Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами

 

Изобретение касается производных простациклинрв, в частности соединений общей формулы 3 -соош 0но t±i: где H-Cj- Cg-алкил, 2-метил-4- пентил-1-ил, 6-метил-5-гептен-1-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-еноксиметил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил; , С1, F, СН,, CN; R, - Н, С1, F, CN, N05, или ацетиламиногруппа, обладающих цитозап итным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет 25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие йри бронхиальных спазмах. 2 табл. Ф (Л СО 00 ГО 00 ОО 42

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ÄÄSUÄÄ 1382834

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АBTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

CD0N0, R2

<в = :(HB NOH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3681400/23-04 (86) РСТ/HV83/0002) (06.05,83) (22) 28.12.83 (3)) 142)/82 (32) 06.05.82 (33) HU (46) 23,03.88.Бюл. Р 11 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Секели, Марианна Ловас, Шандор Ботар, Кристина Долгош, Бела Бенток, Антал Гайари, Тамаш

Саболчи и Габор Ковач (HU) (53) 547.714.71 (088.8) (56) Европейский патент )) 821)0986, кл. С 07 С 177/00, 1982. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4-ТРИНОР-),5ИНТЕР-м-ФЕНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОЗАЩИТНЫМИ СВОЙСТВАМИ (57) Изобретение касается производных простациклинов, в частности соединений общей формулы (51)4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00, А 61 К 31/557, 3 34 где R н-С»- С -алкил, 2-метил-4пентил-l-ил, 6-метил"5-гептен-l-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-еноксиметил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил; R — СН эО, С1, F, СН,, CN; К вЂ” Н, С1, F, CN, ИО„,СН О или ацетиламиногруппа, обладающих цитозащитным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет

25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие при бронхиальных спазмах. 2 табл.

1382834

Изобретение относится к новым производным класса простациклинов, конкретно к производным 2,3,4-тринор-1 5-интер-м-фениленпростациклиУ

5 на общей формулы

О l0 он

C=C- Hg, (ц

15 где А — COONa, R„- н-гексил-н-гептил-2-метил, 4-пентил-l-ил, 6-метил-5гептен-l-ил, н-октил, н-пентил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, гекс-5-еноксиме-. тил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил;

К вЂ” фтор, хлор, метокси,цианоили метильная группа;

R — водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетиламиногруппа, обладающие цитозащитными свойствами. 30

Цель изобретения — получение новых производных класса простациклина, являющихся более стабильными в сравнении с известными простациклиновыми аналогами, что повышает их фармакологическую активность.

Пример 1. Получение 3-бромметилбензойной кислоты.

10 r (73,4 ммоль) m-толуоловой кислоты растворяют в 75 мл четыреххлористого углерода, после чего в раствор добавляют 0,2 г 2,2 -аэо-бис1 (2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. В течение 20 мин реакционную смесь наг-45 ревают при противотоке, затем образованный суксинамид отфильтровывают в теплом виде. Органическую фазу, полученную в форме фильтрата, промывают при помощи 15 мл воды, 50 сушат сульфатом натрия„фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллиэовывают из пятикратного количества четыреххлористого

55 углерода. Получают 12,72 г соединения, выход 80,5Е.

По тонкослойному хроматографи— ческому методу R<= 0,39 (бензолацетатная смесь при соотношении компонетов 1:!).

Метиловый эфир, образованный при .помощи диазометана, имеет значение

R<= 0,38 (смесь бензола и гексана в соотношении 2:1). Н-NMR (CDC1) d ): 4,51 (S 2Н, СН ); 7,25-7,6 (m, 2Н, ароматические протоны); 7,75-8,25 (m, 2Н,ароматические протоны

Получены следующие соединения:

3-бромметил-6-нитррбензойная кислота при R < 0,07 (бенэол и этилацетат в соотношении l:1);

Н-NNR (CDC1>, ): 4,54 (Б, 2Н, СН ); 7,5-8, 1 (m, ЗН, ароматические протоны);3-бромметил-4-фтор-бензойная кислота, R < = 0,36 (бензол и этилацетат в соотношении l:1);

2-хлор-3-бромметил-бензойная кислота, В.! = 0,35 (бензол и этилацетат в соотношении 1:1), 3 бромметил-6циано-бензойная кислота, R< = 0,32 (бензол и этилацетат в соотношении

1:1); 3-бромметил-5-гидрокси-бенэойная кислота, R<= 0,15 (бензол и этилацетат в соотношении !:1);

3-бромметнл-6-ацетиламино-бенэойная кислота, R < = 0,05 (бензол и этилацетат 1:1).

Пример 2. Получение 3-метоксиметилбензойной кислоты.

12 г (55,77 ммоль ) 3-бромметилбензойной кислоты растворяют в 10 мл обезвоженного метанола, после чего в раствор при комнатной температуре каплями вводят метилат натрия в количестве 22,3 мл (концентрация

5 ммоль/мл ). Реакционную смесь помешивают в течение 5-10 мин и при пониженном давлении метанол удаляют.

Осадок растворяют в 10 мл этилацетата. После добавки 2 мл воды при помощи 2н.раствора бисульфата натрия при 0 С устанавливают рН, равное

2-3. Фазы отделяют друг от друга, органический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают

8,55 г соединений, выход 92,37.

По тонкослойному хроматографическому методу R < = 0,13 (бензол и этилацетат в соотношении l:1); R< -= 0,61 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

Пример 3. Получение 3-фторметилбенэойной кислоты.

1382834

2,945 r (11,15 ммоль) 1,4,7,!О, 13,16-гексанонациклооктадекана (18краун-6) растворяют в 30 мл обезвоженного ацетонитрила, после чего добавляют 6,48 г (111,54 ммоль) обезвоженного фторида калия ° Смесь помешивают в течение получаса. После добавления 12 r 155,77 ммоль1 3-бромметилбензойной кислоты реакционную lp смесь перемешивают еще в течение

3 ч при 50 С, фильтруют и далее фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок помещают в

100 мл этилацетата, суспенэию промы- 15 вают 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 7,3 г соединений, вы- 20 ход 857.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении

50:10:1). 25

Для метилового эфира, полученного при помощи эфирного раствора диаэометана, значение R = 0,3? (бенэол и гексан 2:1).

Пример 4. Получение 3-цианометилбензойной кислоты.

l0 г (43,66 ммоль) 3-бромметилбензойкислого метилового эфира растворяются в 50 мл обезвоженного ацетона, после чего добавляют 3,2 г (65,5 ммоль) цианида натрия (высушенного при 105 С) и 0,327 г (2,18 ммоль) йодида натрия. Реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при противотоке, потом охлаждают и 40 осторожно фильтруют. Ацетон отфильт-, ровывают при пониженном давлении.

Осадок помещают в 120 мл этилацетата и суспензию двукратно промывают

20 мл воды. Органический растворитель при пониженном давлении отгоняют и осадок растворяют в 20 мл метанола. В раствор добавляют раствор, приготовленный иэ 5,24 г гидроокиси натрия и 20 мл воды. Реакционную 0 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. При пониженном давлении отгоняют метанол осадок промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора бисульфата натрия и подкисляют до рН 1-2. Смесь трижды подвергают экстракции при помощи этилацетата в количестве по

60 мл. Органическую фазу сушат, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный продукт далее подвергают галоидированию аналогично примеру 5. Выход

5,62 г (807) сырого продукта.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол и этилацетат в соотношении 1:1).

Пример 5. Получение 3-(бромфтор-метил)бензойной кислоты.

l1,3 г (73,4 ммоль) 3-фторметилбензойной кислоты растворяют в 75 мл безводного четыреххлористого углерода. В раствор добавляют 0,2 r 2,2 азо-бис-(2-метилпропионитрила) и

13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. Реакционную смесь в течение

30 мин нагревают при противотоке.

Образованный сукцинимид отфильтровывают в теплом виде. Полученный органический фильтрат промывают 15 мл воды, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и рас воритель отводят при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовывают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. В итоге получают

13,65 r вещества, выход 79,5Z.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и ук1 сусная кислота в соотношении 50:10:

:I).

Аналогичным образом получены следующие соединения: 3-(фтор-цианометил) бенэойную кислоту при R < =

= 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1);

3-(фтор-метокси-метил)бенэойную кислоту при R = 0,32 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении

50:10:1).

Пример 6. Получение трифенил-(3-карбокси-4-нитробензил1 фосфонийбромида.

15 г (57,7 ммоль) 3-бромметил-6нитробензойной кислоты и 15,!7 г (57,7 ммоль) трифенилфосфина в течение двух часов при наличии обратного потока греют в 70 мл безводного толуола. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают 21,15 r соединений, выход составляет 71 7.

Анализ: ;Н1щН (CDCl,d ): 5,45 (d, 2Н, СН,Р +, ) = 16 Гц); 7,57,8 (m, ЗН, ароматические протоны ).

