Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных Z-C C-CHK-NX-C 0, где X фенил , неили замещенный галогеном, С -С -алкилом, С,-C;j-алкоксштом, бензш1Окси-,окси-аминог)уппой,окси-С,-С} алкилом и/или С,,-Сс-алканоиламиногруппами, пиридил, замещенный хлором, н-афтиридил, замещенный хлором; К Y - С(0)ОН или C(0) R - -алкил или C(0) где R2 и R , - одинаковые или разные, , С -алкил, фенил, замещенный фтором, бензил; - незамещенный пирролидинил, гексагидроазепинил, морфолиногруппа, триазолидинил, пиперидиногруппа, неили замещенная диоксиэтнленом оксоили гидроксилом, шшеразинил, неили замещениьй фенилом или С -С/-алкилом, иезамещенное колЫ цо содержит группу Z: а) (СН СН-СН С-); б) (-S-(CH,i)2-S-); в) ( ) или г) (СН,)у, , причем, когда Z - а, то кольцо моноили дизамещено галогеном, нитро-, амино-, Г Cg -ал(Саноилой, С -С -алкоксйкарбонилом, карбоксилом или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие иа центральную нервную систему. Цепь - создание новых активных и малотоксичных веществ указаииого класса Их синтез ведут из соедииеиий (ОН)-NX-Q 0 и (CgHj) Z,X,Y указаны выие. При необходимости, когда Y - CXDOR, соединение амидируют. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Новые со, единения предотвращают паралич флексора , экстензора. 5 табл. О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (И) ВСЕСОЮЗН4Я

13;" ,)3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Я 41 : ., 1- ; : :;. е

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576799/23-04 (22) 01.04.83 (31) РСТ/TP 82/00401, РСТ/Л 83/0032 (32) 07,10.82, 05.02.83 (33) Л (46) 15.03.88. Бвл.М 10 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (л ) (72) Кентаро Хирага и Есиаки Садэи (л ) (53) 547.756.07(088.8) ,(56) Martin Negwer. Organisch Chemic

Arzneimittel und ihre S rnon rme.—

Academie Verlag — Вег1in. 1978, т.2, с.4910.

Патент ГИА Р 3636223, кл. 424 — ?67, 197?. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАНННХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИНОНА ИЛИ ИХ

ГИДРОХЛО РИДО В (57) Изобретение касается замещенных гетероциклнческих соединений, в частности получения конденсированных проивводиих Е-C==C-CHK-NX-C=O, где Х— фенил, не- или замещенный галогеном, С -С4 -апкилом, С,-Гд -алкоксилом, бенэилокси-,окси-аминогруппой,окси-С1-С>. алкилом и/или С -С -алканоиламино2 5 группами, пиридил, замещенньпФ хлором, нафтириднл, замещенный хлором; К— (51) 4 С 07 209 44 403 06 495 04

СН -Y; Y — C(0)OH или C(0)OR), R)

C„-С, -алкил или С(0)ИН R ; где R и

R — одинаковые или раэнйе, ыН, С—

3 1

С алкил фенил замещенный фтором1 бензил; NR — неэамещенный пнрролидинил, гексагидроазепинил, морфолиногруппа, триаэолидннил, пиперидиногруппа, не- или заиещенная диоксизтиленом оксо- или гидроксилом, пипераэинил, не- или замещенный фенилом ( или С -С -алкилом незаиещенное коль ;

1 1 э цо содержит группу Z: а) (СН=СН-СН=

С-); б) (-S-(СН ) -S-); в) (-N=CHСН=И-) или г) (СН )„, причем, когда

Š— а, то кольцо моно- или ди- замещено галогеном, нитро-, амино-, СС -алканоилом С -С -алкоксйкарбони5 5 лом, карбоксилои или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие на центральную нервную систему. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного красса. Их синтез

-е - -и -в

=О H (Се 5)ЗН=СНУ Z X,Y указаны жам

При необходймости, когда Х вЂ” СООИ, соединение амидируют, Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлорндов. Новые со»,. единения предотвращают паралич фпексора, зкстензора. 5 табл.

Изобретение относится к полученив новых конденсированных производных пирролинона общей формулы нитро, амина, С -С -алканоиламино С -С -алк2 5 оксикарбонилом, карбокси- или карбамоилом;

Н7 где Х вЂ” фенил, незамещеиный или заме- Ið щенный галогеном, С„-С -алкилом С -С -алкокси бензилф Э окси, окси, амино, окси -С1С З-алкилом, амидо, HHTpo трифторметилом, С -C5-алкано- 15 илокси -С1-С -алкилом, и/или

С -С5 алканойламиногруппами, пиридил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; 20

У вЂ” карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована в группу формулы

-C00R

25 где R — С -С -алкил, 1 1 4 или может быть амидирована в группу формулы

-сои

R. где R < и R — одинаковые или различНЫЕ И КЯЖДЬ1й ВОДОРОД

С -С -алкил фенил за1 4 мещенный фтором или бензил, или R и Б вместе с атомом азота, к котОрому Они присО 40 единены, образуют незамещенный пирролидинил, гексагидроазепинил, MopAoJIHHo> триазолидинил, пиперидино, неза- 4 мещенный или .замещенный диоксиэтиленом, оксоили гидроксилом, или пиперазинил, незаме1ijeHHhIA или замещенный фенилом или С -С -алки4 лом;

/ — группа -СН=СН-СН=СН-, -Б- (СН,), Б-, -N= CH-СНП- или (СН ) —, кольцо А — незамещенное или,когда

7 группа -СН=СН вЂ” ГН=СНзамещенное 1 или ? заме тителями: галогеном, n = I или их гидрохлоридов, которые обладают успокаивавщим центральнуи нервнуи систему действием и связывавщей диазепам и противосудорожной активности.

Цельи изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладавщих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. .З-окси-2-(3,4,5триметоксифенил)изоиндолин-I-он (1,1 г), пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфоран (1,8 г) растворили в 20 мл толуола и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения толуол отогнали, к остатку прибавили диэтиловый эфир и получили сырые кристаллы, которые перекристаллизовали иэ диэтилового эфира, получив 1,0 r

2-(3,4,5-триметоксифенил)-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-I-она, т.пл. 84-86 С.

Вычислено, Х: Г 67,90; Н 6,65;

N 6,60.

24 28 2

Найдено, 1 С 67, 88; Н б, 66;

N 6,56.

Пример 2. По такому же способу, как описан в примере 1, получили соединения, перечисленные в табл.1.

Пример 3. Раствор 3-окси-2(4-метоксифенил)изоиндолин-1-она (12,0 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (16,0 r) в толуоле (200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения толуол отогнали и остаток растворили в 100 мл метанола. Раствор

10 г карбоната калия в 70 мл воды прибавили к вьш1еуказанному раствору в метаноле и смесь нагревали медленно при температуре дефлегмации в течение

1 ч. После охлаждения прибавили

200 мл воды и 300 мл диэтилового эфира и смесь хорощо встряхнули. Водный слой отделили, подкислили 5 н. соляной кислотой и получили 12 r 3-оксо2-(4-метоксифенил)иэоиндолин-I-уксусной кислоты, т.пл. 222-223 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71.

1387400

С Н Nn

11 15 4.

Найдено, Х: С 68,49; Н 4,90; !! 4,69.

II. Выщеуказанное производное уксусной кислоты (6,53 r) растворили в 30 мл тионилхлорида и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 1Омин.После охла. ждения избыток тионилхлорида отогнали при пониженномдавлении и получили соот. ветствующий хлорангидрид. Без дополнительной очистки продукт растворили в 100 мл дихлорметана и прибавили к смеси по частям при охлаждении ледяной водой раствор 3,12 г -мета" иола в пиридине (100 мл). Через 3 ч добавили 400 мл ледяной воды, после чего осуществили экстрагирование дихлорметаном. Дихлорметановнй слой промыли водой, внсуиили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили и получили 7,9 г сырых кристаллов. Этот продукт представляеч собой диастереоизомер 1 -метилового эфира.

)1! . Выщеописанный f -метиловый эфир (7,9 г) разделили на два чистых диастереоизомера при помощи фракционной рекристаллизации из этилацетата.

А. (-Метилоный эфир (-)-3-оксо2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 179,5-180,5 С.

Вычислено, Х: С 74,45; Н 7,64;

N 3,?2.

С 7Н И04

Найдено, Х: С 74,60; Н 7,66;

N 3,18.

Вращение плоскости поляризации (d.3D = -82,6 (с = 1 в хлороформе).

Б. (--Метиловый эфир (+)-3-оксо2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 199-?00 С.

Вычислено, Х: С 74,45; Н 7,64;

N 3,22.

Найдейо, Х: С 74,65; Н 7,64;

N 3,17.

Вращение плоскости поляризации гд -) з = + 40,70 (с = 1 в хлороформе)

) ) . Вьпчеуказаннне эфирные соединения А и Б соответственно подвергли гидролизу с 35Х-ного НС(в диоксане и получили оптически активные карбоновые кислоты без рацемизацин (перекристаллизация из метанола).

А. (-)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл.

245-246 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71.

С„ Н1 ИО

Найдено, Х: С 68,59; Н 5,04;

N 4,70.

Вращение плоскости поляризации .о) 23- 60,3 (с = 0,5 в метаноле).

Б. (+)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)-!

О изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл.

245-246 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71 °

Найдено, Х: С 68,55; Н 5,02;

N 4,7?.

Вращение плоскости поляризации:

fg) 3+ 60,2 (с = 0,5 в метаноле).

В раствор эфира (-)-уксусной кислоты (А), полученной вьппе, в днметилформамиде добавили 1 эквивалент пиперидина и 1,2 эквивалента диэтилфосфорцианидата при 0 С, после чего добавили еще триэтиламин. После йеременивания смеси в течение 15 мин к ней прилили воду и извлекли продукт при помощи дихлорметана. Дихлорметановый слой экстрагировали водой, внсуиили над безводным сульфатом

30 натрия, выпарили растворитель и полу». чили сырые кристаллы. После рекристаллизации из диэтилового эфира получили целевое соединение в оптически активной форме с хороним выходом.

А. (-)-?-(4-Метоксифенил)-3-пиперидннкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл. 110-111 C, Вычислено, Х: С 7?,50; Н 6,64;

N 7,69.

40 C Н N203

Найдено, Х: С 72,69; Н 6 ° 65;

N 7,60.

Вращение плоскости поляризации:

45 д) — !34 (с = 1 в хлороформе).

Вьпаеуказанный эфир (+)-уксусной кислоты (Б) обработали таким же образом, как описано в п. V, и получили следующее соедннение:

50 Б. (+)-2-(4-метоксифенил)-3-пилерндинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл. 1!0-111 С.

Вычислено, Х: С 72,50; Н 6,64;

N 7,69.

С,Н,, 1 1,0, Найдено, Х: С 72,55; Н 6,64;

N7,,66 °

Вращение плоскости поляризации: (ale + 135О (с = 1 в хлороформе).

