Способ получения спирогетероазолидиндионов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения спирогетероазолидиндионов общей формулы -NH Ю CHiln х о где а) U-NH; п О или 1; Х-Н, Вг, бензил, С -алкил или диметил при условии, когда X - диметил, то Y-H, галоид, N0,, С -алкокси или С -алкил; Z-H, галоид, С . -алкил при условии, когда Y N07, то Z - Н; б) и - кислород; п 1, X - С -алкил; Y - галоид; Z - Н, или их фармацевтически приемлеь ых солен , которые способны ингибировать активность альдозоредуктазы и могут быть использованы для лечения осложнений диабета, включающих осложнения зрительных органов. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией , например, 2,5-диоксо-4-фенил- -4-имидазолидинуксусной кислоты под действием полифосфорной кислоты или конц. при 70-150°С. Степень ингибирования указанного фермента У новых веществ составляет 81-91% без признаков токсичности. 3 табл. СУ) со 00 о О) см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТ1ИЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

NH

О

НгЪ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3674609/23-04 (22) 05 ° 12.83 (31) 447337 (32) 06.12.82 (33) US (46) 07.03.88. Бюл. 11 9 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Кристофер Эндрю Липински (US) (53) 547.783 787 ° 07 (088.8) (56) Патент США В 4226875, кл. 424-272, опублик. 1981.

К.вюлер, Д.Пирсон. Органические синтезы. М.: Мир, 1972, ч. 2. с. 123-125.

„.SU„„1380610 А3 (59 4 С 07 D 235/029 263/52 //

А 61 К 31/415; 31/42 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОГЕТЕРОАЗОЛИДИНДИОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения спирогетероазолидиндионов общей формулы где а) U-NH; n = О или 1; Х-Н, Br, бензил, С„ -алкил или диметил при условии, когда Х вЂ” диметил, то п=1;

Y-H, галоид, i!0, С, -алкокси или

С -алкил; Z — Н, галоид, С „ 4 -алкил при условии, когда Y - =N0< то Z — - Н; б) U — кислород; и = 1, Х вЂ” С 1 -алУ вЂ” галоид; 2 — Н, или их фармацевтически приемлемых солей, которые способны ингибировать активность альдозоредуктазы и могут быть использованы для лечения осложнений диабета, включающих осложнения зрительных органов. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут цикли- O зацией, например, 2,5-диоксо-4-фенил-4-имидазолидинуксусной кислоты под действием полифосфорной кислоты или конц, Н SO при 70-150 С. Степень 3 ингибирования указанного фермента У новых веществ составляет 81-917 без признаков токсичности. 3 табл.

E 380610

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения епирогетероазолидиндионов, спирооксаэолидиндионон

5 или с пиромида э олиди»»г»ионов или их фармацентически приемлемых солей, которые обладают способностью ингибировать активность альдозоредуктаэы и могут быть использованы для лечения некоторых хронических диабетических осложнений, включающих осложнения зрительных органов.

Цель изобретения — получение новых производных ряда спирогетероаэолидиндионон, обладающих повышенной ингибирующей активностью против фермента альдоэоредуктазы.

Пример 1. Спиро(имидаэоли дин-4,1 -инпан-3 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-фенил-4-имидазолидинуксусную кислоту суспендируют в 15 мл полифосфорной кислоты при 150 С. Пос- 25 тепенно происходит растворение, и после 2 ч ныдерживания при 150 С реакционную смесь охлаждают до 25 С и раэбаг»ляют 15 мл воды. Медленно образ,е гсл твердое вещество, которое со- 30 бирают фильтронанием, промывают ног»ей, сушат и перекристаллизовывают иэ поды, получая 0,210 r (407, выход) целевого соединения, т.пл. 268-270 С.

Вычислено, 7.: С 61,11, Н 3,73, N 12, 96. и ВN1» °

Найдено, 7.: С 60,89, Н 3,87, N 12,98. 40

Пример. Спиро(имидазолидин((((I

-4,1 -3 Н 1,2 -дигидронафтален-4

-он)2,5-дион.

2,5-Дпоксо-4-фенил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (2,48 г, 45

10 ммоль) нагревах(т н 25 мл концентрированной серной кислоты сначала при

90 С н течение 1 ч, а затем при о

120 С н течение 45 мин и выливают н

200 г льда. Получающееся н результате твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 100 С н течение 60 ч, получая 1,85 г неочищенного продукта, т.пл. 144-149 С.

Вещество обее»»неч»»нают в растворе изопропанол» актиниронанным углем и перекриста Iлпэоныг»ают иэ иэопропанола, получая 1,11 г (487- выход) целевого соединения, т.п I, 261-263 С.

Вычислено, 7. С 62,60, H 4,38, N 12, 17.

С» Н Ä N λ

Найдено, 7,: С 62,34, Н 4,51, N 12,16.

Пример 3. Спиро(имидазоли»»ин-4, 1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален-4 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-фенил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (2,43 г,10 ммоль) суспендируют в 25 мл полифосфорной кислоты при 150 С. Постепенно происходит растворение и через 135 мнн

О реакционную смесь охлаждают до 25 С.

Добавляют воду (75 мл), получающееся в результате неочищенное твердое вещество отделяют фильтрованием. Данный твердый материал обеспечивают активированным углем в виде раствора в изопропаноле и перекристаллизовывают из иэопропанола, получая 450 мг (177 выход) целевого соединения, т.пл. 262263 С.

ЯМР (МЯСО-d ), млн. дол.: 10, 98 (ш.с., 1Н), 8,65 (ш.с., 1Н), 8,037,30 (м., 4Н) и 3,07-2,23 (м., 4Н) .

II p H M e p 4. 7 -Фтор-спиро(ими( даэолидин-4,1 -3 Н- I,2 -дигидронаф( тален-4 он)-2,5-дион.

2,5-Диокси-4-м-фторфенил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (1,33 г, 5 ммоль) с 15 мл полифосфорной кислоты нагревают при 150 С в течение

1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают ао 0 С и разбавляют водой. Темное твердое вещество собирают фильтрованием и распределяют между этилацетатом и разбавленной водной гидроокисью натрия (рН 8). Зтилацетатный слой экстрагируют водной 107 гидроокисью натрия, а объединенные водные слои обесцвечивают активированным углем и доводят до рН 3 концентрированной соляной кислотой ° Воду упаривают в вакууме, а получающееся в результате белое твердое вещество растирают с кипящим изопропаном для удаления хлористого натрия. Иэопропанольный» раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 115 мг целевого соединения в виде белой пены. ЯМР (DECO †d), млн.дол.: 8,55 (m.ñ., 1Н), 8,02 (кв., 1Н), 7,37 (м., 1H) 7, 17 (кв., 1H), 3,15-2,96 (м., 1Н), 2,752,6 (м., 1H) 2,3 2H).

Пример 5. 7-Фтор-спиро(имидазолиппн-4, 1 -3 H-1,2 =дигидронафтален-4 -он)-2,5-дион.

1380610

2,5-Диоксо-4-м-фторфенил-4-имидаэолидинпропионовую кислоту (68,55 г, 0,26 ммоль) с 500 мл концентрированной серной кислоты нагревают при 75о

77 С и выливают в лед для осаждения твердого вещества, которое отделяют фильтрованием. Твердое вещество растворяют в 800 мл метанола и обесцвечивают активированным углем. Метанол удаляют в вакууме, получая твердое вещество, которое растирают с 75 мл метанола, затем собирают фильтрованием. После промывки 30 мл воды твердое вещество сушат в вакууме при 80 Г 15 в течение 20 ч, получая 52,07 г (811 выход) целевого соединения, т.пл.

229-231 С.