Аналогично получают следующие соединения: трифенил-(3-карбокси! 382834 бензил)фосфонийбромид; трифенил(3-карбокси-фенил-цианометил)фосфонийбромид; трифенил-(3-карбокси-4хлор-бензил)фосфонийбромид при

R = 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-фтор-5-карбокси-бензил) фосфонийбромид при R < = 0,61 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(3-карбокси-4-циано-бензил)фосфонийбромид при R = 0,55 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-гидрокси-3-карбокси-бен15 зил)фосфонийбромид при R = 0,5 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

Пример 7. Получение трифенил--3- ((карбокси-фенил 1-фторметил)фосфонийбромида.

Раствор натрийметилсульфонидметила (DIN SYL -натрий) получают при реакции 0,15 мл безводного диметилсульфоксида и 0,151 г гидрида натрия. В 25 раствор при 20 С в среду азота вводят 1,5 r (3,13 ммоль) твердого трифенил-(3-карбокси-бензил)фосфонийбромида, высушенного при 80-90 С и пониженном давлении. Далее в получен- 3(! ный раствор темно-красного цвета при комнатной температуре добавляют перхлорилфторид до тех пор, пока не исчезнет красная окраска раствора и рН не достигнет значения, близкого к нейтральному. В реакционную смесь добавляют 30 мл воды, после чего при помощи 2 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН от 1 до 2, Смесь трижды промывают метиленхлоридом в количестве по 25 мл каждый раз и дважды этилацетатом в количестве по 25 мл каждый раз, подвергают экстракции, органические экстракты объединяют и концентрируют при поД5 ниженном давлении. Полученный сырец в случае необходимости кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата.

При этом получают 0,91 г соединения, выход составляет 70 7.

По методу тонкослойчой хроматогра= фии R = 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

Пример 8. Получение 3-(mхлор-фенокси)ацетонилфосфорана.

Из 5,76 r (0,25 моль) металлического натрия и 200 мл метанола получают метилат натрия. После добавки

32 r (0,25 моль) m-хлорфенола полученный раствор нагревают в противотоке в течение 1 ч, затем выпаривают.

Полученный твердый осадок суспендируют в 200 мл бензола, куда вводят

88 г (0,25 моль ) хлорацетонфосфорана. Эту реакционную смесь в течение

3 ч нагревают при обратном потоке.

Осаждающийся хлорид натрия отфильтровывают в горячем виде, а бензольный раствор, концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый сырой продукт растирают в 50 мл эфира, образующиеся кристаллы фильтруют и сушат. Получают 9? г кристаллического соединения, выход составляет 87,27..

Анализ: точка плавления 240242 С.

По тонкослойной хроматографии

R = 0,5 (ацетон и этилацетат 3:1! .

IR см 3350, 1590, 1523, 1405, 1240, 1100, 1045, 890, 860, 740, 705, 690.

Аналогично получают следующие соединения: 3-пропаргилоксиацетонилфосфоран; 3-(2-метоксиэтокси)ацетонилфосфоран при R > = 0,4 (ацетон и этилацетат 3:1); 3-кротилоксиацетонилфосфоран при R = 0,51 (ацетон и этилацетат 3:1); 3-(2,2,2-трифторэтокси)ацетонилфосфоран при R< = — 0,52 (ацетон и этилацетат 3:1 ).

Пример 9. Получение трифенил-(3,4-дидегидро-гексаноил )метиленфосфорана, Приготавливают суспензию соли этилацетиленлития в 0,5-молярном жидком аммонии. К суспензии при

-33 С добавляют раствор из 166,75 r трифенилхлорацетонилфосфорана и

100 мл тетрагидрофурана, причем его вводят ниже поверхности жидкого аммония. Смесь помешивают в течение часа, после чего аммоний испаряется. Твердый осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, суспензию промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натрия, фильтруют, после чего растворитель отгоняется при пониженном давлении. Полученное соединение кристаллизуют при растирании с петролейкым эфиром.

Получают 134,4 г целевого продукта, при этом выход составляет 707..

По тонкослойной хроматографии

R = 0„61 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1 ).! 38283

Аналогично можно получить следующие соединения: трифенил-(3,4-дидегидро-5-метокси-пентаноил)метиленфосфоран при R < = 0,55 (ацетон и этилацетат 3:1); трифенил-(3,4-дидегидро-октаноил)метиленфосфоран при

R = 0,60 (ацетон и этилацетат 3:1 ).

Пример 10. Получение диметил-(2 †ок-5-гептин-1-ил)фосфоната.

20 г (12,9 ммоль) диметилацетонилфосфоната растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают до -78 С. После добавки 23,1 г (219 ммоль) гексаметилфосфорнокислого триамида в раствор с температурой -78 С вводят

12,9 мл раствора бутиллития с гексаном (концентрация 2 ммоль/мл). При данной температуре реакционную смесь 20 помешивают в течение получаса. После последующей добавки в раствор

17,15 г 1-бром-2-бутина и 5 мл тетрагидрофурана реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 25 (-60) — (-70) С. Далее добавляют

20 мл насыщенно о раствора хлорида натрия, после чего температуру повышают до значения комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 30

50 мл воды и 50 мл эфира. Фазы отделяют друг от друга, слой воды удаляют при трехкратной обработке эфиром, количество которого при каждой обработке составляет 30 мл. Органические фазы объединяют, промывают

15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давле- 40 нии. Получают 22 r соединения, при этом выход составляет 82,57.

Аналогичным способом может быть получен диметил-(2-оксо-5-гептин-!— ил)фосфонат.

Пример 11. Получение 3,3а р

4,5,6,ба Ia -гексагидро-2-оксо-4 р (4ш-хлорфенокси -3-оксо-1-транс-бутенил 7-5o - (р-фенилбензоилокси)-2Нциклопента(Ь) фурана.!

20 г (53,9 ммоль ) 3,3a g, 4,5,6, ба р -гексагидро-2-оксо-4д-формил5 Н -(р-фенил-бензоилокси)-2Н-циклопента (в 7 фурана растворяют в

20 мл безводного дихлорметана. В раствор добавляют 24,0 г (53,9 ммоль)

55 твердого трифенил- (m-õëoðôåíoêñè— ацетонилфосфорана и 0,64 r бензойной кислоты. Реакционную смесь помешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Потом ее разбавляют !

ОО мл дихлорметана и дважды промывают каждый раз 10 мл 1н.соляной кислоты. Органическую фазу сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюи— руют смесью из бензола и этилацетата, составленной в соотношении 3:1.

Фракции, которые в бензолэтилацетатной смеси (4:1) показывают R =

0,26, собирают и концентрируют при пониженном давлении. В итоге получают 21,48 г соединения при этом выход составляет 77Х. Продукт может кристаллизоваться из безводного этанола.

Анализ: R1. = 0,26 (бензол и этилаиетат 4:1) .

Аналогично описанному способу может быть получен 3, Зар 4,5,6,6А р-гексагидро-2-оксо-4 p †(3-оксо-1— транс-ноненил)-5- c((B фенилбензоилокси 1-2Н-циклопента (Ь)фуран, Пример !2. Получение 3,3а, р4,5,б,бар-гексагидро-2-гидрокси-4 (38-гидрокси-1-транс-ноненил )-5 — гидрокси-2Н-циклопентана (Ь7 фурана.

63,7 г (0,117 моль ) З,Зал, 4,5, б,ба!!-гексагидро-2-оксо-4р-(3-оксо1-транс-ноненил)-5-(ll-ôåíèëáåíçoèëокси )-2H-циклопента (Ь 7 фурана растворяют в 200 мл безводного этанола.

Раствор охлаждают до †20 и в него добавляют 240 мл 0,5-молярного этанольного раствора натрийборана.

Реакционную смесь помешивают в течение 30 мин при температурах в интервале от -20 до -25 С, после этого ее выливают в 500 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют четырежды при помощи 100 мл этилацетата каждый раз. Собранные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт разделяют путем хроматографии на колонках с силикагелем и вымывают смесью иэ этилацетата и бензола, составленной в соотношении 1:1. Двум образованным иэомерам соответствует менее полярный изомер S-конфигурации (R . — 0,33, бензол и этилацетат 1:1). Фракции, для которых R имеет значение от

0,33 до 0,28, собираются отдельно и! 182834

10 концентрируются. Получается 25,6 г менее молярного S аллилового спирта и 23,2 г более полярного R аллилового спирта.

25,6 г менее полярного S-аллилового спирта растворяют в 130 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают в ванне сухой лед — ацетон до -78 С. В раствор с инертным газом закапывают 45,5 мл раствора иэ гидрида диизобутилалюминия с гексаном (концентрация 2,28 ммоль/мл) с такой скоростью, чтобы не превыо сить температуру -60 С. После окончания закапывания реакционную смесь помешивают 30 мин. Далее в смесь добавляют 50 мп 2 н.водного раствора бисульфата натрия, после чего его температура повышается до темпе- 20 ратуры помещения. Реакционную смесь подкисляют до значений рН от 1 до 2 и в нее вливают 300 мл этилацетата.

