О, 28 8 1с1, CH ) (34));
0,66 à Ed, СН, (33)); 0,76 К(а, СНЗ (31)3; 0,98h(d, СНЗ (32)) 9" 1 2
1,3 8(m, НСН)1 !,78 El S, CH7 {13)3 1
2,06 Х (S, СН4 (36)1; 2911 8Г Б, СН (30)); 2,22 РГ$, CH) (14)); 3,03
1(Б, ОСН ); 3,45 Ю Ь(1, Й (21)ji 3,72
CH
Ю(Ьс1, H (27)1; 4,57 Х !m, CH
СН
4,91 0! (- с19 Н (25)3; 5, 10 Я1сЫ9 Н (28));
5,89 8T dd, Н (19)3; 6.28 ХГс1, Н (29)19
6,37 3(d9 Н (17)); 6,55 О (т, Н (18)j;
6,89 8($, СН = N — N = СН вЂ” N$;
1378783 н
НЕСО
N-КСН-NR,É сн сн
СН СН
Н3 4
Х вЂ” ЗН2
9,02 ЮЕ$» CH = N — N СН вЂ” N) 11,92
13,28: 13,95 и 14,06 8 (S, NH, три OHj.
MS: 850 (N+) .
К =Кг= С На» т. пл. 168-170 С.
ЯМР (СПС1з): — 0,25 8 jd, СН (34)), 0»66h(d, CH) (33)j; 0,74 bEd»
Сн (31)); 1,00 Х(й, СН (32)); 1,31,5 Ю(т, М(СН Сн снгсн )Д; 1,79
E(S, CH) (13)); 2,07 hts, СН (36)j; 10
2,11 ХЕ $, СН (30)1; 2,24 К Г$, Сн> (14)1; 305 о(S, ОСН }; 491 ф, Н (25)); 5,08 ЮЕ dd, Н (28) j;
5,82 ХEdd» Н (19)Д; 6,1-6,8 ГЕв, Н (17), Н (16), Н (29)l 7,77 ЮЕ$»
СН = И вЂ” N = CH — N); 9»03 1$»
Сн = N — N = СН вЂ” N); 11,97: 1 3.28:
13,81 и 13 93 E 1 $, три ОН) .
MS: 878 (M ).
К = СН, Кг= СаН » т. Пл. 170 С 20 (с разл.).
ЯМР (CDC1>): — 0»28 (d, СН (34)1;
0,58 ХГс1» СНЗ (33)l; 0,66 Х(й»
Сн (31)3; 0,95 l jd» СН g (32)l;
1, 80 8 Е $, СН» (13)3; 2,06 Г $» 25 сн, (з6)1; 2,11 3 (s, сн, (зо)1;
2,23 8 Е$, снз (14)3; 3,04 8 Г s, Оснз1»
3,438(S, NCH ); 3,77 8gbd» Н (27));
4,95 8$ bd» H. (25)); 5, 14 8(dd» H (28}j;
5,74Д ldd, Н (19)); 6»26 Ю(d, Н (29)1;
6»34о Ес1, Н (17)1; 6,59о Г bdd, Н (18) ; 7,1-7,5 8(m, NC Sg, СН = И вЂ” N = СН - Nj; 9,17 ХЕ$, СН N — N = СН вЂ” N); 12;07; 13,25: 13 78 и 13,87 Е $, ИН» три ОН). NS: 856 (М ) . К„ =СНЗ» R2- С Н » т. пл. 227231 С (c разл.) . .Rf = 0,38 в CH С NeOH 20:1, NS: 862 (M ), Активность in vitro новых производных азинорифамицинг, полученного в соответствии с примерами, проверялась при их воздействии на некоторые грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, кроме того, на Nycobacterium tuberculosis (метод последовательного разбавления). Результаты приведены в таблице, в которой проводится сравнение новых соединений с рифампицином, при этом цифровые данные соответствуют значениям минимальных подавляющих концентраций (NIIK), указанных в мкг/мп. Вновь полученные соединения малоток» сичны. Формула изобретения 1, Способ получения производных азинорифамицина общей формулы СН3 СН3 сн, о где .У вЂ” ацетил; К вЂ” линейный или разветвлен" М ный С -С -алкил 1 4 » R — линейный или разветвленный C, -C<-алкил, циклогексил, фенил или бензил, или R< и R г вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловую, пиперидиниловую» пергидроазепиниловую или пирролидиниловую группу, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин SV общей формулы где Y имеет указанное значение, растворенный в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-дихлорэтан, подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством гидразингидрата с получением промежуточного гидраэонометилрифамицина SV формулы 9 1378783 ЕНС1 1 II М+С1 В2 Иикрооргаииэм где Y - ацетильная группа, который in situ в присутствии третичного амина обрабатывают хлоридом хлорформимина общей формулы Пример 20 20 g0 l0 20 10 20 10 l0 20 10 >200 200 200 200 200 х 200 200 10 10 10 10 8, аЬогс1voeguina 10 0,037 0,009 0,018 0,009 0,0022 0,18 0,037 8. aureus 209p. 0 б 1,25 . О 6 8. Eoeca l i s 1,85 О„б . О,б 1,25 Я. pyogenes 0,037 Ов18 0>087 0 009 Oз009 0918 Ов037 > Я, lueea >20-200 10 0,04 0,04 >200 «200 . > 20-200 20 Я, sureus 209Р RH + 200 0,02 0,04 0,02 8. tuberculosis Н 37 RU 0,01 йоловииа времени жизни Т 1/2 дпя мышей после применения 10 мг/кг через рот, ч 17 24-30 18 24 Продолжение таблицы «А» «Л» I Микрооргаииэм 1 11 4 В, СН Нв В 20 10 I О" 10 . >200 20 К. pneueen iae Р, юй@аг1в 10 10 20-200 20 20 20 20 K,pneumaniae Р, vulgaris g. coli В К. Со1х ginetta К, Coli rl Rifr где R u R имеют указанные значения, причем первую стадию процесса осуществляют при (-20) С с последующим постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре, 2..Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве тре10 тичного амина используют тризтиламин. 1378783 12 Продолжение таблицы Пример ифамиции Микроорганизм (R -Rt C Hs) (RR1-RR2- Ф-Сн. КФ -Снэ iC>Hт) СеН Е С 20 10 )О, - «200 10 «20-200 10 >20-2ОО l0 >20-200 10! 20 10 «200 «200 > 200 >200 > 200 >200 200 «20-200 20 20 P. aeruginosa 10 8. аЪоrtivoeguina 10 l0 8. aureus 209р 0,018 0,0045 0,0045 0,)8 0,009 О,ОЭ9 0,075 0 О!8 8. foeca) is ),25 О,б ; 0,6 0,6 0,6 2,5 О,б 0,6 S. pyogeoes 2,5 2,5 1,25, 1,25 2 5 2,5 0 0045 010045 Оэ0045 Оэ018 Оэ018 Оэ075 Ое075 Оъ037 S. 1 utes S. ангенв 209P Rif.«20-200 >20-200 >200 10 >20-200 >20-200 20-200 > 200 3, tuberculosis Н 37 RV 0,04 . 0,02 0,04 0,01 0,0! 0,0! 0,02, 0,01 24 12 Составитель Г, Коннова Редактор F., Копча Техред Л. Олийнык Корректор М. Демчик Заказ 896/59 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Н. coli. В Е, Coli ginetta 8, Coli el Rifr Половина времени жизни Т !/2 для мышей после применения 10 мг/кг через рот, и 10 5 ! О 5 T T T