Вычислено, 7: С 58,07, Н 3,65, N 11,29. 20

С„НАТРИЮ> °

Найдено, Х: С 57,86, Н 3,59, N 11,39.

Пример 6. 7 -Метил-спиро (имидазолидин-)4,1 (-3 Н-1,2 -ди- 25 гидронафтален-4 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-м-толил-4-имидазоли-. динпропионовую кислоту (1,4 г, 5,3 ммоль) объединяют с 25 мл концентрированной серной кислоты и наго ревают при 95 С в течение 30 мин.

Реакционную смесь выпивают на лед и полученное в результате твердое ве щество собирают фильтрованием и обесцвечивают с помощью активированного

35 угля в горячей воде и кристаллизуют из воды, получая 420 мг (327 вьгход) целевого соединения, т.пл. 206 С.

Вычислено, 7.: С 63,93, Н 4,95, N 11,47.

С qs Н, И 0 3

Найдено, Х: С 63,57, Н 4,91, N 11,45.

Отработанную черную сажу сушат и экстрагируют метанолом при нагревании с обратным холодильником, получая дополнительно 110 мг (8,57 выход) целевого продукта, т.пл. 202 С, Пример 7. 5,7 -Диметил-спиро(имидазолидин-4 1 -3 Н вЂ” 1 2 —

-дигидронафтален-4 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-м-ксилил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (1,0 r

3,7 ммоль) смешивают с 20 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 85 С в течение 45 мин, охлаждают до 25 С и выпивают на лед. Полученный в результате рыжий осадок собирают фильтрованием, сушат, растворяют в 200 мл метанола при нагревании с обратным холодильником и обесцвечивают активированным углем. Метанольный раствор концентрируют в вакууме, а остаток растирают с 10 мл воды.

Полученное в результате твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая 630 мг (707 выход) целевого соединения, т.пл. 260-261 С.

Вычислено, 7: С 65,11, Н 5,46, N 10,85.

С„Н„1,0,.

Найдено, 7.: С 64,80, Н 5,48, N 10,73. (Пример R. 6 -Хлор-спиро(имидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален-4 -он)-2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-п-хлорфенил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (5,0 г, 18 ммоль) смешивают с 90 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 115 С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25"С и выливают на 800 р льда и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют активированный уголь, и персмешивание продолжают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, и фильтрат промывают 400 мл воды, а затем отфильтрованное твердое вещество, активированный уголь и диатомовую землю перемешйвают с 500 мл метанола при нагревании с обратным холодильником. После 30-минутного перемешивания шлам (или суспензию) снова фильтруют через диатомовую землю, чистое вещество концентрируют в вакууме, получая 1,1 г материала, который согласно данным ЯМР, представляет смесь 1:1 исходного вещества и целевого соединения, 1, 1 г вещества суспендируют в метаноле и фильтруют, получая 0,31 r (61) целевого соединения, т.пл. 258261 С. Аналитический образец перекристаллизовывают из воды, получая целевое соединение, т.пл. 265-266 С.

Вычислено, 7: С 54,46, Н 3,43, N 10,58.

С Н И 0 С1.

Найдено, 7: С 54,21, Н 3,41, N 10,40.

Пример 9. (7 -Хлор-3,3 — диме тил-с пиро (имидаз олидин-4, 1 — 1

-дигидронафтален-4-он) 2, 5-дион.

2,5-Диоксо-3,3-диметил-4-(м-хлорфенил)-4-имидазолидинпропионовую кислоту (0,62 r, 2 ммоль) смешивают с

4 мл концентрированной серной кисло1380610

Вычислено, 7: С 65, 10, Н 5 46, N 10,85.

С„,Н ÄÄÄO,N,.

Найдено, 7.: С 54,74, Н 5 53, N 10,74.

Пример 11. (<) 7 -Хлор-3 —

-метил-спиро(имидаэолидин-4, 1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален-4-он)2,5-дион.

55 ты и нагревают при 70 С в течение 4 ч.