Фазы отделяют,цруг от друга. Водный слой трижды экстрагируют 20 мл этил- 25 ацетата каждый раз, объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 24,8 г бицикличного лактола (R = 0,45, этилацетат и

30 бенэол 3:11 .

С целью отщепления и-фенилбензоил защитной группы полученныи продукт растворяют в 100 мл безводного метанола и в раствор вводят 6,53 г (35

i0,О47 моль ) сухого карбоната калия.

Суспензию перемешивают в течение получаса, фильтруют, а растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и промывают этилацетатом. Фракции, для которых значение Р находится на уровне

0,28, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,44 г

I соединений, выход ?17 (относительно Б-спирта).

По методу тонкослойной хроматографии Р = 0,28 (этилацета;)„ R, = — 0,3 {бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1 ).

По аналогии с вышеописанным способом могут быть получены следу-ющие соединения: 3, 3a,, 4,5,6,6À,ð-гексагидро-2-гидрокси-4 ð-(3S-гидрокси1-транс-деценил -5Ы-гидрокси-2Н-цик55 лопента- Б)-фур ан при R = 0,3 (бенэол, диоксан и уксусная кислота 20:

:10:1); 3, За,", 4,5,6,6а р -гексагидро-2-гидрокси-4е-(ЗБ-гидрокси-4-(mхлор-фенокси) — 1-транс-бутенил-5)— гидрокси-2Н-циклопента-(Б)-фуран при

R p = 0,23 {этилацетат); 3,3а р 4,5, б,ба, -гексагидро-2-гидрокси-4)1(ЗS-гидроксч-4-метоксиэтокси-1-трансбутенил)-5 d гидрокси-2Н-циклопента(-I-фуран при R г = 0,26 {бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

3, 3а в, 4,5,б,ба р -гексагидро-2-гидрокси-4)3-(3S-гидрокси-l-транс-6,7дидегидро-октенил)-5Ы-гидрокси-2Нциклопента (b)-фуран при R г = 0,27 (этилацетат).

Пример 13. Получение З,За р

4,5,6,ба р -гексагидро-2-гидрокси-4 (ЗБ-гидрокси-1-децинил )-5 -гидрокси2Н-циклопента (f фурана.

55,9 г {0,1 моль ) 3,3a р, 4,5,6, ба р,-гексагидро-2-оксо-4 (З-оксо-l— транс-деценил-5d -)и-фенил-бензоилокси-ЗН-циклопента ГЬ) фурана растворяют в 200 мл безводного дихлорметана„ госле чего при комнатной температуре в раствор закапывают 5,5 мл брома и прибавляют 25„ 6мл (О,3 моль) пиридина. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при проти",Gòîêå. После добавления 100 мл метиленхлорида смесь промывают 50 мл

1 н.соляной кислоты и затем 75 мл метиленхлорида дважды экстрагируют водную фазу. Органические растворы объединяют, промывают 50 мл 5Е-ного раствора бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 64 г сырого продукта, R = 0,3 (бензол и этил4:1).

Этот сырой продукт растворяют в

200 мл безводного этанола. Раствор

ox :,àæäàþò до -20 С и в него добавляют !90 мл 0,5-молярного этанольного раствора бората натрия. Реакционную смесь при температурах от -20 до

-2"- С перемешивают ЗО мин, вливают в 500 мл О,! н.соляной кис;. оты и полученную смесь экстрагируют четыре раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат сульфа— там натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате такой обработки сыpGI продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и бенэолацетатная смесь элюируют. Двум обра""-ованным изомерам соответствует менее полярный изомер Б конфигурации

1382834

35 (R< = 0,2, бензал и ацетат 3:1!. Фракции, для которых значения R от 0,2 до 0,3, собирают по отдельности и концентрируют при пониженном давле5 . нии. Получают 26, 1 г (407 ) менее полярного S аллилового спирта и 25 г более полярного R — аллилового спирта.

26,1 г менее полярного Б аллилового спирта растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор о охлаждают до -78 С в ванне с сухим льдом и ацетоном. В раствор пад инертным газом закапывают 17,55 мл раствора, образованного из гидрида диизобутилалюминия и гексана (2,28 ммоль/мл, со скоростью, при которой температура раствора не прео вышает -60 С. После закапывания ре- 20 акционную смесь помешивают 30 мин и к ней добавляют 20 мл водного

2 н.раствора бисульфата натрия. Температуру повышают до уровня комнатной температуры. Значение РН у-станав- 25 ливают от 1 до 2 и прибавляют 300 мл этилацетата. Фазы отделяют друг от друга, водную суспензию трижды экстрагируют этилацетатам каждый раз в количестве 20 мл, остаток сушат, 30 фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 24,3 г бицикличнаго лактола(К = 0,15, бензол и ..этилацетат в соотношении 3:1).

Для отщепления р-фенил-бенэаил защитной группы полученный продукт растворяют в 100 мл безводного метанола. После добавки 5,66 г (0,041 моль) безводного карбоната 40 калия суспензию перемешивают в течение получаса, отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хРоматогРафии на ко- 45 лонне с силикагелем и вымывают этилацетатом. Фракции, имеющие значение

RE = 0,25, собирают и выпаривают при пониженном давлении. Получают

10,48 г бромвиниллактола, выход

73,57 (считается íà S — спирт).

По методу тонкаслойной хроматографии R y = 0,25 (этилацетат ).

10,48 r полученного таким образом бромвиниллактала растворяют в

50 мл безводного диметилсульфоксида

55 и при комнатной температуре в этот раствор добавляют 3,12 г (0,027 моль ) третичного бутилата калия. Полученную суспензию при комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин, разбавляют 300 мл этилацетата, водную фазу экстрагируют 100 мл воды трижды и промывают 50 мл воды дважды, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматаграфируют на силикагельной колонке и элюируют этилацетат-ацетоновой смесью (4:1). Фракции со значением R = 0,33 (этилацетат ) собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 6,22 г соединения.

По методу тонкослойной хроматографии R 1 = 0,33 (этилацетат ).

Пример 14. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гектанор-1,5-интер-mфенилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэтокси-PgF, метилового эфира.

23,6 r (0,06 моль ) безводного трифенил-(3-карбакси-бензил) фосфонийбрамида помещают в круглую колбу объемом 150 мл, после чего при азатиравании, охлаждении и перемешивании туда же закапывают 58 мл раствора натрийметилсульфенилметида с диметилсульфоксидом (концентрация

2 ммоль/мл). Полученный раствор фосфарана красного цвета в течение

30 мин помешивают при комнатной температуре и далее разбавляют эа счет мл диметилсульфоксида. После добавки 5,72 r (0,02 моль) 3,3а,е 4, 5,6,6а -гексагидра-2-гидрокси-4р(38-гидракси-(4-метоксиэтокси) †!— бутинил)-5 ol -гидрокси-2Н-циклапента(b,фурана реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при о

40 С, после этого ее выливают в смесь из 30 г льда и 100 мл воды и при помаши 1 н.раствора бисульфата натрия устанавливают РН, равное 3-4.

Раствор экстрагируют 30 мл этилацетата четыре раза. Объединенные opraнические экстракты трижды экстрагирук,т н. гидроакисью натрия па 16 мл три раза. Соединенные вместе щелочные экстракты при помаши н.раствора бисульфата натрия достигают РН в интервале ат 3,5 да 4. После при— бавления 80 мл диэтилаваго эфира и

10 мл малярнога эфирнаго диазаметанового раствора эфирнь:е фазы отделяют, промывают насьпценньь1 раствором хларида натрия, сушат и при пониженном давлении отгоняют 5,6 г полученного сырага продукта падверга! «8 8 « ют хроматографии на колонке с силикагелем и вымь»вают смесью этилацетята и бензола (3:1). Фракции, для которых Rg.равно 0,23 (зтилацетатбензол в соотношении 3:! ), собирают и концентрируют при пониженном давле= нии. Получают 5 г соединения, выход

607.

По тонкослойнай хроматографии

R1 = 0,23 (этилацетат и бенэол в соотношении 3:1). Н-Н1!К (СВС1,,8): 7.,3-8,! (., 4Н, ароматические протоны); 6,26,7 (m, 2Н, транс Н-5,Н-6); 5,75,95 (m, 2Н, цис H-5рН-6); 4,0-4,35! (m, 3H,H-9, Н-11, Н-15); 3,92 (Б, ЗН, СН -) ! 3,65 (S, ЗН, СН1 Оэфир) .

Аналогично могут быть получены следующие соединения: л1

2,3,4, 17, 18, 19,20-гентанор-l „5интер-ш-фенилен-5-ф тор-1 6- (ш-хлор-фе— фенокси)-PgF gg — метилавый эфир, Rg = 0,3 {бензол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1);

2,4,4,17,18,19,20-гептанар-l,5интер-m-фенилен-16-прапаргил-оксиPgF >< -метиловый эфир, Rl. = 0,36 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20: 10:1),"

)!

2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор-1,5— интер-ш-фенилен-16-кротил-оксиР@Р сМЕТИЛОВЫй Эфнр, R т = О, 39 (O e Hзол, диоксан и уксусная кислота 20: !О !) 9

2, 3, 4, 1 7, l 8, 1 9, 20-г ел т анар- l,, 5интер-тп-фенилен-lá †(2,2,2-трифторэтокси)-PgFт» -метиловый эфир, R тс = 0,27 (бензол,диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:! );

2 3 4-тринор-1,5-интер-пт-фенилен17,18-дидегидро-PgF -метиловый эфир,.

R - =0,41 (бензол„ диоксан »л уксусная кйслота 20:10:!);

2,3,,4-тринар-1„.5-интер-m-фенилен » 6-PgF,»-метилавый эфир, R = О,. 59 (бензол, диоксан и ук .усняя кислота

20:10:1);

2,3,4-тринор-l 5-интер-ш-фенилен=.

5-циано-20-метил-PgF @ — метиловый эфир, Rg = 0,4 (бензал,, диаксан и уксусная кислота 20:1 3.",1);

2,3,4-тринор-l,5-интер-ш-фе»аллен»14-бром-17 18-дидегидро-20-этилPgF, -метиловый эфир, R < =: 0,6 (бен-„, зол, диоксан и уксусная кислота 20»

:!o:!);

2,3,4-тринар l,5-»литер

13,14,17,l8-бис-диде"-идро-Pg»»; е== тило:-»ый эфир, R = О» б (Оенэал ДРОК-! О

«»ЯН И yKС т«" Ная КИСЛОТЯ -О; i О; 1 )

2,3,ч-тринор-1,5-интер-m фенилен-!

3,14-дидегидра Л " -РдГ „ †;-»етиловый

» эфир,. R « = О, б (бензол., диаксан и уксусная кислота 20:i0:1,l.

Пример 15, Получение 2,3,4-;pI»I»op-1,5-интер-m-фенилен-!3„!чдидегидрО-POP -амида.

2,5 г (6,3 ммоль) 2,3,- ;-тринор1,5-интер-m-фенилен-!3,!4- идегидра20-тил-PGF. gg"-метилового эфира растворяют в 36 мл этянола и в pBCTI»op д«эбавляют 1,26 г (3,!5 ммоль ):идраокиси натрия в 12 1".-т воды, е;.=-кцио.чную смесь в течение нсчи перемепп»ЗЯЮт т» МЕтаНОЛ ОтГО»»ЯЮТ П»Р»» ПОНИЖЕНнам дав»»етлии . !(oc тя TK-J I»pro BB 7ÿþ T

1 ) мл вОды и О мл насыщеннОГс раст варя хлорида натрия, вследс-.вие чег устянявливяют р!!,, рявное 2, и далее вадчый слой пятикра -:О экстра= гт»руют при помощи этиляце»Bтя в количестве по 20 мл Органические фазы

Объединяют, "óøàò, фильтруют концентрируют при пониженном давлении.

Полученную в результате карбоновую кислоту (2«5 г) растворяют в

20 мл беэвадйа -o:;còêëåíõëopèäа, После -:ОСО, как в рястьар добавляют

,3 г (12,6 ммоль) триэтилямина и

860 г,6.,3 ммо Ib иэобутиловагo эфира хлормуравьиной кислоты, смесь полчаса перемептивяют при -,oìêBTíoé тем,- с кературе. При — 5 С добавляют 30 мл

B»»åòoHèTð»»ëB с ямманием и смесь перемешивают еп;е в те «ение 10 мин, После

=-.того реакционную смесь разбавляют «О мл насыщеннога ря.=т-варя ХЛО1эидя натрия и 10 мл воды. П»олу тенн «лс смесь экстрягируют гятикрятна этиляцетатом в количестве по 20 мл, Соединенные вместе Ор»я!ли-;.=:кие фазы

»IpoмывЯют дваждь» 2 н. соляной кисло «7

- Ой в количестве ilo 2u мл, дважды

57-- II» водным раствором бикарбана, Я .»Ятсия в количестве па 20 мл:-: 2u мл — 2« насыщеннога раствора хлоридB натрия, =;B pet;,. с»лпят r ульфатом нят1эия. гои-.ьт РттЮТ»I KOI»»»BI»TPIIP) K . ПРИ ПОН KE;:HOK»

1 ::,явлении, С =»рец хранятoI pBô»»p « B . ся

::э колонке с =иликB ã åëåм и вымывает > ся смесью адетанэти:тяцетят (3: . J .

Фракции, для Ko Topi r Р > равно О, 25 б е н э 0 i : p Yio K с Я н I« к с «с н ЯЯ». K Bc л О T Я

20 "О.:: 1,. Ооъедт»нятст и капцентр»-:. у 0Т; Р» Пот»!»! Е»»Н»«М и ПВ -тз»»т-.,» Ч I«TG Е

i7oJ..у-»як;т 2.,- 2- г г продукта» Выхс, 93!» .

По тонкослойной хроматографии

R = 0,25 (бензол, диоксан и уксус1 ная кислота 20:20:1).

Пример 16. Получение 2-де5 карбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5интер-фенилен-13,14-дидегидро-20этил-PgF .

20 Н-NMR (СВС1,d): 0,85 (t,ЗН;

СН,,); 5,45-6,5 (m,2Н, олефинные протоны); 7,2-8,1 (m, 4Н,ароматические протоны).

Пример 17. Получение 2-декарбокси — 2-(!Н-тетразол-5-ил)-2,3

4-тринор-1,5-интер-тп-фенилен-13,14дидегидро-20-этил-PgF <<.

4 г (9,64 ммоль1 2,3,4-тринор1,5-интер-тп-фенилен-13,14-дидегидро20-этил-PgF „ -амида растворяют в

40 мл безводного диметилформамида, после чего в раствор добавляют 7,27 г (48 ммоль) диметилтрибутилсилилхло- 15 рида и 7,9 r (115 ммоль) имидазола.

Смесь в течение ночи перемешивают, затем в нее наливают 400 мл смеси из петролейного эфира и простого эфира (1:1). Органическую фазу трижды промывают водой, по 50 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем ее сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный 25 трис-силил (1О г) растворяют в 40 мл пиридина и в раствор вводят 2,2 г (10,6 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида. В течение часа при комнатной температуре реакционную смесь 30 помешивают и разбавляют 250 мл простого эфира. Осаждающуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 116 мл молярного раствора тетра-и-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2-х часов. Далее в реакционную смесь добавляют 300 мл 40 этилацетата, ее трижды промывают водой по 40 мп каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем производят сушку, фильтрование и концентрацию при пониженном 45 давлении. Получают 2,,6 г соединения, выход 682.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

Опыт проводят также, как и в примере 16, однако вместо добавки тетра-и-бутиламмонийфторида в качестве растворителя используют 50 мл димегилфармамида и далее добавляют 1,22 г (l9,3 ммоль 1азида натрия и 5,15 r хлорида аммония. Реакционную смесь в течение 3-х часов нагревают при температурах в интервале от 110 до а

120 С, потом охпаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл хлороформа, дважды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз, сушат при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в

20 мл безводного тетрагидрофурана и туда вводят !16 мл тетрабутиламмонийфторида. Смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов помешивают, разбавляют 100 мл хлороформа, трижды промывают водой, по

100 мл каждый раз, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получается 2,7 r соединения, выход 65Х.

По методу тонкослойной хроматографии: R = 0,03 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:1О;!).

Пример 18. Получение 2,3,4 —тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14дидегидро-20-этил-PgF,,-метансульфонi Qt амида .

По примеру 15 из 2,3,4-тринор1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-20-этил-PgF, -метилового эфира и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают соответствующий смешанный ангидрид. Раствор этого смешанного ангидрида в 10 мл безводного диметилформамида смешивают с метансульфонкислой амиднатриевой солью, приготовленной из 2,8 г метансульфонкислого амида и 1,36 г этоксида натрия и очищенной от метанола бензолом.

Смесь смешивают с 2 мл гексилметилфосфорнокислого триамида и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. При помощи молярного холодного раствора бисульфата натрия устанавливают рН смеси, равный 3, и далее ее трижды экстрагируют этилацетатом в количестве 30 мл каждый раз. Органические фазы соединяют, промывают водой, сушат, фильтруют, и концентрируют

17 !

1382834 при пониженном давлении. Получают

2,25 г соединения, выход 757..

Анализ: по тонкослойной хромато графии R 0,05 (толуол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1

П р и м ер 19. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йод13-14,18,19-бис-дидегидро-20-этилPgF, ìåòèëîâîãî эфира.