1 383400

11 р и и е р 4 ° Раствор 1,2 г

2-циклогексил-3-оксиизоиндолин-1-она и 2,? r пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфорана в толуоле (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения толуол отогнали и добавили диэтиловый эфир, в результате чего отделился трифенилфосфиноксид. После фильт- 10 рования фильтрату дали постоять и получили сырые кристаллы. После рекристаюГлизации из диэтилового эфира получили 1,3 r 2-циклогексил-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-I-она, т.пл. 158,5-159,5 С.

Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29;

N 8i?3.

С„Н?ВИ20

Найдено, Х: С 74,16; Н 8,00; 20

N 8,20.

Пример 5. A. 2,3,6,7-Тетрагидро-б-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино-(2,3-с) пиррол-5,7-дион (8,50 г) суспендировали в смеси мета- 25 иола и тетрагидрофурана (1:1, 80 мл) и при ледяном охлаждении и переменивании добавили борогидрид натрия (0,88 r). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем влили ее в ледяную воду. После экстрагирования этилацетатом экстракт промыли водой, высушили (над сульфатом натрия), выпарили и получили ?,3,6,7-тетрагидро-7-окси6-(4-метоксифенил)-5Н 1,4-дитиино(2-3-с)пиррол-5-он (8,40 г) в виде

35 кристаллов, т.пл. 153-154 С.

Вычислено, Х: С 52,66; Н 4,44;

N 4,74.

С„ Н„з ИО .

Найдено, Х: С 52,63; Н 4,40;

N 4,60.

2,3,6,7-Тетрагидро-б-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино-(2,3-с)пиррол5,7-дион, который использовали в качестве исходного продукта, получили по известному способу, т.пл. 181182 С.

Б.в) 2,3,6,7-Тетрагидро-7-окси-б(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино(2,3с)пиррол-5-он (1,48.г) и пиперидин50 карбонилметилентрифенилфосфоран (3,4 г) растворили в толуоле (30 мл) . при нагревании и нагревали раствор в течение 12 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 10:1).

Полученные таким образом сырые кристаллы рекристаллизовывали из смеси этилацетата и диэтилового эфира и получили кристаллы (1 ° 45 r) 2,3,6,7тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-7-пиперидинкарбонилметил-5Н-1,4-дитиино (2,3-с)пиррол-5-она, т. пл. 163-164ОC и 183-185 С (двойная т.пл.).

Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98;

N 6,93;

С о Н ИдОЗБ

Найдено, Х: С 59,32; Н 5,97;

N 6,71.

Пример 6. Таким же способОм, как описано в примере 5, получили соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пиперидинкарбонилметипентрифенилфосфоран (1,17 r) растворили в безводном толуоле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение

6 ч. После охлаждения растворитель отогнали, к остатку добавили диэтиловый эфир и получили сырые кристаллы. Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил)6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилметил5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. ?1?-213 С.

Вичислено, %: С 58,14; Н 4,88;

N 18,84.

С„,Н„, Ct N502

Найдено, %: С 58,15; Н 4,97;

N 18,81.

Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 r) и эток сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение

6 ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогнали и получили сырые кристаллы. После рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и дихлорметана (5:1) получили

1,2 г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170171 С.

138?400

7

Вычислено, Х: С 54,14; Н 3,94;

N 16,84.

С1з Н,з Г(И Оз

Найдено, ; С 54,01; Н 4,00;

N 16,84.

Пример 9. 2-(4-Метоксифенил)

З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин1-он (2,59 r) и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфоран (4,6 r) раст- 10 ворили в 50 мл безводного толуола и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч.

После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле ° фракции, элвированные смесьв дихлорметана и этилацетата (5:1), собрали, сконцентрировали и получили сырые кристаллы. Этот продукт рекрис- ур таллиэовали из смеси диэтилового эфира и гексана (1:3) и получили 1,87 r

2-(4-метоксифенил)-3-пиперидинкарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-она, т.пл. 101-102 С.

Вычислено, Х: С 71,71; Н 7,66;

N 7,60.

C

Найдено, Х: С 71,83; Н 7,59;

N 7,75.

Пример 10. 2- (4-Хлрфенил )3-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин1-он обработали таким же способом,как описано в примере 9, и получили 2(4-хлорфенил)-пиперидинкарбонилметил4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-t-он, т.пл. 1?0-12? С.

Вычислено, Х: С 67р64 Н 6,75;

N 7,51.

С Н С 11 О

Найдено, Х: С 67,91; Н 6,74;

5 7,58 °

Пример 11. 2-(4-хлорфенил)3-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-lон обработали таким же образом, как описано в примере 9, и получили 2-(445 хлорфенил)-3-гексаме илениминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолинl-он, т. пл. 169-170 С.

Вычислено, X С 68,29; Н 7,03;

7,24. 50

С, Н CeN П, Найдено, Х: С 68,46; Н 6,87;

N 7,28.

Пример 12. Таким же образом. как описано в примере 9, получили следувщие соединения:

2-(4-метоксифенил)-3-пирролидинкарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроиэоиндолин-l-он, т.пл. 114-115 С.

Вычислено, Х: С 71,16; Н 7,39;

И 7,90. 1 2 2 3

Найдено, Х: С 71,19; Н 7,21;

N 8,05.

2-(4-метоксифенил)-3-гексаметилениминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидо роиндолин-1 †, т.пл. 113-114 С.

Вычислено, Х: С 72,22; Н 7,91;

N 7,32.

Г 9 3 Н зо N203

Найдено, Х: С 72,30; Н 7,80;

N 7,3).