Реакционную смесь выливают на лед, и твердое вещество, которое образуется, собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 412 мл твердого вещества. Данное твердое вещество добавляют в горячий ацетонитрил, обеспечивают активированным углем с примешанной к нему инфузорной 1п землей, и более твердое вещество, которое образуется при охлаждении, собирают с помощью фильтрования и сушат, получая 140 мг целевого соединения, т.пл. 264-266 С. о

Вычислено, 7: С 57,44, Н 4,48, N 9,57.

Найдено, 7.: С 57,26, Н 4,51, N 9,63. 20

Пример 10. (+ ) 3,3 -P>rMe(( тил-спиро(имидазолидин-4,1 -1,2

-дигидронафтален-4 он)2,5-дион, 2,5-Диоксо-3,3-диметил-4-фенил-4-имидазолидинпропионовую кислоту 25 (26,94 r, 0,1 моль) объединяют с

135 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 70 С в течение

5 ч, а затем выливают на лед. Образуется твердое вещество, которое собирают с помощью фильтрования и сушат, получая 21,04 г неочищенного продукта, Неочищенный продукт (19,35 г) растворяют в 150 мл 1 н.гидроокиси натрия и обесцвечивают активированным углем с примесью диатомовой зем35 ли. Основной раствор доводят до рН 7 с помощью соляной кислоты, и полученное в результате твердое вещество собирают с помощью фильтрования 40 и промывают дважды водой. Данную процедуру повторяют снова., и полученное в результате твердое вещество распределяют между 75 мл разбавленной соляной кислоты и 400 45 этилацетата. Этилацетатный слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 12,54 г целевого соединения, т.пл. 229-231 С.

2,5-Диоксо-3-метил-4-(м-хлорфенил)-4-имидазолидинпропионовую кислоту (10,72 r 36,1 ммоль) соединяют с 55 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 70 С в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду, и полученное в результате твердое вещество собирают с помощью фильтрования, промывают водой и сушат, получая 7,96 r неочищенного продукта ° Неочищенный продукт (7,76 г) растворяют в 400 мл кипящего ацетонитрила и обесцвечивают активированным углем, фильтруют и оставляют охлаждаться до 25 С. Получающееся твердое вещество собирают с помощью фильтрования и сушат, получая 4,48 г целевого соединения, т.пл. 232-234 С (частичное плавление), 255-257 С (разложение).

Вычислено, 7: С 56,02, Н 3,98, N 10,05.

Найдено, 7: С 56,17, Н 4,08, N 10, 13.

Пример 12. Спиро(имидазолидин-4, 1 -индан-3 -он) 2,5-дион.

Температура плавления 253-256 С.

ЯМР (DMCO-d q), млн.дол.: 11, 13 (ш.с., 1Н), 8,50 (ш.с., 1Н), 7,977,43 (м., 4Н) и 3,0 (д., 2Н) .

Вычислено, 7.: С 61,11, Н 3,73, N 12,96.

С,„Н N<0>

Найдено, Ж: С 60 54 H 4,02, N 13,09.

Пример 13. 6 -Фтор-спиро (имидазолидин-4,1 -индан-3 -он)2,5-дион.

Температура плавления 310 С, с разложением.

Вычислено, Х: С 56,42, Н 3,01, N 11,96.

С li H VFN203 °

Найдено, 7: С 55,85, Н 3,22, N 12,06.

Пример 14. Спиро(имидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален( — 4 -он)2,5-дион.

Температура плавления 256-258 С.

Вычислено, 7: С 62,60, Н 4,38, N 12,17., 11Н Н10 з.

Найдено, 7: С 62,84, Н 4,75, N 12,15.

Пример 15. 3 -Бром-спиро (имидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 -дигидI ронафтален-4 -он)-2,5-дион.

1380610

40

Вычислено, Х: С 56,03, Н 3,98, N 10,05.

С ЪН Н РЗС1 °

Температура плавления 221-224 С.