2,2 г (5,13 ммоль) 2,3,4-тринор1, 5-интер-m— - фенилен-1 3, 1 4, l 8, 19бис-дидегидро-20-этил-PgF << -метило вого эфира растворяют при перемешивании в 10 мл метиленхлорида, пос--15 ле чего туда при помешивании добавляют 52 мл (52,0 ммоль) раствора бикарбоната натрия (концентрация 1 ммоль/мл). К этой двухфазной смеси добавляют 103 мл йодистого

20 раствора с метиленхлоридом (концентрация 0,1 ммоль/мл). Б течение часа реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре, разбавляют 300 мл этилацетата,, со- держание избыточного йода понижают при помощи 5Х-ного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отдел. ляют и дважды экстрагируют каждый раз 25 мл этилацетата. Органические

30 фазы собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 2,9 r названного в заголовке соединения, 35

По методу тонкослойной хроматографии R<=0,65 и 0,58 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е. р 20 ° Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-бром40

16-фтор- 13, 14-диде гидро-20-этил-PgF,— метилового эфира.

470 мг (1,1 ммоль) 2,3,4-тринор1,5-интер-m-фенилен-5-бром-lб-фтор13,14-дидегидро-20-этил-РдР,-метилового эфира растворяют в 5 мл смеси, составленной из безводного хлороформа и тетрагидрофурана в соотношении 1:l. Раствор охлаждают до

-78 С (смесью ацетона и сухого льда) 50 и перемешивают в среде инертного газа. Смесь вводят в порцию 215,4 мг

N-бромсукцинимида. В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при

-78 С, ванну из ацетона и сухого льда55 удаляют и температуру повышают до уровня комнатной температуры, При этой температуре смесь помешивают полчаса, разбавляют 50 мл хлороформа и трижды промывают водой в количестве по 200 мл каждый раз. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, Получают 560 мг названного в заголовке соединения, По методу тонкослойной хроматографии Р 0,59 и 0,54 (этилацетат, Пример 21. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-г".-фенилен-5-фенилселенил-5-метил-13 14-дидегидро-20этил-PgF„ — ìåòèëoâoãî эфира, Опыт проводят также, как и в примере 20, однако вместо И-бромсуксинимида используют раствор фенилселенилхлорида и метиленхлорида (1,21 мл,, ! MNQJIb/ìë). Получают 650 мг соединения.

Анализ: Р -0,62 и 0,57 (этилацетат).

Пример 22, Получение 2,3Ä4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этилPgI<-метилового эфира.

К 471 мг (0,85 ммоль) 2,3,4-тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йод-13,14дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этилPgI„ метиловбго эфира добавляют 5 мл дистиллированного 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-она. Полученную смесь при. 50 С перемешивают в течение часа и после этого охлаждают до комнатной температуры, Реакционную смесь разбавляют 100 мл простого эфира, органическую фазу дважды промывают водой по 25 мл каждый раз, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (390 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем и вымывают смесью, составленной из прсстого эфира и ацетона в соотношении 3:1, Фракции, для которых R ..==

=0,5 (бензол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют при по= ниженном давлении, Получают 300 мг соединения, Выход 85Х. По методу тонкослойной хроматографии Б =0,5 (бензолэтил и ацетат 3:1, трижды) °

Н-ЯР (CDC1» /): 7, 25-8, 1 (m, 4Н; ароматические протоны); 5,95-5,3 (S, 1H, Е или Н-5); 4,05-4,5 (2H, H-11 и Н-15); 4,75 (dt., )Н, Н-9);

3,95 (ЗН, эфир СН ); 0,85 (t, ЗН, СН.,).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

138283

2,3,4-тринор-),5-интер-(4-хлор1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-этилРр;I>-метилоный эфир, Р, =0,64 и 0,60 (этилацетат);

2,3,4- тринор-1,5-интер-(4-фтор1,3-фенилен) — 13,14-дидегидро-20-этилР)Т -метиловый эфир, Р =0,64 и 0,60 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(б-циано1,3-фенилен)-)3,14-дидегидро-20-этилPgI -метилоный эфир, R<=0,49 и 0,46 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(б-нитроl,з-фенилен)-)3,)4-дидегидро-20-этил-)5

Р)Т -метиловый эфир, R<=0,53 и 0,51 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(б-ацетиламино-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро20-этил-PoI)-метиловый эфир, К),=0,22 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(б-гидрокси-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20этил-Р)Т -метиловый эфир, К =0,34 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гепранор-1,5интер-ш-фенилен-5-фтор-13,14-дидегидро-16-(3-хлор-фенокси)-PgI> -метиловый эфир, В =0,68 и О,бб (дихлорметан-и ацетон 3;1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-),530 интер-rn-фенилен-13,14-дидегидро-lбпропаргилокси-PgI -метилоный эфир, Б =0,55 и 0,51 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- 35 интер-ш.-фенилен-13,14-дидегидро-lбкротилокси-Р8Т <-метиловый эфир R =

=0,6 и 0,55 (дихлорметан и ацетон

2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- 40 интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lбметоксиэтокси-PgI -метиловый эфир, RI=0,41 и 0,37 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17, ) 8, 19,20-гептанор-1,5интер-ш-фeнилeн-13, 1 4-дидегидро-16(2,2,2-трифторэтокси)-Р Т -метиловый эфир, RI=0,52 и 0,48 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,550 интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб(2-бутин-1-ил-окси)-PgI -метиловый эфир, R)=0,59 и 0,56 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4- тринор-),5-интер-m-фенилен13,14,17,18-бис-дидегидро-РяТ -метиловый эфир, Rg=0,67 и 0,62 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4-,,трипор-) 5-интер-ш-фенилен-)3,14-дидегидро-20-метил-РgI .— метиловый эфир, R =0,69 и 0,66 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4-тринор-!,5-интер-ш-фенилен5-фтор-13,14-дидегидро-РяТ -метиловый эфир, К =0,6 0,55 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен5-метокси-13,14-дидегидро-РЕТ -метиловый эфир, Р -=0,61 и 0,58 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4-тринор-l,5-интер-m-фенилен5-циано-13,14-дидегидро-Р)-."Т,-метиловый эфир, 2 =0,56 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 3:1).

Пример 23. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14дидегидро-20-этил-PgI -,-амида °

l,8 г (3,16 ммоль) 2,3,4-тринор1,5-интер-р-фенилен-5-фенил-селенил13,14-дидегидро-20-этил-РяТ,-амида растворяют в 29 мл тетрагидрофура- на, после чего н раствор добавляют при 0 С 3,5 мл 30%-ной перекиси водорода. Смесь н течение часа при 0 С перемешивают, температуру ее поднимают до уровня комнатной температуры и далее ее снова перемешивают в течение часа. В реакционную смесь затем наливают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Эту смесь трижды экстрагируют простым эфиром по 15 мл каждый раз и трижды этилацетатом по 15 мл каждый раз.

Органические фазы соединяют, дважды промывают раствором бикарбоната натрия при его расходе 20 мл каждый раз и 20 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают

957 мг соединения, выход составляет 71,5%.

По методу тонкослойной хроматографии Р. =g,28 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:)).

)I р и м е р 24. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-r -фенилен-13,14,)7, l8-бис-дидегидро-20-метил-ба-карбапростагландин-,-метилового эфира.

Растнор из 40 ммоль натрийметилсульфенилметила и 40 мл диметилсульфоксида (приготавливают из

960 мг гидрида натрия и 40 мл безводного диметилсульфоксида) охлаждао ют до 15-20 С. После добавки 9,54 г (20 ммоль, трифенил-3-карбоксибензилфосфонийбромида полученный раствор красного цвета 30 мин перемеши) 182834

22 вают при 30 С и затем охлаждают до комнатной температуры, Потом -:удя добавляют 2,62 r (3 ммоль, 7-,,тетрагидро-пиран-2-ил-окси, -6p(3 3-(тетрагидро-пиран-2-ил-окси) — 1,4-: oíè5 нил )-бицикло(3,3,0)октан-3-она в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Реакцио онную смесь при 40 С перемешивают в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры„ в нее вливают

10 мл воды и при помоши раствора н, бисульфата натрия устанавливают нейтральный рН. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, по 20 мл каждый раз. Органические экстракты стфильтровывают, трижды промывают водой, по 10 мл каждый раз и один раз 1О мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют, Раствор охлаждают до 0 С и в него вливают 10 мл эфирного растврра диазометана (концентрация

1 ммоль/мл), Растворитель при .пониженном давлении отгоняют и сырой

25 продукт (4 r) хроматографируют на колонке с силикагелем смесью иэ бензола и этилацетата, составленной в соотношении 4:1. Фракции, для которых В находится и интервале от 0,40

ЗО до 0,36 (бенэол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют.

Выход: продукт с К =G 40-1,3 г в з (487.); продукт с В!=0,38-2,36 г (407.).

Полученные фракции раздельно растворяют в 20 мл смеси, составленной 35 из уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана в соотношении 3:1:\,5, и перемешивают в течение 3 ч при

40 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем в нее добавляют 40 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 40 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, по 5 мл каждый раз„ Органи- <5 ческие фазы объединяют и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в количестве пс 10 мл каждый раз. Далее их сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и вымывают этилацетатом. Получают

782,5 мг (32X) и 843,5 мг (34,53)

S(Z)- и 5(Е)-изомеров соединения, По методу тонкослойной хроматографии H . — 0,20 и 0,17((этилаце. тат).