Пример 13. Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (3,0 r) добавили в раствор 2-(4-метоксифенил)-3окси-4,5,6,7-тетрагидроиэоиндолин-lона (2,59 r) в толуоле (30 мл) и раствор осторожно нагревали при тем» пературе дефлегмации в течение 48 ч.

После охлаждения растворитель отогнали и остаток растворили в 30 мп метанола. К раствору прибавили карбонат калия (3 r) и воду (10 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч.

После охлаждения метанол отогнали, прилили 100 мл воды и 100 мл дихлорметана и смесь хороно перемещали.

Водный слой отделили, подкислили 5Хной соляной кислотой и получили крис. талды, которые промыли водой, высушили, рекристаллизовали из смеси метанола и диэтилового эфира (1:3) и получили 24,6 r 2-(4-метоксифенил)-3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 203204 С.

Вычислено, Х: С 67,76; Н 6,36;

И 4,65.

С„Н„, ИО

Найдено, Х: С 68,01; Н 6,40;

:1 4,91.

Таким же образом, как описано выще, получили 2-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-l-уксуснув кислоту, т.пл. 177-178 С.

Вычислено, Х: С 62,85; Н 5 ° 27;

N 4,58.

С Н CENO

Найдено, Х: С 62,88; Н 5,15;

N 4,68.

Пример 14. 2-(4-Метоксифенил)-5-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-он и 2-(4-метокси10

1382400

9 фенил)-6-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-он.

?-(4-Иетоксифенил)-4-нитроАталимид (1? r) суспендировали в смеси метано5 ла (80 мл) и тетрагидроАурана (80 мл) и при ледяном охлаждении и перемещивании добавили борогидрид натрия (1,6 r) ° В смесь добавили воду (300 мл), Аильтрованием собрали сы- 10 рые кристаллы и получили смесь (11 г)

3-окси ?-(4-метоксифенил)-5-нитроизоиндолин-1-она и 3-окси-2-(4-метоксифенил)-6-нитроизоиндолин-1-она. Полученнуи таким образом смесь (6,0 г) 15 и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосАоран (9,3 r) растворили в толуоле (200 мл) при нагревании и нагревали раствор при температуре дефлегмации и течение 3 ч. После охлаждения выделившиеся кристаллы собрали фильтрованием, рекристаллизовали из толуола и получили 2,? г 2-(4-метоксиАенил)-6-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 209210 С.

Вычислено, l: С 64,53; H 5,66;

N 10,26.

Найдено, У,: С 64,37; H 5,51;

N 10,24.

ЯГГР (Cl1CL> fo . 7,88 (1Н, д, 4-Í) ;

8,38 (1Н, дд, 5-Н); 8,65 (1H, д.

7-Н).

Полученную выще маточную жидкость сконцентрировали и остаток подвергли очистке с помощьи колоночной хроматографии на силикагеле (элиент: смесь толуола и этилацетата). 40

Полученные из первоначально алкилированных фракций сырые кристаллы рекристаллизовали из этилацетата и

1 получили 2,0 r соответствующего 5 — нитросоединения, т.пл. 187-189 С, 45

Вычислено, 1: Г 64,53; Н 5,66;

N 10,26.

С

Найдейо, l: С 64,?6; Н 5,57;

И 10,22. (CJICf >)о : 8,01 (1Нэ р» 7-H);

8,34 (1Н, дд, 6-Н); 8,52 (1H, д,4-H), Из последуищих Аракций получили сиесь (2,4 r) 5 — нитросоединения и

6-нитросоединения. Полученные из последующих Аракций сырые кристаллы рекристаллиэовывали из толуола и получили 1,0 г 6-нитросоединения, 11 р и м е р 15 ° Таким же образом как описано в примере 14, получили соединения, перечисленные в табл.3.

П ри ме р 16.Таким же образом, как описано в примере 1, из 2-(7хлор-1,8-наАтиридин-?-ил)-3-оксииэоиндолин-1-она получили 2-(7-хлор-1,8наАтиридин-?-ил)-3-пиперидинкарбонилметилиэоиндолин-1-он, т.пл. ?17218 С.

Вычислено, l: С 65,63; Н 5,03;

N 13,31.

C H „Cl N O

Найдено, 1: С 65,88; Н 4,93;

N 13,40.

Пример 17. Таким же образом, как описано в примере 5, из 2,3,6,7тетрагидро-7-окси-6-(4-фторАенил)5Н-1,4-дитиино(?,3-с)пиррол-5-она получили 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4фторАенил)-7-пиперидинкарбонилметил5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-он, т.пл. 173-19? С.

Вычислено, Х: С 58,14; Н 5,39;

N 7 ° 14.

С Н УМ ОрБ

Найдено, i!: С 58,13; Н 5,?1;

N 7,10.

Пример 18. Таким же образом, как описано в примере 3, 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-MpTQKcHAPHHJI) — 5-оксо5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-7-уксуснуи кислоту разложили обычным способом, используя хинонин, и получили оптически активнуи (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-7-уксуснуи кислоту.

Вращение плоскости поляризации: (с 7, — 58,6 (с = 1 в метаноле), т.пл. 204-?05 С.

Вычислено, У.: С 53,3?; Н 4,48;

N 4,15. (, 5 Н Г 10 Бд

Найдено, Х: Г 53,6?; Н 4,43;

N 4,03 °

Полученнуи (-)-карбоновуи кислоту обработали таким же образом, как описано в примере 3 Ч, и получили (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксиАенил)-7-пиперидинкарбонилметил- .

5Н-1,4-дитиино-(2,3-с)пиррол-5-он, о т.пл. 191-192 С. Вращение плоскости поляризации:(<у ) 23 = 156 (с

0,1 в хлороформе).

Вычислено, l: С 59,38; Н 5,98;

N 6,93.

1382400

С20 24 203Найдено, Х: С 59,36; Н 5,99;

N 6,84.

Пример 19. Таким же образом, как описано н примере 8, ?-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпиперидин-1-ил)карбонилметилизоиндолин-1он получили из 3-оксо-?-(7-хлор-l,8нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-уксусной кислоты и N-метилпиперидина, т.пл. 212-?13 С.

Вычислено, Х: С 63,37; Н 5,09;

N 16,07.

С23Н ддС И О 15

Найдено, Х: С 63,36; Н 5,11;

N 16,09.

Пример 20. Таким же образом, как описано в примере 5 Б,5.2-(2-метилхинолин-4-ил)-3-пиперидинкарбонил- 20 метилизоиндолин-1-он получили из 2(2-метилхинолин-4-ил)-3-оксиизоиндолин-1-она и пиперидинкарбоннлметилентрифенилфосфорана, т.пл. ?00-202 С.

Вычислено, Х: С 75,16; Н 63,31; 25

N 10,5?.

Сд5 Н N 0

Найдено, Х: С 75,?1; Н 6,33;

N 10,46.

Пример 21. Таким же образом, 30 как описано в примере 9, 5-хлор-2(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пилеридинкарбонилметилизоиндолин-1-он получили из 5-хлор-3-окси-2-(7-хлор1,8-нафтиридин-?-ил)изоиндолин-1-она

35 и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфорана, т.пл. 272-274 С.

Вычислено, Х: С 60,67; Н 4,43;

N 1?,30.

СязН СС И40р

Найдено, Х: С 60,54; H 4,34;

N 12,?5.

Пример 22. Таким же образом, как описано в примере 9, 6-хлор-2(7-хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-3-пилеЭ 45 ридинкарбонилметилизоиндолин-1)-он

Ъ получили из 6-хлор-3-окси-2-(7-хлор1,8-нафтиридин-?-ил)изоиндолин-l-она, т.пл. 295-?97 С.

Вычислено, Х: С 60,67; Н 4,43;

N 12,30.

С Н доС1 Ni, Ор

Найдено, X: С 60,60; Н 4,25;

N 12,21.

П р и и е р 23. Смесь 5-хлор-355 окси-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1она (34 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения растворитель удалявт при пониженном давлении и получавт масло, которое растворявт в серном эфире (300 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение

4 ч выделившиеся кристаллы собираит фильтрованием для удаления образувщейся и реакции окиси трифенилфосфина. Фильтрат концентрирувт и получавт сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовываит иэ смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получаит чистый 5 -хлор-3-этоксикарбонилметил-2(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 129-131 С.

Вычислено, Х: С 63,42; Н 5,04;

N 3,89.

С„, Н„,ceN04

Найдено, Х: С 63,41; Н 5,07;

N 3,92. !

Пример 24. Этил-6-хлор-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1ацетат (1,0 г) и N-метилпиперазин (1,3 г) нагревали при 110 С в течение

4 ч в потоке азота. После охлаждения добавили в реакционнув смесь воду (40 мл), собрали фильтрованием крисTBJIJItI> промыли их водой и затем высушили. После рекристаллизации из диэтилового эфира получили 5-хлор-2(4-метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин1-ил) карбонилметилиэоиндолин-1-он (1,0 г)

Продукт был идентичен продукту 13, показанному в табл.3, и имеет т.пл.

169-171 С.

Пример 25, ?-(7-хлор-l,8нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндолин-1-он (7,2 г) и (1,4-диокса-8-аэаспиро (4,5 3 декан-8-ил)карбонилметилентрифенилфосфоран (8,7 r) растворявт в сухом толуоле (70 мл) и раствор дефлегмирувт в течение 4 ч, После охлаждения раствор перегонявт и добавлявт к остатку эфир, получая неочищенные кристаллы. Кристаллы собиравт фильтрацией и перекристаллиэацией из смеси дихлорметан-эфир (1:5) ° получавт 7,9 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3(1,4-диокса-8-азаспиро 4,53декан-8-ил)карбонилметилизоиндолин-l-она, т.пл. 238-239ОС.

Вычислено, Х: С 6? ° 70; Н 4,84;

М 11,70.

1 382400

30

Испытание на активность, связывающую специфические рецепторы бензодиаэепина, осуществляли в соответствии со следующей процедурой. 40

Неочищенные мнтохондриальные фракции, полученные из коры головного мозга крыс-самцов штамма СД (возраста от 9 до 10 недель) суспенэировали в 50 мМ буфер трис-HCF (рН 7,4) и 45 инкубировали вместе с одной из ряда концентраций испытываемого соединения и (ЗН) диазепама (конечная концентра ция; 2нМ) при 4 С в течение 20 мин.

Затем суспензив фильтровали через фильтр из стекловолокна ГФ/Б Уэтмэна и измеряли радиоактивность (ЭН) диазепама на фильтре жидкостным методом сцинтилляций. Концентрации испытываемого соединения, которая приводила к 50Х подавлении специфической

55 связывающей активности (3H) диаэепама,принимали в качестве HK о(табл.4).

С И ДМ

Найдено, /: С 62,84; Н 4,90;

И 11,67.