Вычислено 7: С 46,63, Н 2,93, N 9,06.

С q Н ВгИуО

Найдено, 7: С 46,42, Н 3,10, N 9,12.

Пример 16. 7 -Метокси-спиро(нмидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 -дигидронафталин-4 -он)-2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-м-метоксифенил-4-имидазолидинпропноновую кислоту (8,35 г, 30 ммоль) подвергают взаимодействию с 60 мл полифосфорной кислоты при 150 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и разбавляют водой. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрованием и обесцвечивают активированным углем в водном растворе 20 и кристаллиэуют из воды, получая

2,9 r. (373 выход) целевого соединения; температура плавления 250-251 С.

Вычислено, Ж: С 60,00, H 4,65, N 10,76.

13 1Я 2 4

Найдено, Х: С 59,83, H 4,71, N 10,79.

Пример 17. 7 -Нитро-спиро ( (имидаэолидин-4 1 -3 Н-1 2 -дигидро30 нафтален-4 -он)2,5-дион.

Процедуру примера 5 применяют для получения целевого соединения с использованием 2,5-диоксо-4-м-нитрофенил-4-имидаэолидинпропионовой кислоты в качестве исходного материала вместо м-фторфенильного соединения.

Пример 18. 7 -Хлор-6 -метил-спиро(имидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 —

-дигидронафтален-4 -он)2,5-дион.

4-(м-Хлор-п-метилфенил)-2,5-диоксо-4-имидазолидинпропионовую кислоту (10,0 г, 34 ммоль) смешивают с

150 мп концентрированной серной кислоты и нагревают при 80 С в течение

2 ч. Реакционную смесь охлаждают до

25 С и выпивают на лед, Получающееся в результате белое твердое вещество собирают и промывают водой и сушат, получая 8,78 г (947 выход) неочищенного продукта; т.пп. 260-265 С. Неочищенный продукт перекристаллнзовывают из смеси изопропанол-вода, получая 5,80 г целевого соединения; т,пл. 277-278 С.

Найдено, 7.: С 55,63, Н 4,01, N 9,96.

Пример 19. 6 -Метил-спиро (имидаэолидин-4, 1 -3 Н- 1,2 -дигидроI нафтален-4 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-п-толил-4-имидазолидинпропионовую кислоту (2,85 г, 10,9 ммоль) смешивают с 25 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 95 С в течение 1,5 ч. Реакци онную смесь выливают на лед, и получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 1,88 г (717 выход) неочищенного продукта, т.пл.

206-214 С. Неочищенный материал (1,76 г) перекристаллизовывают из изопропанола, получая 1, 12 r целевого соединения, т.пл. 245-248 С.

Вычислено, 7.: С 63,93, Н 4,95, N 11,47.

13 (1 2 3

Найдено, Ж: С 63,56, Н 5,15, N 11,24.

Пример 20. 7 -Хлор-спиро (имидазолидин-4,1 — 3 Н-1,2 -дигидроI нафтален-4 -он)2,5-дион.

2,5-Диоксо-4-(м-хлорфенил)-4-имидазолндинпропионовую кислоту (5,42 г, 20,0 ммоль) смешивают с 40 мл концентрированной серной кислоты, нагревают при 90 С в течение 3 ч, а затем о о охлаждают до 25 С и выливают на лед.

Полученное в результате твердое вещество собирают, сушат и перекристаллизовывают из воды, получая 2,61 г вещества, т.пл. 202-230 С. Анализ

ЯМР показывает, что данное вещество представляет собой смесь исходной пропионовой кислоты и требуемого продукта. Соответственно 2,4 г данного вещества объединяют с 25 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 120 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С, выливают на лед, и полученное в результате твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, получая 700 мг (14X выход) целевого соединения, т.пл. 279280 С.

Вычислено, Х: С 54,58, Н 3,41, N 10,60.

С H9Ni03C1

Найдено, Ж: С 54,42, Н 3,60, N 10,42.