Пример 25. 11о:мучение 2,3,4тринор=1,5-интер-,,4-фтор-1,3-фенилен)-13,!4-дидегидро-20-этил-Р8 нятриевой соли, 813,5 мг (1,83 ммоль) 2,3,4-тринор-1,5-интер †(4-фтор-1,3-фенилен)—

:. 3, 14-дидегидро-20-этил-Р метилового эфира растворяются в 1,5 мл метанола, после чего в раствор при комнатной температуре добавляют

11 мл 0,5-малярного метанольного раствора гидроокиси натрия, При комнатной температуре смесь мешают одну ночь и метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3 мл воды, к этому рас.твору добавляют 10 мл насышенного раствора. хлорида натрия и 50 мл этилацетата. после чего смесь охгаждают до O С„

При помощи малярного раствора щавелевой кислоты значение рН устанавливают между 4 и 5.Фазы отделяют друг от друга„ водный слой трижды экстрагируют этилацетатом, количество которо †составляет по 20 мл каждый раз. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Оставшуюся кислоту растворяют в 3 мл мета— нала. Б раствор при 0 С вливают

1,8 мл метанольного раствора гидроокиси натрия концентрация ммоль/мл

Метанол отгоняют при гониженном давлении, Остаток суспендируют в петролейком эфире, который затем удаляют при декянтировании. Получают 679,2 мг соединения, выход 827..

По методу тонкослойной хроматографии Р-=0,46 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:20:1), H-1ц.!р (дейтронме ганол, d ); O „9

3Н, СН )) 5,3 (F, Н-5 „изомер);

5 „. 86 (HH-5, Е-изомег. i; 6 ..... .7-7,3,ш, 1 Н, ароматические про гоны ); 7,. 5-8, 15 (m. 2Н, ароматические протон„i!.

Аналогично могут быть получены следующие соединения:

2,3,4.17,18,19,20-гептанор-1,)интер-ш †ф пен-13 . 4-дидегиди-15фтор-16-(3-хлор-фенокси)- - pÒ.,-дицикло-гексиляминовая соль, 3<=0,46 и

0,44 (бензол,. диоксан и уксусная ки:лота 20:10:Ii

2,3,4,17,,18,!9,20-гептанор-!,5интер-m-фенилен-1.3,.14-дидегидро-)6кротилокси-;81,-тетэабутиламмониевая соль, Н .=O „;9;; D, 43 (бензол, диоксан и уксусная .аслота 20:! 0: i );

1382834

23

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-ш."фенилен-13,14-дидегидро-16метоксиэтокси-PgI„ — трис-гидроксиметиламино-метановая соль, H<=0,56 и

0,53 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1);

2,3,4,18,19,20-гептанор-!-интерm-фенилен-l3,I4-дидегидро-16-(2,2,2трифторэтокси)-PgIg-пирролидиновая соль, R =0,59 и 0,55 (бензол, диок" сан и уксусная кислота 20:20:1);

1,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-m-heave -13,14-дидегидро-lб(2-бутин-1-ил-окси)-PgI -морфолино-2 15 вая соль, HI-=0,51 и 0,50 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен5-фтор-13,14-дигидро-PgI<-триэтаноламиновая соль, H =0,50 и 0,48 (бензол, диоксан и уксусная кислота

20:)0:1);

2,3>4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-m-фенилен-5-фтор-16-(3-трифторметил-фенокси)-PgI >-кальциевая соль, R =0,44 и 0,37 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен13,14,17,18-бис-дидегидро-20-метил6а-карбагростагландин-I -натриевая г- 30 соль, R =0,61 и 0,58 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:l);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-15кротилокси-PgIq-ил, — глициннатриевая соль, Р =0,39 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1) °

Пример 26. Получение 2,3,4, 17,18,19,20- гептанор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-метоксиэтокси-PgI<-карбэтоксиметиламида.

Опыт осуществляют также, как и в примере 15, однако смешанный ангид. рид, полученный из 2,3,4,17,18,19,20-. гептанор-1,5-интер-tn-фенилен-13,14дидегидро-16-метоксиэтокси-PgI и изобутилового эфира хлоруксусной ки-, слоты, реагирует с 714,5 мг(6,93 ммоль) глицинэтилового эфира, Получают

2,862 r соединения, выход 91,3X..

По тонкослойной хроматографии 50

В =0,49 (бензол, диоксан и уксусная кйслота 20: 20: 1 ), 0,85 (t, 3Н, CH э) .

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

2,3,4-тринор-1,5-интер-(4-хлор1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-PgI<амид, R. =0,52 и 0,50 (этилацетат);

2,3,4-тринор-),5-интер-4-фтор-1,3фенилен)-13,-14-дидегидро-20-этилР8Х.„-диизопропиламид, H =0,63 и 0,50 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацетамидо-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро20-этил-PgI<-метил-бензиламид, R<=

=0,37 и 0,34 (этилацетат);

2,3,4,17,18,19,?О-гептанор-1,5интер-m-фенилен-16-(3-хлорфенокси)PgI,-пирролидин, R<=0,55 (этилацетат);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интерш-фенилен-lб-кротилокси-PgI,— анилид, R =0,58 и 0,5? (дихлорметан и ацетон 1:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-l-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-метоксиэтокси-Р Х,-l-гидрокси-2-ацетиламид, H<=0,18 и 0,11 (этилацетат).

П р и м е. р 27. Получение 2-декарбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5-интер-ш-фениден-13,14-дидегидро-16метоксиэтокси-PgI<.

Опыт проводят аналогично примеру

16, однако в качестве исходного вещества применяют 680 мг (169 ммоль)

2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен13,14-дидегидро-lб-метоксиэтокси:-pI, амида. Получают 413,75 r соединения, выход 63,7i.

Ilo тонкослойной хроматографии

F. =0,60 и 0,55 (этилацетат). H-АР (С)301, d ): 7, 2-8, 25 (m, 4Н, ароматический Н); 5,9-5,27 (S или m Н-5, Е и Z иэомеры); 3,454,3 (m, 9Н, CH0).

Пример 28. Получение 2-декарбокси-2-(IH-тетразол-5-ил)-2,3, 4,17,18,19,20-гептанор-lб-кротил1,.

Опыт проводят аналогично примеру

l7 но в качестве исходного вещества берут 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-m-фенилен-16-кротилокси-PgI амид. Получают 2,38 г соединения, выход 60,3Е.

По методу тонкослойной хроматографии В =0,04 (бензил, диоксан и ук— сусная кислота 20:10:1).

Пр и м е р 29. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-13,)4дидегидро-20-этил-PgI> †метансульфонамида.

Опыт проводят аналогично примеру

18, но в качестве исходного вещества берут 2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-l3,14-дидегидро-20-этил-PgI -ме25, 38 2834 тиловый эфир, Получают 2„05 г соединения. Выход 71Х.

По методу тонкослойной xpoMBTQграфии B<=0,1 (бензол, диоксан и уксусная кислота. 20:10:1),, Н-ИМБ (l:DC1 g, 1 ): 7,,25-8,3 (ш, 4Н, ароматический Н!; 5,,2-5,9 (Б, Н-5, F. и 7. изомеры); 3,0 (Е, ЗН, CHg); 0,87 (t, ÇH, CH,),, П р и м е. р 30. Получение 3-феноксиацетонил-фосфорана.

Опыт проводят аналогично примеру

8, однако применяют 23,5 г (0,25 моль) фенола вместо m-хлорфенола. Получают

93,27 г (9IX) соединения, точка кипения 108-110 С, Коэффициент 8 =0,45 (ацетон и этилацетат в соотношении

3:1).

Пример 31, Получение 3-пентилоксиацетонил-фосфорана.

Аналогично примеру 8., однако применяют 22,0 г (0,2з моль) пентилового спирта вместо m-хлорфенола, Таким путем получают 86,9 г (862) соединения, ксэффициент Я в- 0,55 (ацетон и этилацетат 5:Z).

Пример 32. Получение бромистого трифенил-(3-карбоксиметилбензил)-фосфония.

Аналогично примеру 6, однако применяют 13,2 г (з7,7 ммоль) 3-(1-бромэтил)-бензойной кислоты вместо 3бромметил-6-нитробензойнсй кислоты.

Таким путем получают 20,1 г (713) соединения, коэффициент 2 =0,7 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

Пример 33. Получение 3 3 Ыр

4,5,6ар-Гексагидро-2-оксо-4р-фенокси-3-оксе-1-транс-бутенил(5а ) †(р-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента(Ь7фурана, Аналогично примеру 11, однако применяют 22 г (53,9 ммоль) 3-феноксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 19,4 г (787.) соединения. Коэффициент 3 =0.62 (этилацетат и петролейный эфир в co-50 отношении 2."1).