Пример 26. Используя методику примера ?5, 2-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пиперидон-1-ил)карбонилметилизоиндолнн-1-он получают из

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3гидроксиизоиндолин-1-она и (4-пиперидон-1-ил)карбонилметилентрифенилфосфорана, т.пл. 263 С., Вычислено, i!: С 63,5?; Н 4,40;

N 12,88 °

С„Н„, Ct N 03 15

Найдено, X: С 63,64; H 4,46;

N 17.,83.

Пример 27. Используя методику примера ?5, ?-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-(4 гидроксипиперидин-1-ил)- 20 карбонилметилизоиндолин-l-он получают иэ 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-гидроксиизоиндолин-1-она и (4гидроксипиперидин-1-ил)карбонилмети" лентрифенилфосфорана, т.пл. ?70- 25

271 С.

Вычислено X: С 63,73; Н 4,84;

N 12,87.

С1 1 1 0

Найдено, 1: С 63,00; Н 4,78;

N 12,7?.

Ниже приводится методика фармакологических испытаний.

Испытание на активность, связываищув диазепам.

Испытание на активность,подавлянтщуи судороги, вызванные пентилентетразолом.

В этом испытании использовали несколько групп из 8 мышей-самцов (Ic(: ICR, возраст 4-5 недель). Мишам стоматическим способом вводили различные дозы испытываемых соединений, а затем проводили инъекцию пентилентетразола (в дозе 150 мг/кг, подкожным способом) примерно через

30 мин. Далее всех мышей помещали в отдельные клетки и проводили наблюдения на симптомами судорожных явлений и гибели в течение последующих

60 мин. Затем рассчитывали величину

ЕД, т.е. дозу, которая предотвращала паралич флексора, паралич экстензора и гибель через 60 мин после введения пентилентетраэола у 503 животных.

Активность на подавление чувства беспокойства.

Анализ активности на подавление чувства беспокойства осуществляли в соответствии с процедурой, которая заключается в следующем.

Использовали установку, содержащую большой прозрачный ящик с полом, изготовленным из ренетки из нержавеющей стали, и ящик меньших размеров, непрозрачный и темного цвета, который снабжен трубкой для подачи воды, причем последний ящик устанавливали таким образом, чтобы крыса, попавшая в него, получала через лапы электрический разряд (электрические провода подводили к ренетчатому полу) через каждые одну двадцатуи или 2 с после облизывания трубки, Испытываемое соединение применяли стоматическим способом к каждому самцу крысы (Icr : Вистар), которого лишали воды в течение 48 ч до испытания; затем каждув крысу спустя 30 мин после применения соединения помещали в установку, описанную выше, и фиксировали несколько облизываний трубки на протяжении 3 мин со времени электрического разряда. Увеличение количества облизываний трубки по сравнении с группой крыс, которым вводили физиологический соляной раствор, брали в качестве меры подавления чувства беспокойства; таким же образом определяли минимальнуи эффективную дозу (в табл.5 результаты этой

1382400

Способ получения конденсированных кольцо А производных пирролинона общей формулы 20

С пН21,— Y

25 где Х и= l, или их гидрохлоридов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы где Z Х и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с со единением общей формулы: где Y имеет указанные значения, и в случае необходимости, когда Y-этерифицированная карбоксильная группа, паследнвв амидирувт с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов.

Приоритет п о признакам:

-ооой

50

07. 10.82 — значения указанных радикалов, за исключением Х вЂ” нафтиридил, замещенный атомом хлора, А — кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, такими как галоген, нитро, амико, С -С -алканоиламино, С -Сь-алкоксиЯ 5 карбонил, карбокси- или карбамоилом, когда Z-группа -СН=СН-СН=СН-;

55 где В

1 3

l5 активности собраны в колонке нКонфликтная активность Фогеля на воду").

Испытание на гибель (испытание на токсичность).

Мыней-самцов (Ус1 : ICP) испольэо5 вали группами по четыре животных.

Каждой мыши испытываемое соединение вводили стоматическим способом. Гибель животных определяли на основании 10 данных о погибвих животных в течение

7 дней после применения одной дозы испытываемого соединения.

Результаты, полученные во время этих испытаний, указаны в табл.5.

Формула изобретения фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С -С -алкилом С -С -алк1 4 окси, бенэилоксн, окси, амико, окси -С»-С -алки30 лом, амидо, нитро, три-, фторметилом, С -С -алканоилокси — С -С -алки,3 лом, и/или С2-С>-алканоиламиногруппами, пири- 35 дил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована в группу формулы где R — С -С -алкил, 4 или может быть амидИрована в группу формулы — одинаковые или различные и каждьп» водород, С -С— алкил, фенил, замещеннь»й фтором, или бенэил, или

В и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют неэамещенний пирроли" динил, гексагидроаэепинил, морфолино, триазолидинил, пиперидино, незамещенный или замещенный диоксиэтиленом, оксо- или гидроксилом, или пиперазинил, незамещенный или замещенный фенилом или С,-С, ал1 4 килом; группа -СН=СН-СН=СН- °

-S(CH ) S-, -¹CH-CH=Nили — (CH ) — незамещенйое или, когда

Z группа -СН=СН-СН=СН-, эамещенное 1 или 2 заместителями: галогеном,нитро амино,С -С -алканоиламино,С -С -алкоксикарбонилом карбокси- или карбамоилом;

1382400

65.02.83 — Х вЂ” нафтиридил, замещенный атомом хлора; А — кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, такими как галоген, нитро, амино, С -С -. алканоиламино, С -С -алкоксикарбонил, карбокси иЛи карбамоилом, когда 7,— группа -СН=СН-СН=СН.