Пример 21. Используя опи1 санные методики, получают 3 -метил1380610

10!

-7 -фтор-спиро(имидазолидин-4,1

-3 Н-1,2 -дигидронафтален-4 -он)

2,5-дион.

Температура плавления 224-225 С.

Вычислено, 7: С 59,54, Н 4,23, N 10,68, 1з „FN 1 3 °

Найдено, 7: С 59,41, Н 4,32, N 10,68. 10

ЯМР (DMCO-Й, 250 МГц) показывает диастереомерную пару в соотношении

94:6; основной компонент, млн.дол.:

11 07 (ш с., 1Н), 8 60 (с., 1Н), 8,05 (м., 1H), 7,39 (м., 1Н), 7,24 (м., 1Н), 3,34 (м., 1Н), 2,5 (т.,1Н), 2, 18 (т., 1Н) и 1, 15 (д,, ЗН), комПонент в меньшем количестве, млн,дол:

8,94 (с., 1Н), 3,0 (м., 1Н) и 1,18

Пример 22 ° Соль (+)7 -фтор-спиро(имидаэолидин-4,1 -3 Н-1,2 —

-дигидронафтален-4-он(2,5-диона. (+ )7 -Фтор-спиро(имидазолидин-4, 1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален-4 — 25

-он)2,5-дион (24,62 г, 0,099 моль) растворяют в 700 мл кипящего с обратным холодильником ацетонитрила.

К данному раствору добавляют 42,96 r (0,0998 моль) дигидрата бруцина. Аце-30 тонитрильную смесь фильтруют в горячем состоянии для удаления следов нерастворимого вещества и фильтрат оставляют охлаждаться до 25ОС. Полученное в результате твердое вещество со-З5 бирают фильтрованием и сушат, получая

26,83 r соли, т.пл. 229-230 С с разложением: (43 = +30,7 (метанол).

Данную соль перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18,8 r очищен- 40 ной соли, т.пл. 230 С с разложением, («) д =+32,0 (метанол).

Очищенную соль (17,8 г) разлагают при перемешивании с 500 мл хлороформа. Сначала большая часть, если раст-45 ворялась, а затем образуется новое твердое вещество. Данное твердое новое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая 6,32 г целевого соединения, т.пл. 263-264 С; (а 3

+203,5 (метанол).

Абсолютной конфигурации при 4,1 центре приписывается "S на основании рентгеновского анализа единичного кристалла.

Пример 23, 3 -Бром-7 -фтор! I 55 спиро(имидазолидин-4,1 -3 H-1,2 -gu гидронафтален-4-он)2,5-дион. Температура плавления 223-224 С.

Вычислено, 7.: С 44,06, Н 2,47, N 8,56.

С, Н И О BrF.

Найдено, 7.: С 43,61, Н 2,61, N 8,31.

Пример 24. (+)7-Фтор-3 -метил-спиро(имидаэолидин-4,1 -3 Н-1,2" -дигидронафтален-4 -он)2,5-дион, Температура плавления 250-251 С

g$ О

У (II l в = +231,1 (метанол, С=1) .

Вычислено, 7.: С 59,54, Н 4,23, N 10,68.

Найдено, 7: С 59,36, Н 4,38, N 10,70.

Абсолютные конфигурации при 4 1

Э и 3 центрах определены как "S" и

tI ll

R соответственно на основании рентгеновского анализа единичного кристалла.

Пример 25. (-)7 -Фтор-3 —

-метил-спиро(имидазолидин-4,1 -3 НI

-1,2 -дигидронафтален-4-он) 2,5-дион °

Температура плавления 149-150,5 С с разложением; (Ы1 = -223,4 (метанол, С = 1).

Пример 26. () 7 -Фтор-3 -метил-спиро(имидазолидин-4,1 -3 Н-1,2 -дигидронафтален-4-он)2,5-дион.

Температура плавления 196-199 С.