Пример 34. Полу"åíèå 3,3dfl

4,5,6,6cüь-гексагидро-2-оксо-4р.-пен/ тилокси-3-оксо-1-транс-бутенил-15а)(р-фенилбензилокси)-2Н-циклопента

1Ь)фура«а, Аналогично примеру 11, однако применяют 21.„77 г (53,9 ммоль) 3пентилоксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 18,7 г (767, соединения, коэффициент Я1.=0,6 этилацетат и петролейный эфир 1:1), Пример 35. Получение 3 3 Ð

4,5,6,ба о-гексагидро-2-гидрокси-4 (ЗБ-гидрокси-4-фенокси-1-транс-1-бути«ил)-5d-гидрокси-2Н-циклопента(Ú l фурана, Аналогично примеру 13, однако применяют 46,2 г (0,1 моль) З,За .р4,5, б,бс -гексагидро-2-оксо-4р-(фенокси-)

3-оксо-1-транс-бутенил)-5а-(р-фенилбензилокси)-2Н-циклопента(Ь)фурана.

Получают 8,2 г соецинения, коэффициент К =0,3 (этилацетат).

Пример 36. Получение 3,3а.

4,5,6,6Ыл-гексагидро-2-гидрокси-4) (ЗБ-гидрокси-4-пентилокси-1-трансбутенил)-5а -гидрокси-2Н вЂ” циклопента (Ь)фурана.

Аналогично примеру 13, однакс применяют 45,6 г З,ЗЫ 4,5,6,бар-гексагидро-2-оксо-4р-(пентилокси-3-оксо-1-трансбутенил)-5d-(n-фенилбензилокси)-2Н-циклопе«та(Ь7фурана.

Получают 8,,6 г соединения, коэффициент Н =0,35 (этилацетат).

Пример 37. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-l,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-феноксиРО >>-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако в реакционную смесь добавляют 6,08 г (0,02 моль) З„,За/ 4,5„6,бала-гексагидро-2-гидрокси-4 Ы ЗБ-гидрокси-4-фенокси-1-транс-I áóòèíèë)-5а гидрокси2Н-циклопентаГо)фурана вместо 3, 3 а р

4,5, б, 6Мр-гексагидро — 2-гидрокси-4) (ЗБ-гидрокси-4-метоксиэтокси-1-бутиHH„ )-5a-гидрокси — 2Н-циклогента(о) фурана.

Получают 5,3 г (бii!) соединения, коэффициент 3. =0,55 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20 10:1) °

Пример 38, Получение 2,3,4, 17.,18,19,20-гептанор-1,5-интер †mфе«илен-13,14-дидегидро-lб-пентилокси-=РОГ -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 5,76 г (0,02 моль) 3,3аР4,5, 6„6dр-гексагидро-3-гидрокси-4р-(ЗБгидрокси-4-пентилокси-1-транс-оути«ил)-5а -гидрокси-2Н-циклопента(Ь7 фурана вместо 3,3e р4,5,6,6 Ыр-гексагидро-2-гидрокси-4, -(ЗБ-гидрокси-427

) 382834 мет оксиэт о к си- 1-бут инил ) -5 ä- гидр окси-2Н-циклопента(Ь) фурана.

Получают 5,23 r (62K ) соединения, коэффициент Р,).=0>6 (бенэол, диоксан и уксусная кислота. 20:10:1).

Пример 39. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-ш;фенилен-5-метил-13,14-дидегидро-16(метоксиэтокси)-РЛР -метилового )d 10 сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 25,5 r (0,06 моль) бромистого трифенил-(3-карбоксиметилбенэил)-фосфония вместо бромистого трифенил-(3-карбоксибенэил)-фосфония.

Получают 5,3 г (62Х) соединения. коэффициент Р,=0,26 (этилацетат и бенэол в соотношении 3:1).

Пример 40, Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13, 14-дегидро-15-метил-20-этил-PGI, †ìåтилового сложного эфира, Аналогично примеру 19, однако применяют 2,26 r (5,13 ммоль) 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-15-метил-20-этил-PGF<>-метилового сложного эфира вместо 2,3>4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14,18,19бис-дидегидро-20-этил-PGF) -метилового сложного эфира.

Таким путем получают 2,8 г соединения, коэффициент Р =0,6 и 0,62 (этилацетат и бенэол в соотношении

3:1).

Пример 41. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-5-йод-13, 14,18,19-бисдидегидро-lб-фтор-20этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако при- 40 меняют 2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4тринор-1,5-интер- -фенилен-l3,14, 18,19-бис-дидегидро-lб-фтор-20-этилPGFq -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-1 фени- 45 лен-13,14,18,19-бис-дидегидро-20этил-PGF „-метилового сложного эфира.

Получают 3,05 г соединения, коэффициент 51=0,61 и 0,59 (этилацетат и бенэол 3:1, .

Пример 42. Получение 2,3,4, 17,18,)9,20-гептанор-1,5-интер-mфенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегидро-16-(метоксиэтокси)-PGi,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,20 r (5,13 ммоль) 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер->пфенилен-5-метил-13,14-дидегидро-16(метоксиэтокси -PGFg -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор),5-интер-г.-фенилен-13,14,18>19-бисдидегидро-20-этил-PGF -метилового сложного эфира.

Получают 3,0 г соединения, коэффициент 3 =0>63 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).

Пример 43. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-),5-интер-m-фенилен-13 14-дидегидро-16-фенокси-PGI

2 метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 479 мл (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,)8,19-гептанор-1,5-интер-m-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-lб-фенокси-РЫ,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-),5-интер-m-фенилен-5-йод-13,14-дигидро-15-метил16-фтор-20-этил-PGI метилового сложного эфира.

Получают 319 мг (86K) соединения, коэффициент 5<=0,56 (бенэол и этилацетат в соотношении 3:1, дважды), Пример 44. Получение 2,3,4, 17,18,)9-гептанор-1,5-интер-m-фенилен вЂ)3 14-дидегидро-16(пентилокси)РБР,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 465 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,)9-гептанор-1,5-интер-m-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-)6-пентилокси-PGI ìåòèëîâîãî сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-шфенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метил-lб-фтор-20-этил-PGI, — ìåòèëîâîãî сложного эфира.

Получают 300,5 мг (84Х) соединения, коэффициент Р>=0,57 (бенэол и этилацетат = 3:1, дважды).

Пример 45. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-(6-ацетиламино-1,3фенилен)-13,14-дидегидро — 20-этилPGI,, -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 516 мг (0,85 ммоль) 2,3,4тринор-1,5-интер-(6-ацетиламино)1,3-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро20-этил-РСТ,-метилового сложного эфира вместо 2,3>4-тринор-1,5-интер-r1фенилен-5-йод-13,!4-дидегидро-!5-метил-16-фтор-20-этил-PGI. метилового сложного эфира.

Получают 348,2 мг (85K) соединения, коэффициент Е =0,22 (дихлорметан и ацетон в соотношении 2:1).

1 382834

Пример 46. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-PGI2-анилина, Аналогично примеру 15, однако превращают смешанный ангидрид 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-PGI 2 и хлориэобутилформиата с 0,65 г (6,93 ммоль) анилина.

Получают 3,5 г (927.) соединения, коэффициент R<=0 58 и 0>52 (дихлор— метан и ацетой в соотношении l:1).

Пример 47. Получение 2,3,4тринор-!,5-интер-m-фенилен-13,!4-дидегидро-15-метил-20-этил-PGI -мети"2сТ 15 лового сложного эфира.

Аналогично примеру 22. однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-5йод-13,14-дидегидро-15-метил-20-этил- 20

PGI, ìåòèëoâîão сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метилlб-фтор-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира °

Получают 323,1 мг (863) соединения, коэффициент R E=0965 и 0,67 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Пример 48. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-!,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-метоксиэтокси PGI -циклопропил метиламида

Аналогично примеру 26, однако применяют 492 мг (6,93 ммоль) циклопропилметиламина вместо глицинэтилового сложного эфира. 35

Получают 2,8 r (90X) соединения, коэффициент В =0,62 и 0,55 (зтилацетат), Пример 49. Получение 2,3,4, !

7,18,19-гептанор-1,5-интер- -фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-lб-фенокси-PGI, -метиловоro сложноro эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,24 г (5,13 ммоль) 2,3,4,17, 18,19,20-гептанор-l,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-фенокси-PGI метилового сложного эфира вместо 2,3„

4-тринор-1,5-интер-ш-фенилен-13,14, 18,19-бис-дидегидро-20-этил-РСЕ метилового сложного эфира. 50

Получают 2,92 г соединения, коэффициент R<=0,53 и 0,55 (бенэол и этилацетат 1:3,.