1382400

19 с<с CCI л О О д о о л ф с

Л ао сЕ о

Ф Э о о л л

° о о а в

Caa an о

Ф Ф л л

О а О О

-Ф СЧ <О с °

Ф Ю ° < Ф л л л t л

Ю

Ф

СЧ <О

О с 00

Ю A

<О <О с

СЧ СЧ Ф

Ю Ю Ф Ф

<О <О <О <С> аО -Э "1 <Л

an Л с 1 с

Ф Ф a a

an <Л О О се л а

СП Ос

Ф Ю ° < Ю

О О Л о < о о

Саа СС СЧ

В A »В еЧ с1 а а

a a О О о л сп л

О Ф

СЧ с 4 л л

О О О О сс с с с с Ос

A ° < Ф сс"с

Л Л О О Л

СО

cCa O aO

< Ос

O Ф A

СО »О сО О Л

° <

D л сс) о с< о с» с»

С < х г« с» и х и о с 4 сч

1 (-4 г

Саа сс) с»1

СО сс со

) а а

О О О О О О ссс х сс и!

О. ru

Ц о

CQ о сс

И о с< х о

<»\

Ю с<

Cq с»

С» х с < о

Ю

D с.< с с» х

Гс» с<

Ч Ъ сс о

L сс о

t»a

Г (съ сс х с< о

Ю

Cl

<» х с»Ъ

L) 6

Й ссс

D сс с

»» с < х о

1382400

24 ф Я Ъ е р л л,р (Ю ч Ф в в л

g р в в

° а о о ч о

Q ю в O O л с л л л о

Щ а в щ л о е р р л а в в Iv э в в

О О О О Ч ч an о в в в

Ю О 1О ф

Щ е о в

Ю 43

3/ о в

Ч О

00 Ol л О О вa а в в

1О О О V3 о е еч

О о л

Ф в в в

ev ev л л л Ф О О в ч

° О э — э о л

Е Ь О а Ч в в в в в о э e e

О Л О Р Р с ) ч о в в о

° О л

tO л о -а и в в о î е О л ср

С Ъ

C) в о л

Ю ф

Ю м

М

Ф ч о

an ч г ч

3 о сч

00 о сч еч а goya

es еа

Ф ее

Ю ь

В

OO х"

О м

Ю

М с" т фФ х т

Ю

Х х фЪ

Or

g х

О а"

Ф ю

Саа

Фв и

Саа о м сч х, фЧ в и сч о

Ж и

° Ф

g х м

Саа и

1382400

25 ф сФ л ф

О л О

Ф Ф Ф л л л л в ° ev л ао

cv o

° 1 1 1 В В л л л л л е,ос л ао о о;э

В Ф Ф В

О О О л

an cv cv

CO ф со

В ° Ф со о а 3 @ О Я И и Ж щ Ф а а Ф Ю а Ф " а Ф

CO 0 00 о

Ю Ф В а an an о О

СаС

Ю Ф

an O л о ао со л л .

Ю ° с Ф ° Ь о о о л л л an о

O О с о е

° Ф сч л

O 1 а м

° о с )

cv an в

% л Ф о о о ж о о в л g

1 aa °

Ф Oa Oa а а an а е

М о со

РЪ т °

2 г л g о

4М л

Ф ° (ЧЪ

«а Ю а а

g q o

Ь4 о

Cf

И.

3ф аО

46 н

CV

О ф4 д

Й т

СЧ х

С.) са

M и о

cv д

СЭ (С\ са х о

С З о

М х

cv о

tO сч о 4

В ф3 х о е

Ю а ж

3 о

CII ш

1 )

Ю ь

В»

g х

cv

Ю ь

В

О х

5 аа4

И

Ф

3 х о"

13824011

ФЧ О о — o

° в ее о о л л ю Ф Ь И %

Л О г а ф

° В ° б б О O + Ю Ю

И И Ж

Я ФЧ

° ю I+i

Ф Ф б °

Ю Ю б В б О Cl О

° °

Ю О о е

И О Л б б б

Ф Ф Ф о ф — ю

° Ф б б В

О И О И Е ф Д Ю g Ю Д б, б б б ° ° б б

И И Е Е CCC Е И И о cv a

И В И б ° O ф к м

И И

43 Ch 6Ъ ф Ф о - о

В ° б В ° л л ф ф ф

И И И И stf л g g о ъ о 4 у б б б б ° б б в э î о м\ И И О О

OI

CO е

Ю

ЮО

В бФ

D ю о е

D г ч

И ф а е в

CO Г ю

Ь4 о оо

Ф" г

34 о

1О о

CV г ь

ФЧ, И

Ю "

3 о

IO

И г л

Ю

Ol

Ф

Ф

Р3 ю

D ь а

Ю

Ф" т

СсС

29! 382400 е g g ф ю e o е е о

Ф % л л в л в о л Ih о °

° в, в в

И 43 о юе

1 °

° л ф и Я

O В ° в л л

3 е ф ф ф л

1 1 ° 1 1 fl а о а а и а л Ф

° O Ф О О сО

Э 41 ю е

° ° a

ЧЭ Ю Ф л сч

В ° Ф Ю ф ф О ф ф Ю ф О в в Ф ) о ch Ev

Ф Ф Ф .в ф ф

° О О сО

ИЪ CV СЧ ф С4 а ф в ф

Ю Ю O Ю Ф ф 3 сО О О ф ф ф в л

ИФ С4

В ° ф ф ф О о

CV ж и и о о о

CV

\ с.

СЧ

CV (Ч

C (ЮЪ х @

0 О О О О О и л ь о

1!

