Способ получения производного 1,4-дигидропиридина

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производного 1,4-дигидропиридина (ГП), обладающего антигипертензивной активностью. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ГП, т.е. 2-Г2- (З-амино-1Н-1,2,4-триазол-5-иламино) этоксиметил -4-(2,3-дихлорфенил)-3- этоксикарбонш1-5-метоксикарбонил-6- метил-I,4-дигидропиридина1/4 этил- « ацетата, ведут из гидрата гидразина и соответствующей изотиомочевины в среде этанола при нагревании. Т.пл. ГП 195-196° С, брутто ф-ла С ,iH jCljN Oj-1/4 , ингибирующая активная концентрация IDjp6,02 10 М, причем ГП имеет большой срок полувьгоедения из организма собак

СО1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ < 1 р .з q

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЫЛП(1 „".-;

К ПАТЕНТУ (56) Mc Alister S.Properties of

1,4-dihidropyridines ° J.Cardiovas. cular farmacology, 1980, р.340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (21) 3739756/23-04 (62) 3682597/23-04 (22) 08.05.84 (23) 20 ° 1 2 ° 83 (31) 8236347 (32) 21.12.82 (33) GB (46) 23.04.88. Бюл, Р 15 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Симон Фразер Кемпбелл, Питер

Эдвард Кросс, Джон Кендрик Стаббс, Джон Эдманд Арроусмит (GB) (53) 547.827,07 (088.8) „„SU „„1391499 А 3 (5I ) 4 С 07 D 211/90, 401/12, А 61 К 31/445 (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производного 1,4-дигидропиридина <ГП), обладающего антигипертензив-ной активностью. Цель — создание активных и малотоксичных веществ указан" ного класса. Синтез ГП, т.е. 2-(2(З-амино-IН-1,2,4-триаэол-5-иламино) этоксиметил1-4-(2,3-дихлорфенил)-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6метил-1,4-дигидропиридииа 1/4 этил- ацетата, ведут иэ гидрата гидразина и соответствующей иэотиомочевины в среде зтанола при нагревании. Т.пл.

ГП 195-196 С, брутто ф-ла

С 1Н С1 И О 1/4 C HsO, ингибирующая активная концентрация ID 6,02

10 И, причем ГП имеет большой срок полувыведения из организма собак (7 ч, против 5-10 мин).

1391499 обладающего антигипертензивной активв нос тью .

Цель изобретения — разработка на

15 основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих пенными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. Получение 2-(2-(3амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил-амино) этоксиметил 3-4-(2,3-дихлорфенил)-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6метил-1,4-дигидропиридина.

25 (А) N-(2- ((4-(2,3-днхлорфенил )3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил6-метил-1,4-дигидропирид-2-ил )меток1 си ) этил) -N -циано-S-метил-изотиомочевина.

2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2,3дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин в количестве 1,4 r и диметил N-цианоимид-о- дитиокарбонат в количестве 0,5 r в изопропаноле выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее добавляют простой эфир в количестве 15 мл и полученную таким образом смесь выдержи- 40 вают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Образовавшийся в результате кристаллический осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат с получением в результате соединения, указанного в заголовке примера. Выход 1,5 r. Т.пл. 2!5-217 С.

Вычислено,X: С 51,0; Н 4,85, Ь 10 35.

С 2ЪН С111140 кS.

Найдено,7: С 50,7, Н 5,05; N )О,I

50 (В) 2- (2-(3-амино-I H-I,2,4-триаэол-5-иламино ) этоксиметил 1-4- (2, 3дихлорфенил )-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин -l/4 этилацетат.

11-(2- ((4-(2,3-дихлорфенил)-3этоксикарбонил-5-метоксикарбонилб-метил-1,4-дигидропирид-2-ил)метокЗО

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы:

С!

Cl

С2И50Ж СООСН у

М К

Н,С СН2 О-(С 2 2 !Н- !О

Н

Н х си)этил)-N -циано-S-метил-иэотиомочевина в количестве 1,1 r и гидрат гидразина в количестве 0,2 мл подвер-, гают нагреванию в этаноле в количестве 15 мл при температуре дефлегмирования в течение 0,5 ч. Далее производят добавление дополнительной порции гидразина в количестве 0,1 мл и нагревают еще в течение 3 ч. Далее добавляют толуол в количестве 10 мл и реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта. Полученный остаток вводят в этилацетат в количестве 20 мл и фильтруют через

"солкафлок . Продукт высаживают в осадок из фильтрата. Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и простым эфиром и сушат с получением в результате продукта, указанного в заголовке примера; выход составляет

0,4 г, т,пл. 195-196 С.

Вычислено,%: С 50,45, Н 5,15, N 15,35.

С,„Н„С1,1 1,0, l /4 С,Н,О,.

Найдено.7.: С 50,2; Н 5,35; N 15 ° 6.

Токсичность полученного соединения испытывают на анестезированных собаках. При внутривенном введении оно имеет минимальную эффективную. дозу, равную 10 мкг/кг. Его вводят внутривенно собакам также в дозе, в 450 pas превышающей указанную, т.е. в дозе 4500 мкг/кг, и при этом не наблюдают каких-либо признаков токсичности.

Тестовая процедура состоит в том, что спирально срезанные полоски аорты крысы фиксируют с одного конца, а другой конец присоединяют к датчику усилителя. Ткань погружают в ванну с физиологическим раствором, содержащим 45 мМ К и не содержащим кальция. Добавляют хлористый кальций до концентрации 2 мМ. Отмечают изменение в натяжении, которое вызвано сокращением ткани. Ванну сливают и заме- няют свежим солевым раствором и спустя 45 мин тест повторяют с соединением (Z).

Концентрация, необходимая для снижения ответа на 507 (IC z0) для сое-9 динения (I) составляет 6,02 10 М.

По сравнению с аналогом нифедипином, соединение по примеру I имеет больший срок полувыведения из организма собак (7 ч и 5-10 мин соответственно).

1391499 отличающийся тем, что соединение формулы формула изобретения

Способ получения производного

1,4-дигидропиридина формулы

С Н5ОО

Составитель И.Бочарова

Редактор А.Ворович Техред M.Äèäûê Корректор С.Шекмар

Заказ 1787/58 Тирал< 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

C HqOK О®нз М вЂ” И

H C CH O= Hgã !

1 н M вн, СООСН3 Б-CN

1 сн,-о-(сн,,-м- с-зсн

Н

Н. подвергают взаимодействию с гидраэингидратом.

Способ получения производного 1,4-дигидропиридина Способ получения производного 1,4-дигидропиридина Способ получения производного 1,4-дигидропиридина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности ;К способу получения производных 1,4- дигидропиридина (ДП)общей формулы R -CHj-O- CH -CHa-Ra, где R, Гер) ОСгНчТ-CHR: -С (СООСНА ) С(СНО-Ш; Rj -N -(CHg)2 -NH-((5H2)i ; R - моноили дихлорзамещенный фенил, которые являются промежуточными продуктами в синтезе I,4-дигидропиридинов, обладающих биологически активными свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности в 2-(4 -пиpидшI-N-oкcид) Z-c -aминo- -имидaзoлилпpoпиoнoвoй кислоте (ИПК), которая используется как аналитический реагент на ионы железа (2+), Цель - создание соединений в ряду имидазола, позволяющих осуществить экспреес-анализ с высокой воспроизводимостью

Изобретение относится к классу замещенных 1,4-бензодиазепинов, в частности веществ общей формулы 1: 0-СбН(А) / С СбН5(В)-И NBt-CH-CH сн.2-Ш2-аоьнз
Наверх