Вычислено, 7: С 59,54, Н 4,23, N 10,68, C )AH 1t05NQF.

Найдено, И: С 59,22, Н 4,29, N 10,53.

П р и м. е р 27. (+)7 -Фтор-3 —

-бензил-спиро(имидазолидин-4 1 -3 НI

-1,2 -дигидронафтален-4 -он)2,5дион.

Температура плавления 225-226 С. (а!7 = 120 (метанол, С = 1).

Масс-спектр высокой разрешающей способности. Вычислено для

С tg H Иа Оэ F: 338, 1067. Найдено:

338, 1067.

Основной диастереомер выделяют следующим образом. При использовании 672 мг (2 ммоль) (+)7 -фтор-3 -бенэилиден-спиро(имидаэолидин-4 — . (-1, 2 -дигидронафтален-4 -он) 2, 5-диона и описанных условий гидрирования выделяют неочищенный продукт, состоящий преимущественно из одного диастереомера. Перекристаллиэация из иэопропанола дает 460 мг основного диастереомера; т.пл. 238-240 С а у ° °

-31 (метанол, С = 1) . !

1380610.(концентрация сорбитола) (концентрация сорбитола) контроль обработка (концентрация сорбитола) контроль

NH

О

Нгь

50

Пример 28. (+)7-Фтор-3-метилспиро(3,4-дигидронафтален-1)2Н (5 -оксазолидин)2,4 -трион.

Целевое соединение получают в виде коричневого смолообразного твер5 дого вещества, которое, когда его подвергают действию глубокого вакуума, превращается в пену целевого соединения. 10

Масс-спеКтр высокой разрешавшей способности. Вычислено для С, Н „ NO

263,0594. Найдено: 263, 0572.

Инфракрасный спектр хлороформного раствора пены имеет поглощение при

1820, 1750 и 1690 см

Пример 29. Соединения примеров 1-28 испытывают на их способность ингибировать активность фермента альдозоредуктазы, используя проце- 2(1 дуру.

Соединения испытывают против альдозо-редуктазы, выделенной из плаценты человека. 25

Ингибирование альдозо-редуктазы, вьщеленной из плаценты человека,при-, ведено в табл.1.

В качестве сравнительных соедине- 30 ний испытывают:

А. Спиро-(инуан(1, 5 )оксазолидин 7

2,4 -дион.

I I < I

В. 1,2,3,4 -тетрагидро-спиро-(оксазолидин(5,1 )нафтален72,4-дион.

С. Rel 1,5,ЗР-7-фтор-3-метилспиро(3,4-дигидронафтален-1(2Н),5 -оксаэолидин72,4 -дион.

Результаты по ингибированию сорби- 45 тола приведены в табл.3.

Результаты показывают, что только соединение D обладает достаточной ингибирующей активностью в седалищном нерве.

Предлагаемые соединения в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений. формула изобретения

Способ получения спирогетероаэолидиндионов формулы

D. Ге . 1,5, 3, 7-фтор-3- етилспиро

3,4-дигидронафтален-1(2Н) 5 -оксазоI у

1 лидин) 2,4 -дион, Соединения А и В испытывают против альдоэо-редуктазы, выделенной из хрусталика глаза теленка, а С и D против. альдозоредуктаэы, выделенной иэ плаценты человека. Эти два энзима дают одинаковые значения процента ингибирования и, если они и различаются, то только тем, что энзим плаценты человека труднее ингибиронать ло методиКе Choristopher А, Lipinski and

Nancy I.

Данные испытаний приведены в табл.2.

Результаты табл.2 для соелинений А-Э показывают, что D наиболее активно.

Соединения испытывают также на их способность ингибировать сорбитол, аккумулированный в седалищном нерве и хрусталике диабетической крысы. Следуя ранее приведенной методике, m.I.

