Способ получения производных интер- @ - фениленпростациклинов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 8 " н пдтенту (2I ) 3520151/23-04 (22) 01 ° 12.82 (31) 3600/81

1 (32) 01.12.81 (33) HU (46) 23.04.88, Бюл. