Способ получения феноксисоединений или их солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ1 Т.1ЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕ "." ". ; -

1Ц„

Ц1г; g

Ь 1

) Щ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

4 (21) 3947151/23-04 (62) 3753901/23-04 (22) 26.08.85 (23) 22.06,84 (31) 113988/1983; 248928/1983 (32) 24. 06. 83; 26. 12. 83 (33) JP (46) 07.03. 88. Бюл. М- 9 (71)(Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (л ) (72) Тадао Кодзима, Сундзи Кагаяма, Минору Окада, Исао Охата и Нобору Сато (ЛР) (53) 547.823.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В.

Синтетические методы органической химии.-М.: Химия, 1982, с. 11-12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИСОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ в частности соединений общей формулы 1

„.SU„„! 380609 A 3 (51)4 С 07 D 213/28, 233/1О, 311/42// А 61 К 31/44

С (СН ) р В С Н О (СН ) СН C(О) OR где В-О= или С/О/NH; С вЂ” имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроманилоксигруппа; R,-H или С,-5-алкил; R и R — одинаковы или различны, С, -алкил; и и m — целое число

1-5, или их солей, которые обладают липидоснижающей и антиагрегационной к тромбоцитам активностью. Цель— создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений формул II u III Х-(СН )„-В-С Н,-О-(СН ) -СК Н -C(O)OR, (II) и G-М (III), где Х вЂ” галоген, а остальные указаны вьппе, В случае необходимости целевой продукт гидролизуют и выделяют целевую кислоту. В других случаях без гидролиза выделяют целевой продукт в свободном виде (соли). Новые соединения обладают липидоснижающей активностью при дозе в сутки (перорально) 100 мг/кг и обеспечивают ингибирование агрегации тромбоцитов. 1 табл.

1380609

15

Изобретение относится к области получения феноксисоединений, а именно к способу получения соединений общей формулы

Я2

1 с-(сн, „-B о(сн,),„- с-cooR, 1

R3 где  — атом кислорода или группа

-C0NHG — имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилоксигруппа водород или С С алкилу

В и R — одинаковы или различны

С,-С, алкил; и и m — целое число от 1 до 5, или их солей, обладающих липидопонижающей активностью и активностью в отношении блокирования агрегации тромбоцитов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения феноксисоединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. После промывки

210 мг гидрида натрия (60 -ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом добавляют 20 мл сухого диметилформамида и дополнительно при перемешивании добавляют 360 мг имидазола. После окончания интенсивного образования пузырьков суспензию нагревают до 80 C в течение 30 мин при перемешивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 1,8 г метилового эфира 5-(и-(3-бромпропокси) фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты в 5 мл сухого N, N-диметилформамида и перемешивание продолжают

4 ч при 60 С. После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вещество растворяют в метиленхлориде. Раствор последовательно промывают 5%HblM водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остающееся маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюи20

55 руют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан с получением целевого продукта — метилового эфира 5- п-13-(1-имидазолил) пропоркси)фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты. Т.пл..47-49 С.

Вычислено, : С 66,64; Н 7,83;

N 7,77.

Найдено, %: С 66,75; H 7,94;

N 7,73.

Пример 2. После промывки

110 мг гидрида натрия (60 -ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом к нему добавляют 10 мл сухого диметилформамида и при перемешивании дополнительно добавляют 190 мг имидазола. После окончания интенсивного образования пузырьков суспенэию нагревают 30 мин до 80 С при переме- шивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 870 мг метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси)фенилокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в

10 мл сухого диметилформамида и перемешивание продолжают 5 ч при 60 С.