Peterson единичная доза стрептозотоцина внутривенно вводят крысам (85 мг/кг). Испытуемое соединение вскармливают крысам через 4, 7 и 24 ч после введения стрептозотоцина. Через

27 ч после введения стрептозотоцина, животные умерщвлены и хрусталики глаз и седалищные нервы удалены для сорбитольного испытания. Контрольным животным вводят только стрептозотоцин, без введения испытуемьж соединений.

Процент ингибирования сорбитола вычисляют по следующей формуле: где, когда U — NH-группа, и = О или

1; Х вЂ” водород или бром, бензил, С -С вЂ” алкил или диметил при условии

Х вЂ” диметил, п = 1; Y — водород, галоид, нитрогруппа, С,-С -апкокси или

С,-С -алкил; Z — водород, галоид или

С „-С „-алкил при условии Y — нитрогруппа, Z — водород;

13806!О

13 где n, U, Y, 2 и Х указаны, подвергают взаимодействию с полифосфорной или концентрированной серной кислотой при 70-150 С.

Та блица 1 мольпая концентрация соединений

Ингибирование альСоединение

10 10

10

10 доэо-редуктазы отнопримера дозо-редук тазе, Х

79

79

81

Х

91

91 когда U — кислород, и = t; Х вЂ” С,-С

-алкил, Y — галоид; 2 — водород, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

Π— н о

H2)t1

Х сительно к необработанной аль16

1З80610

1!родолжение табл.1

10 10

10

14

86

66

87

Х

Х

Соединение примера

Иольная концентрация соединений

Ингибирование аль, дозо-редуктазы отнс— сительно к необработанной альдозо-редуктаэс, 7, 18

Мольная концентрация соединений

Ингибирование аль10 дозо-редуктаэы относительно к необработанной альдозо-редуктазе, Х

71

97

95

76

Х

87

23

89

Х

19

73

Х

17 1380610

Соединение примера 10 10 10

Х

Х

Продолжение табл. 1

1380610

Продолжение табл.!

Ингибирование альСоеди нение

10-

10" 10

10 дозо-редуктазы отнопримера

20

77

48

88

Х

Х

81

16

23

97

49

Мольная концентрация соединений сительно к необработанной альдозо-редуктаэе, Х

1380610

2l

Продолкение табл.1

Соединение примера

10 10

10

75

86

76

91

Х

83

14

24

Молъная концентрация соединений

Ингибирование алъдозо-редук"

1 тазы Отно сителъно к необработанной anbдозо-редуктазе, Z

23

1380610

Продолжение табл.1

Ингибирование альСоединение

10

10 10

10,доэо-редукI таэы отнопримера

45

26

64

12

62

10

10

Х

Мольная концентрация соединений сительно к необработанной альдоэо-редуктаэе, Х

26

Продолжение табл.1

Соединение

Ингибирование аль10

1О примера 10 доэо-редук1 таэы относительно к необработанной альдоэо-редуктаэе, Х

27 (вто- Х ростепенный

39 диастереомер) 16

Основ- Х ной ди27

Х астереомер

95

72

1380610

Мольная концентрация соединений

10 10

Х

1 38061 О

Продолжение табл.2

Т а б л и ц а 2

Мольная концентрация соеу инений

Соединение

Инг ибирование 5

Мольная концентрация соединений

Соединение

1О

10 10 г

10 С

1О г альдозоредуктазе

92

D Х

78

О

В Х

75 25

Таблица 3

Ингибирование сорбитола, Х

Соединение

Седалищ- Хрустаний лики нерв глаза

С Х

22 Не испыA 25

49 тывалось

В 50 -17

С Не испытывалось

17

D 1

Составитель H.Êàïèòàíîâà

Редактор С.Патрушева Техред Л.Олейник Корректор Л.Пилипенко

Заказ 994/59 Тираж 370 ITîäïèñíîå

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производс-.венно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 альдозоредуктазы по от ношению

10 к необработанной

Доза (че рез рот в каждый прием), мг/кг

Ингибирование альдоэо редуктазы по отношению к необработанной альдозоредуктазе