Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей



 

Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей формулы («.НСН,)„-М-(СН,),-СК, , где К(CHi)p-NH-C(X)-NHR5; R Н , CFj ; R, - Н, галоид, CHj, , CH3S, CN или этокси-карбонил; R - С,-С,-алкил, аллил, циклогексил. или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, циано-, нитро-, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамоилом; X - кислород, сера; п 2,2,3; m 2,3; р 2,3,4, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их .синтез ведут из соответств тощих производных , арилалкштпиперазина и мочевины или тиомочевины, замещенньк галоидом. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания новых веществ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чём циннаризин. 1 табл. СО 00 00 Об

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, :

Н AATEHTY (21) 3860255/23-04 (62) 3752788/23-04 (22) 28.02.85 (23) 15.06,84 (31) 504837 (32) 16 ° 06.83 (33) US (46) 07. 04. 88. Бюл. У 13 (71) Берингер Ингельгейм, Лтд (US) (72) Джон Девлин (СА), Карл Харгрейв (US), Эдвард Барсумян (LB) и Генус

Поссанца (US) (53) 547.495.207(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии, — М.: Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ ИЛИ

ТИОМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИTHBHblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей формулы.,SU„„1387877 АЗ (51)4 С 07 В 2.95/12 A 61 К 31/495.g,--с,Н;(я,)-(сн, ) „— н-(сн,) — нк-сн,— cН,, где К вЂ” -(CH<)<-NH-С(Х)-ХНКз R„

Н, CF; R - Н, галоид, СН, СН О, CH> S, CN или этокси-карбонил; R

С „-С, -алкил, аллил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, циано-, нитро-, низшей алкилтиогруппой, сульфамнлом или карбамоилом; Х вЂ” кислород, сера; и = 2,2,3; ш = 2,3; р = 2,3,4, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих производных. арилалкилпипераэина и мочевины или тиомочевины, замещенных галоидом. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания новых веществ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чем циннаризин.

1 табл.

1387877

Изобретение относится к способу получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей—

5 новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины малотоксичных и обладающих более высокой противоаллергической активностью, Пример 1. Дигидрохлорид 1-13-(4-(3-(4-хлорфенил)пропил пиперазин-1-ил)-пропил -3-н-гексилмоче— вины. а) 35 г (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к смеси 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропил- 20 амина, 38,2 г (0,3 моль) н-гексилизоцианата и 500 мл хлористого метилена. Полученный раствор в течение 1 ч перемешивают и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток 25 обрабатывают простым эфиром, и бес-. цветное твердое вещество отфильтровывают. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают.

Получают 57,0 r (86Х) чистой 1-(3-хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

48-50 С. б) Смесь 2, 21 r (10 ммоль) 1-(3-хлорпропил)-3-н-гексилмочевины, 2,39 г (10 ммоль) 1- Ь-(4-хлорфенил) пропил|пиперазина, 1,01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обратным холо- 40 дильнцком. Охлажденную реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме, Полученное желтое вязкое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 93:7)., Осаждением эфирной хлористоводородной кислотой получают 1,6 r (38X) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 213 †2 С.

0 50

Пример 2. Моногидрат дигидрохлорида 1-13-(4-(3-(4-хлорфенил) пропил1пиперазин-1-ил пропил )-3-(4-цианофенил) мочевины. а) 13,8 г (137 ммоль) триэтилами55 на медленно прибавляют к смеси

17,8 г (137 ммоль) гидрохлорида 3-хлорпропиламина, 19,7 г (137 ммоль, 4-цианофенилизоцианата и 200 мл хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают до тех пор, пока экзо" термическая реакция не ослабится.

Растворитель удаляют в вакууме. Продукт растворяют в простом эфире, промывают водой, сушат и часть простого эфира удаляют. Осаждением получают бесцветные кристаллы, которые фильтруют и сушат.

Получают 17,5 r (54X) 1-(3-хлорпропил)-3-(4-цианофенил)мочевины.

Небольшую часть продукта перекристаллизовывают из смеси воды и .ацетона с получением чистого продукта.

Т.пл. 95-97 С. б) Смесь 3,57 г (15 ммоль) 1 †(3-хлорпропил)-3-(4-цианофенил)мочевины, 3,58 г (15 ммоль) 1-(3-(4-хлор- фенил)пропил) пиперазина, 1,52 г ,(15 ммоль) триэтиламина и 100 мл этанола в течение 35 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в: вакууме и к остатку прибавляют воду. Продукт экстрагируют простым эфиром, сушат и сгущают в вакууме. Полученное красно-желтое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1) и получают. 2,8 г (42Х) продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в простом эфире.