После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вешество растворяют в бензоле. Бензольный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насьпценным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении, остаточное маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента ° Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении с получением целевого продукта — метилового эфира 7- п-(3-(1-имидазолил) пропокси)фенокси )-2,2-диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 3. Вместо имидаэола по примеру 2 в качестве исходного соединения используют 3-гидроксипи1380609 ридин. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — метилового эфира 7-(и-(3(3-пиридилокси)пропокси)фенокси )-2,25 диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 4. Метиловый эфир

5-(п-(3-бромпропокси)фенокси)-2,210 диметилпентановой кислоты и 3-гидроксипиридин используют в качестве исходных соединений вместg использованных в примере 2 метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси)фенокси 1

-2,2-диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — этилового эфира 2,2-диметил-5- (п-(3-(320 пиридилокси)пропокси)фенокси пентановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 5. Метиповый эфир 5+-(5-бромпентилокси)фенокси )-2,2— диметилпентановой кислоты и 7-гидроксикумарин используют в качестве исходных соединений вместо использованных в примере 2 метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси) фенокси -2,2

30 диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — метилового эфира 35

5-(п-(5-(2-хлоренон-7-илокси)пентилокси)фенокси -2,2-диметилпентановой кисл ты. Т. п . 100-101 С.

Вычислено, Ж: С 69,69; Н 7,10;

С 75Н34019

Найдено, Ж: С 69,46;Н 7,10.

Пример 6. К 12 мл смеси толуола и N N-диметилформамида (объемное соотношение 5: 1) добавляют 20,4 г имидазола и 1, 15 г этил- 45

6-(п-(4-хлорбутиламид)фенокси)-2,2диметилгексаноата и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч. После охлаждения растворитель отгоняют при пониженном давле- 50 нии. К остатку добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Затем слой метиленхлорида последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, 1 затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученные кристаллы перекристаллиз loT из этилацетата, получая этил-6- п- .4-(1— имидазолил)бутиламид)фенокси)-2,2диметилгексаноат. Т. пл. 110-112 С.

Вычислено, : С 66,48; Н 8,00;

N 10,11.

С,HqgN Op

Найдено, .: С 66,32; Н 8,13;

N 10,10.

Пример 7. 1,0 г этил-,6 п-(4-(1-имидазолил)бутиламид1фенокси -2,2-диметилгексаноата, полученного в примере 3, перемешивают в растворе 10 мл метанола и 10 мл 1 Nводной гидроокиси натрия при 40 С в течение 16 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси. Оставшуюся смесь промывают хлороформом и затем нейтрализуют 10 мл 1 N-водным раствором соляной кислоты. Кристаллический осадок собирают фильтрацией и перекристаллизуют из 2-пропанаола, получая

6- п-(4-(1-имидазолил)бутиламид)фенокси -2,2-диметилгексановую кислоту, белые кристаллы. Т. пл. 149,5150,5 С.

Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54;

М 10,84.

C„,Н„NÄOÄ.

Найдено, : С 64,97; Н 7,77;

N 10,87.

Пример 8. В 100 мл этанола растворяют 10,0 r этил-6- п-(4-(1имидазолил)бутиламид)фенокси -?,2диметилгексаноата, полученного по примеру 6, и добавляют к раствору при перемешивании 5 мл этанола, со-, держащего 1,42 г хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшийся остаток перекристаллизуют из смеси растворителей этанол/этилацетат, получая гидрохлорид этил-6-(п-(4†(1-имидазолил) бутиламид1фенокси -2,2-диметилгексаноата. Т. пл. 131132 C.

Вычислено, : С 61, 1 2; Н 7, 58;

N 9 30 Cl 7,84.

С 1Н 1а1г 0 С1

Найдено, : С 61,01; Н 7 75;

N 9,29; Cl 7,97.

Пример 9. Н3

Г гг сщ -о 0(сНг1 "С-СОО гггг псг 3

1380609

К 85 мл этилацетата, содержащего

1,5 r х лnоoрpиHсeт оoгrо o вaоoд оoрpоoд аa, добавляют 17 г этил-6-{n-(5-(1-имидазолил) пентилокси)феноксиI-2 2-диметилгекЭ

«5 саноата. После растворения при нагревании раствор охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают. Осадок перекристаллизовывают из этилацетата, получают 15,9 г этил-6-(п-(5†(1-имидазолил)пентилокси1феноксиj2,2-диметнлгексаноат гидрохлорид.

Т. пл. 121 — 123 С.

Вычислено, X: С 63,63; Н 8,23;

N 6,18, Cl 7,83

Найдено, Ж: С 63,59; Н 8,24;

N 6, 18; Cl 8,04

ЯМР-спектр (CDC1, внутренний стандарт ТМС), : 1,16 (6Н, с);

1,20 (ЗН, т); 3,88 (4Н, т); 4,08 (2Н, к); 4,36 (2Н, т); 6,76 (4Н, с);

9,72 (1Н, с).

Фармакологическое действие предлагаемых соединений.

Липидопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1 5Х холестерина и 0,5Х желчной кислоты, дают крысам-самцам породы Spragul

Dauley четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспензию предла30 гаемого соединения в 0,5%-ном, водном растворе метилцеллюлозы вводят ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишения возможности двигаться в течение ночи под 35 эфирной анестезией собирают кровь для определения количества общего

ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляют по методике, описанной Schettler G. 40

V. (Hussel Arbets med Sozielmed. Рга.

ventwed, 10,25, 1975 и по методике. описанной Iskikava et al. (Lipids, v. 11, 628, 1976) соответственно °

Активность в отношении блокирова- 45 ния агрегирования тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получают иэ венозной крови белых японских кроликов. Тром- 50 боцитоагрегирующую активность измеряют по методике Born G.×. R. (Nature, 194, 927, 1962), а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в случае 55 агрегирования тромбоцитов, вызываемогоарахидоновай .ислотой (конечная концентрация 0,2 ммоль), определяют с помощью прибора "Агрегометр" (выпускаемого фирмой "Пэйтон Ко")

В таблице приведены данные липидопонижающей активности и ингибирующей агрегирование тромбоцитов активности предлагаемых соединений.

Формула изобретения

Способ получения феноксисоединений общей формулы

R2

С-((-Н2)йВ i O(CH,)„ C-COOR>

I Э где  — атом кислорода или группа

-C0NHC — имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилоксигруппа;

R = водород HI С g Ñ g алкилр

R и R одинаковы ипи различны, С -С вЂ” алкил.

1 У и и m — целое число от 1 до 5, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы

С где M — атом водорода или щелочного металла;

С вЂ” имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с галогени-. дом общей формулы

R2

1 х-(сн,1„-в-Q -о(сн, „-с-соотг, R где Х вЂ” атом галогена;

В, R,, „R>ý,m u n - имеют указанные значения, или в случае необходимости гидролизуют полученный целевой продукт и выделяют его в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по при эн ак aM:

24.06.83 при G-имидаэолил, R „— водород, С „-С -алкил,,-С,-С -алкил, и — целое число от 1 до 5, m — - целое число от 1 до 5, 26.12.83 при С-пиридилокси, оксозамещенный хроменилокси.

1380609

Синерлипидемические крысы

Структурная формула

Пример

Сннжеагрегирования тромбоцитов, 7 А.А

60 1 5 6 3 100 мкМоль

100

40 сн

О-(СН2)3 О 0(СН213 С вЂ” СООС2НЗ 100

I си

73 1,9 11,0 100 мкМоль

П р и м е ч а н и е : Т-триглицериды; chol †холестер; ЬР,, (перорально крысе) соединения, полученного в примере

6, менее 2 мг/кг.

Составитель Н. Банникова

Корректор Л. Пилипенко

Редактор О. Юрковецкая

Техред Л.Олийнык

Заказ 994/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (=1

CH

N И (СН2Д30 0(СН ДЗС СООС2Н

I си, Доза перорально, мг//кг.сут ние нор мы Т и сЬо1,7

ЛВП П

chal ЛНП конт конт роль роль

1 1 гнибирование

Способ получения феноксисоединений или их солей Способ получения феноксисоединений или их солей Способ получения феноксисоединений или их солей Способ получения феноксисоединений или их солей Способ получения феноксисоединений или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кислородсодержащим гетероциклам, в частности к производным 4-оксикумаринов (ОК) общей формулы ОН (ОСЪ где k О или 1; X - Н, галоген или CF, которые обладают противокоагулирующими свойствами и используются в качестве родентицидов
Наверх