Пример 50. Получение 2,3,4, 17, 18, 19-гептанор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-lб-пентилокси-РБ1,-метилового сложного эфира, Аналогично примеру 19, однако применяют 2,16 (5,13 ммоль) 2,3,4,17, 1 8, 20-гент ало р-! „5-илт ер-m-фе нилен13 !4-дидегидро-!6-лентнлоксн=:.", метиловог0 сложного эфира вместо

2,3,4-тринор-1,5-интер-rn-фенилен-13, !

4,!8.,19-бис-дидегидро-20-зтил-РПР метилового сложного эфира.

Получают 2,8 г соецинения, коэффициент Р =0,54 4и 0,56 (бензол и этнлацетат 1:.3).

Пример 51. Получение 2,3,4тринор-!,5-интер-г;фенилен-5-йод-13, 14-дидегидро-17,18-дегидро-20-этилPGl,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,23 г (5,13 ммоль, 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен, !3,14дидегицро-17,18-дегидро-20-зтилРЫУ -метилового сложного эфира вме 2d сто 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-феннлен-13,14,18,19-бис-дидегидро-20зтил-PGF2< -метилового сложного эфира, Получают 2,,95 г соединения, коэффициент К,=0,66 и 0,6 (зтилацетат и бензол,.

Пример 52. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йоц-13, 14-дидегидро-16-фтор-, 7,18-дегидро20-этил-РГ1, — метилового сложного эфира„

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,27 г,5.13 ммоль) 2,3,4— трннор-1,5-интер-m-фенилен-13,14дидегицро-1б-фтор-17,18-дегидро-20этил-РСР, -метилового сложного эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-mфенилен-13,14,.18,19-бис-дидегидро20-зтил-РОГ -метилового сложног0

Ы эфира,, Получают 3,0 г соединения,коэффициент R =0,5 н 0,54 (зтилацетат и бензол).

II р и м е р 53. Получение 2,3,,4тринор-l,5-интер-г -фенилен-13,14,, !

8,19-бис-дидегидро-1б-фтор-20-з-.,илPG7,q-метилового сложного эфира, Аналогично примеру 22, с нако применяют 482,8 мг t,0,85 ммаль) 2, 3,s-трннор-1,5-интер- -фенилен-5-йод13,14,18,19-бис-дидегидро-16(фтор20-зтил)-Р Т.,-метнлпвого сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интерm-фенилен-5-йод-13,!4-цидегидро-15метил-16-АтОр20-зтил-PGl,-метнлового сложного эфира.

Получают 323,5 м- (8бр5K/соединения, коэффициент R =0,63 0,64 (ацетон и дихлорэтан 1:2), Пример 54. Получение 2,3,4, 17,18,!9,20-гептанор-1,5-интер-к.-фе32

3l

I382834 нилен-5-метил-13, 14-дидегидро — 16метоксиэтокси-PG." -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако при- . меняют 471 8 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-mфенилен-5-метил-5-йод † 14-дидегидро-lб-метоксиэтокси-PGI, — ìåòèëîâîãî сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 10

1,5-интер-m-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метил-16 20 этил-РЛХ,— метилового сложного эфира.

Получают 309 мг (85Х 1 соединения, коэффициент R<=0,62 и 0,6 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Пример 55. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14дидегидро-17,18-дегидро-20-метилРСХ -метилового сложного эфира, Аналогично примеру 22, однако применяют 466,6 мг (0,85 ммоль) 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-5-йод-13, 14-дидегидро-17,18-дегидро-20-этилР61;метилового сложного эфира вместо

2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-5йод-13,14-дидегидро-15-метил-lб-фтор, 20-этил-PGI1 метилового сложного эфира.

Получают 313 мг (871.) соединения, коэффициент R1=0,63 и 0,66 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Пример 56, Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-lб-фтор-17,18-дегидро-20этил-PGIg-метилового сложного эфира, Работают как в примере 22, однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2,3, 4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-5-йод- 40

13,14-дидегидро-16-фтор-17,18-дегидро-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интерm-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15метил-16-Втор-20-этил-PGI -метилово1 45 го сложного эфира.

Получают 323 мг (867.) соединения, коэффициент R q=O 52 и 0,55 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Неожиданным образом было обнаруже50 но, что соответствующие изобретению новые 2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фенилен-PgI производные по сравнению с известными аналогами PgI подобной структуры обладают существенными преимуществами, Новые соединения общей формулы Х оказывают более эффективное цитозащитное действие, продолжительность их влияния вьппе и на антиангинной модели Спвкереса обнаруживается их защитное действие в течение

5 ч после внутривенного вливания.

В качестве опытных соединений применяются соединения общей формулы I, в которых А обозначает — COONa R, водород и R,-n — гексил.

В табл. 1 указаны необходимые дозы для оказания значимого цитозащитного действия в зависимости от значения P.q.

Из табл. 1 следует, что новые соединения, соответствующие изобретению, оказывают значительно более сильное цитозащитное действие по сравнению с известными аналогами.

Известно, что у кошек Р8Т при внутривенной дозировке 10 мг/кг веса тела вызывает кратковременное, продолжающееся приблизительно 1,5 мин снижение кровяного давления до

6,6 кПа/50 мм рт.ст. Продолжительность действия легко определить при помощи измерительных приборов. Принимая во внимание, что новые соединения с общей формулой I соответствующие изобретению, снижают кровяное давление слабее, чем PgI внутривенные дозы принимаются до 100 и г/кг веса тела. Был определен промежуток времени, в течение которого уровень кровяного давления кошек возвращается к первоначальному значению.

В табл. 2 приведены результаты этих измерений в минутах.

В качестве опытных соединений общей формулы (I) применялись соединения, в которых А — -COONa., R — водород.

В табл. 2 указаны значения символов R 1 и R,.

Подобное увеличение периода влияния можно было бы доказать также в опытах на живом организме на антиагрегативной модели, Антиагрегативное действие соединений общей формулы (I) примерно аналогично соответствующему действию простагландина. Для иллюстрации этого действия ниже приведены IC <,значения, измеренные на человеческом

PRP, и IC« значения, измеренные на

РВР- морских свинок, для некоторык соединений общей формулы (I) (в

r.r/ìë): 2,3,4-тринор-1,5-интер-m-Ae"

1ч нилен-13,14-дидегидро-20-метил-л

Pg „, 4,9 и 61 2,3,4-тринор-1,5-интер--..-фенилен-13,14,17,18-бис-диде34

1382834

Таблица

Дозы, мг/кг веса тела, вызывающие ощутимое защитное действие

600 Структурный аналог

125

СН -Оз гидро-20-метил-Pgl<-натриевая соль, 6 и 8,2; 2,3,4-тринор-1,5-интер-(4фтор-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро20-метил-Р Х -натриевая соль„ 6,2 и 10.

Устойчивость предлагаемых соединений также выше. В случае применения соединения с1 почти не происходит разложения; это имеет особое значение, так как соединения общей формулы (Т.) могут вводиться в физиологический раствор поваренной соли, например в отличие от простациклина, который вследствие щелочной реакции спо- 5 собен вызывать ангиит. Гемодинамическое действие соединений общей формулы (I) существенно слабее такого же влияния, оказываемого простациклином-.

Биологическая активность предлагаемых соединений близка к биологической активности простациклина. Одновременно эти соединения обладают эна" чительно большей устойчивостью, а также они стабилизированы в отношении

25 так называемой "р -Oxidation" и "15Р ЭН" метаболизмов, вызывающих быстрый распад биологически активных веществ.

Предлагаемые соединения общей формулы (I) обладают рядои ценных фармакологических свойств. Они способны затормозить образование скоплений кровяных пластчнок и выделение кислоты желудочного сока, ослабить нежелательное влияние на желудочно-кишечный тракт фармацевтических препаратов, содержащих простагландинсинтетаэу, оказать успокаивающее влияние при астматических бронхиальных спазмах и тем самым облегчить дыхание, Ф о р и у л а и э о б р е т е н и я

Производные 2,3,4-тринор-1,5-интер-m-фениленпростациклина общей формулы

B он

С=-С-СН-В1 где A — COONa;

R, — н-гексил, н-гептил, 2-иетил4-пентил-1-ил, 6-метил-5гептен-1-ил, н-октил, н-пентил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, геке-5-еноксииетил, пент-4-енметил, феноксииетил, пентилоксиметил, хлорфеноксииетил;

R — фтор, хлор, метокси-, циано" или иетильная группа;

R — водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетиламиногруппа, обладающие цитоэащитными свойствами.

1382834

Таблица 2

"э н-Гексил

10 и-Гептил и-Октил

Cl12 п-Гептил

-CN

16 п-Октил

-N07

2-Метил-4-пентил-1-ил 10

6-Метил-5-гептен-1"ил 16

-СН -0-CH -CH -0-СНэ 19

Н!

-СН--0-СН -Сэ

Составитель И.Федосеева

Редактор Г.Волкова Техред Л.Олийнык Корректор В.Гирняк

Тирах 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 1262/22

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагород, ул. Проектная, 4

Структурный аналог

Период времени, в течение которого кровяное давление возвращалось к первоначальному значению, мин