Й

5 ь кЗ а (\ о о

Й

Р4 Р4

CV с и и а

Х ь и о

И

ФГ и

gC)

Ю о

cv е

И 3Ф

%J ° ° и и

ФЪ <ФЪ

Ж Р4

Ol . СЧ сч М и и

I 332400

Фъ g у сп Й g

a ° Q © б

O aO ««O мЪ

« о и е

Н

O e ю cv

4Ч «««фф б б и В °

О О О О

В б е an

Э

1еЪ Л

СЧ ЕЧ

В В ф ф Ф О

1Ч л

Ю л О

1еЪ

Ю л

Ф о ее 40 ф

CV О

1еЪ

1Ч с, Ch ФЧ СеЪ

О 1» ю фЧ

ФЧ

1еЪ

CV б мЪ

° Ъ

О4

Ф

О ь ж ч

С3

Ф М л еФ

° б б л с» л еФ еФ еФ

Оч

ФЧ о ее л ьЭ «ее\

° б б

Ф Е Ч е в ф

Ы ф ® о ф4

Ф

В4 и

11Р

ОЮ

Ь

33

1 382400

Таблица 4

Воздействие на специфическое связывание 1 311) циазепама

Соеди- Кольцо А неt у) ИК, HN

Бо

Q сон ) 8,86,Я 3 сом

СН,- ф

СОХ N— - CH

19,50

1,99 сом ) 0,794

cod@ ((4,46

15 ° сои, ) 2,40

0,645

CON 3, 80 ну О

i/ OCH3

4,90

35

15

Qi (Х

S

С, (,Õ (Х,, ОСН, 1 ./ ОСНЗ

ОСНЗ

1/ ОНЗ

CON 9,55

СОХ 5,75

C0N 1 05

СОМ 7, 58

l 382400

Таблица 5

) Токсичность (смертность) ° мгlкг, черев рот, нети

lIp мер вност

ыв айщ епам, э

Структурная формула нутрнбр)оши ный слосо ерез рот

0,275

79 (1О) O/4 (SOO) (O ° 645) 16

43 (Io) 3,8 236 (5) О/4 (SOO) 429 (10)

134 (5) l9

О/4 (SOO) (0,794) 15

364 (2) 0

6 (N g

1 ° 5!

42 (10) СНТС

О/4 (500) 2

329 (5) 520 (10) 1/4 (SOO)

446 (7,5) О/4 (loo) 2,6 373 (1) 14

413 (2) 0

Осн 3

СН СОХД

1N С1

СН Со

0 г

N С1 0,776

СН,СО 1 Ъ-СН>

0СН ъ

Сl

СНТ",01 1

5 (! N qg ОСН1 (! О))

СНР011

-С)-Осн сн,с

)(я OCH) ((,99)

Сl

СН2СОК с 1 СН3

Н- /-ОСНОВ (2 ° 40)

М02 сн омД онфликтная активность фогеля а воду, Х увеличения (мг/xr рисы Внстара) 67,4 391 (20) I e определялась Не онределялась

7,7 287 (10) 195 (20) 10,4 487 (IO) 2&0 (lo)

415 (2) 45 (20) 123,0 350 (5, Не определялась 0(4 (Soo) ъ100 359 (20)+ Не онределялась О/4 (Soo) 6l ° 9 429 (lo) Не онред

8,1 371 (5) Не олределялась Не ощредммлась

1382400

Продолжение табл.5! Токсичность (смертность), мг/кг, через рот, > в>ши

При мер фпиктная активность Фогеля оду, Х увеличения (мг/кг>

ы Вистара) Структурная формула рибрюши способ через рот

>100 497 (5) 332 (2) 1 N >, OCH3 2>57 сн,сом (-)-форма

>100 273 (20) 04 (500) )100 629 (20) Не определялась

137 (IO) 35>4 178 (10) 12,0

НЭ

585 (S) )100 400 (20) 1/4 (snn)

О/4 (100) 0

12 3

СНБО)1

О/4 (500) 100 177 (20) 21 ° 4

>100 303 (20) О/4 (500) 40,7

281 (10) 295 г >/7 3 (4,90). -S сн соя (фн,,СНТСО /

О

l2 / ОСИ 9,55 ф 3 сн !» ) 0сг1,,CI3NQ

2 113

C) I CWQ о !> c!

)1

СИ,СОХ Д

) IOO 110 (20) Не определялась О/4 (500) >Inn Не опреде- Не определялась Не определялась лялась

40

1382400

Продолжение табл.5

Пр мер

Структурная формула внутрнбр ный спос

2/4 (soo) 49 4

457

О/4 (soo) 77 ° 6

СН2СО

>100 IS2 (20) 70,8

Не определялась

ОЕ1, СН2СОК

10000

Сравни».тельсоеди Р а О,OS (У - испытание Манна-Уитни), P < 0,01 (У - испытание Манна-Уитни), Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Киштулинец Техред А.Кравчук КорректорА.Зимокосов

Тирах 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 1196/57

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Уигород, ул,Проектная,4 ф

Ак св дн

Хонфликтн на воду, крысы Внс

Не 292 (20)" . определялась

) 200 Не опрвде- 24 ° 1 (40) лялась

72,4 (Io) 3/4 (soo)

o/4 (so) ть ть) ° ез

Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому классу соединений, конкретно к 8-амино-4,5,5-триметил-7-циан-5,6-дигидро-3Н-тиопира- но[3,4-c]пиридин-2-тиону формулы C обладающему антимутагенной активностью, и к новому способу его получения
Наверх