После осаждения эфирной хлористоводородной кислотой и перекристаллизации из воды получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 219-221 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.

1) дигидрохлорид 1-)3-t4-(4-хлорбензил) пиперазин — 1-ил)пропил 3-3-циклогексилмочевины, выход 25Х, т.пл.

184-187 С (циклогексан);

2) дигидрохлорид 1 в 3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил )-3-метилмочевины, выход 28Х, т.пл. 193207 С (хлористый метилен/простой эфир

1:1);

3) полугидрат дигидрохлорида 1†-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил1пропил)-3-н-бутилмочевины, выход 31%, т.пл. 222-223 С,(хлористый метилен/метанол 1:1) .

4) дигидрохлорид 1- (3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил -3-н-гексилмочевины, выход 40Х, т.пл.

214-215 С (этанол);

1387877

5) дигидрохлорид 1- 3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропил)-3-н-октилмочевины, выход 24, т.пл.

229-230 С (метанол/этанол/вода 1:1);

6) моногидрат дигидрохлорида 1-!3- 4-(4-фторбензил)пиперазин-1—

-ил)пропил)-3-циклогексилмочевины о

У выход 30, т. пл. 203 — 206 С (этанол);

7) дигидрохлорид 1- (3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил)-3-циклогексилмочевины, выход 45Х, т.пл. 202 †2 С (этанол);

8) 1 †(3-(4 — бензилпиперазин-1-ил) пропил)-3-фенилмочевина, выход 38 ., т.пл. 45-47 С (водный ацетон);

9) 1 †!3-С4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 — ил)пропил }-З-фенилмочевина, выход 29 ., т.пл. 135 †1 С (водный этанол); ,20

10) гидрохлорид t— - 3-(4-(4-хлорбенз ил) пипер азин-1 — ил) пропил )-3- (4-хлорфенил)мочевины, выход 39, т.пл.

241 С (метанол);

11) моногидрат дигидрохлорида

1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил!-3-(4-метилфенил)мочевины, выход 26, т.пл. 1-31-132 С (метанол/хлористый метилен 1:1);

12) гидрохлорид 1-(3-(4-(4-хлор30 бензил)пиперазин-1-ил)пропил }- 3†(4-метоксифенил)мочевины, выход 37, т.пл ° 237-238 С (метанол/хлористый метилен 1: 1);

13) гидрохлорид 1-! 3-(4-(4-хлорбензил) пипе разин-1 — ил)пропил )-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 50 ., т.пл. 233 †2 С (метанол);

14) гидрохлорид 1 — (3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил)-3-(440

-карбоксилфенил)мочевины, выход 39, т.пл. 244-246 С (метанол/хлористый метил 1: 1);

15) моногидрат дигидрохлорида

1-{3-t4-(4-хлорбензил)пиперазин-145

-ил)пропил}-3-(4-фторфенил)мочевины, выход 32Х, т.пл. 225-228 С (метанол/ хлористый метилен 1:1);

16) дигидрохлорид 1-(3-ь4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-(4-нитрофенил)мочевины, выход 41Х

50 т.пл. 230 †! С (метанол/вода 1:1);

1?) дигидрохлорид 1 — (3-!4-(4-хлорбензил) гомопиперазин-1 — ил)пропил )- -З-циклогексилмочевины, выход 36, т. пл. 167-1 75 С (разл. );

55 ! 8) дигидрохлорил 1-13-(4- (4-хлорбензил) г омопиг ера зин- -ил) пропил -3- Aeо нилмочевинн,выход 5!,т.пл.125-! 35 С;

19) 1-j3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-циклогексилтиомочевина, выход 42, т.пл. 127128 С (этанол);

20} 1- (3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил}-3 — фенилтиомочевина о

У выход 37, т.пл. 155 — !56 С (этанол);

21) полугидрат дигидрохлорида 1— (3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин — 1—

-ил)пропил}-3-н-гексилтиомочевины о

У выход 30, т.пл. 182 — 186 С (зтанол);

22) дигидрохлорид 1-!3-(4-хлорбензил)пипераэин-1-ил)пропил }-3-бенЪилмочевины, выход 26, т.пл.

203 †2 С;

23) дигидрохлорид 1-(3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил }-3 — н-гексилмочевины, выход 40Х т.пл. 232-234 С;

24) дигидрохлорид дигидрата 1-(3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропил}-3-(4-ацетилфенил)мочевины, выход 53Х, т.пл. ) 197 С (этанол; разл.);

25) дигидрохлорид 1 †(3-(4-(4—

-хлорбензил)пиперазин — 1-ил)пропил}-3-(4-этоксифенил)мочевины, выход

48, т.пл. 225-227 С (этанол);

26) дигидрохлорид моногидрата 1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1—

-ил)пропил )-3-(4-(метилтио)фенил)мочевины, выход 27Х, т.пл. 212-2!4 С (метанол/вода 1:1);

27) дигицрохлорид моногидрата

1-!3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил f-3-(4-(метилтио)фенил)мочевины, выход 54, т.пл. 222-224 С (метанол);

28), дигидрохлорид i†- (3 †(4 †(4 †хлорбензил)пиперазин †— ил)пропил )-3†(2,6-дихлорфенил)мочевины, выход

55Х, т.пл. 246-248 С (метанол);

29) дигидрохлорид 1-(3-(4 †(4—

-хлорбензил)пиперазин-1-ил ) †проп}-3-(н-додецил)мочевины, выход 45, т.пл. 215-222 С (вода);

30) дигидрохлорид 1.- 3-L4-(4-хлорбензил)пиперазин-2-ил)пропил}-3-(4-карбамилфенил)мочевины выход о

У

36Х, т.пл. 224-226 С (этанол);

31) дигидрохлорид 1 — 13-I:4 †(4.—

-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил }—

-3-(4-т-бутилфенил)мочевины, выход

32, т.пл. 240-241 С (этанол);

32) дигидрохлорид 1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин — 1 — ил)пропил j-3-(3-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 477, т.пл. 240-243 С;

1387877

33) дигидрохлорид,1-13-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил)-3†(3-окси-4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 367, т.пл. 245-247 С;

34) монагидрат дигидрохлорида

1-1 3- (4-(4-хлорбен зил) пиперазин-1— ил1 про пил 1-3- (4-цианофенил) мочевины, выход 41%, т.пл. 236-238 С (метанол/ этанол 1: 1);

35) дигидрохлорид 1-«3- L4 (3-трифторметил — 4 — хлорбензил) пиперазин-1—

-ил) пропил)-3-н — гексилмочевины, выход 32Х, т.пл. 216-219 С (спирт);

36) дигидрохлорид 1-I 3- (4- (4f5

-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил -З-аллилмочевины, выход 51Х, т.пл.

232-234 С (этанол/вода 80:20);

3?) моногидрат дигидрохлорида

1-(3-(4-(4-цианобензил)пиперазин- 20

-1-ил)пропилf-3 †(4-цианофенил)мочевины, выход 497., т.пл. 220-223 С;

38) дигидрохлорид 1-j3--(4-(4— хлорбензил)пиперазин — 1-ил)пропил -3-(4-сульфамилфенил)мочевины, выход 25

54%, т.пл. 245-246 С;

39) дигидрохлорид I — 13 — (4-(4-цианобензил)пиперазин — 1-ил пропил )-3†(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 337., т.пл. 241-245 С;

40) дигидрохлорид 1-1 3-(4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)пропил -3-(4 — этоксикарбонилфенил)моче-вины, выход 30%, т.пл. 215-218 С;

41) моногидрат дигидрохлорида

1 13-(4-(4-метилтиобензил)пиперазин35

-1-ил)пропил -3-(4-этоксикарбонил) мочевины, выход 27Х т.пл. 200-222 С;

42) моногидрат дигидрохлорида

1 †1 3 †(4-(4-метилбензил)пиперазин40

-1-HJI) IIpoIIHJI )-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 44Х, т.IIJI.

226-229 С;

43) моногидрат дигидрохлорида

1- (3 — (4-трифторметилбензил)пиперазин45

-1-ил )пропил ) — 3- (4-э то ксикарбонилв фенил)мочеьины, выход 507, т..пл.

240-243 С;

44) моногидрат дигидрохлорида

1-13 (4-(4-этоксикарбонилбензил)—

-пиперазин-1 — ил ) †проп 1-3-(4-эток50 сикарбонилфенил) мочевин, выход 467, т.пл. 235-237 С;

45) дигидрохлорид 1-12-(4 †(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)этил -3-(4-цианофенил)мочевины, выход 55%,55 т.пл, 217 †2 С;

46) гемигидрат дигидрохлорида 1†«4 †(4 †(4-хлорбензил)пиперазин-t—-ил)-бутил -3-(4-этоксикарбонилфе,нил)мочевины, выход 267, т.пл. 227228 С;

47) моногидрат дигидрохлорида

1 в «3 — (4-(4 — цианобензил)пиперазин-1—

-ил)пропил1-3-(4-цианофенил)мочевины, выход 347., т.пл. 220-223 С;

48) дигидрохлорид 1 †«3-(4 †(4—

-хлорбензил)пиперазин-1-ил1пропил1-3 вЂ(4 — сульфамилфенил)мочевины, вы— ход 487, т.пл. 245-246 С;

49) дигидрохлорид 1 †«3-(4-(4-ци— анобензил)пиперазин-I-ил)пропил)-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 377., т.пл. 241 †2 С;

50) дигидрохлорид 1-«3-(4-{4-метоксибензил)пиперазин-1 †ил|пр пил1-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 48Х, т.пл. 215-218 С;

51) моногидрат дигидрохлорида

1- «3-(4-(4-метилтиобензил)пиперазинил — 1-HJI3 — пропил 1 — 3-(4-этоксикарбо— нилфенил)мочевины, выход 297., т.пл.

200-222 С;

52) моногидрат дигидрохлорида

1 †«3-(4-(4 †трифторметилбензил)пипе вЂ, разин-1 — ил)-пропил « †3 †(4 †этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 32Х, т.пл. 240-243 С,.

53) моногидрат дигидрохлорида 1— — (3-(4-(4 — этоксикарбонилбензил) — пи— перазин-1-ил)пропил )-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 497., т.пл. 235-237 С;

54) моногидрат дигидрохлорида

1 †«3-(4 †(4-хлорбензил)пиперазин — 1—

-HJI)IIpeIIHJI) †3 †(4 — метоксикарбонил— фенил)мочевины, выход 547, т.пл.205—

208 С;

55) моногидрат дигидрохлорида 1— †«4-(4-(4 — хлорбензил)пиперазин- èë) бутил) — 3-(4 — цианофенил)мочевины, выход 44%, т.пл. 203-212 С;

56) моногидрат дигидрохлорида

1-13 †(4 †(4-хлорбензил)пиперазин-1— — ил)пропил)-3-(4-оксифенил)мочевины, выход 387, т.пл. 224-228 С;

57) дигидрохлорид 1 †«3 — (4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 — ил) пропил « — 3- (4—

-изопропоксикарбонилфенил)мочевины, выход 54Х, т.пл. 230-232 С;

58) моногидрат дигидрохлорида

1 †«2-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1—

-ил)этил )-3-(4-этоксикарбонилфенил) мочевины, выход 407; т.пл. 218-219 С;

59) моногидрат дигидрохлорида

1-«3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1—

-ил)пропил)-3 †(4-н †бутоксикарбонил1387877 фенил)мочевины, выход 32%, т.пл.

205-207 С;

60) гемигидрат дигидрохлорида

1-(3-I4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-(4-этоксикарбонилфе5 нил)мочевины, выход 51%, v.ïë. 230.—

232 C

61) дигидрохлорид 1-(3-14-(4-хлорфенэтил)пиперазин-1-ил)пропил -3-н-гексилмочевины, выход 42%, т,пл.

230-233 С.

Проводят биологические испытания производных пиперазина, полученных предлагаемым способом, и известного соединения, обладающего тем же видом активности (1-бензгидрил-4-транс-циннамилпиперазин (циннаризин)) .

Проведенные испытания показали, что новые пиперазинсодержащие соеди- 20 нения, полученные в условиях предлагаемого способа,,по сравнению с цин наризином обеспечивают 50%-ное торможение выделения гистамина иэ лейкоцитов человека при более низкой концентрации (КТ ), т.е подтверждена антиаллергическая активность этих соединений.

Концентрация испытуемого соединения, при которой достигнуто 50%-ное 0 торможение выделения гистамина иэ лейкоцитов человека (КТ о), приведена в табл.

Продолжение таблицы

11

80

190

500

30

13

26

37

800

112

16

115

35

50

> 100

29

40

370

59

34

36

41

20

46

54

45

55

300

140

50

57

58

16

59

34

240

220

400

78 1000

10

Вещество

По примеру

Соединение рМ (in vitro) Циннаризин (известное) 500

120

1387877 формулаизобретения где R„—

2 водород, трифторметил; водород, галоид, метил, метокси, метилтио, трифторметил, этоксикарбонил, циано;

С -С -алкил аллил, цики

9 логексил, фенид, незаме30

Составитель В. Волкова

Техред Л.Сердюкова Корректор M. Максимишинец

Редактор О. Головач

Заказ 1503/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/S

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Все соединения, полученные предлагаемым способом, малотоксичны, значение ЛД,для них и для известного соединения одного порядка (>1000 мг/кг, орально, мышь).

Проведенные испытания показали, что соединения, полученные по предлагаемому способу, малотоксичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чем циннаризин.

Способ получения пиперазинсодер- жащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы щенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом,цианогруппой, нитрогруппой, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамилом;

Х вЂ” кислород, сера; п = 1,2,3;

m =0,1-, р =2,3,4, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

rye R R, и и m указаны подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

В з (ea,)р где R» р и Х указаны

У вЂ” галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:
Наверх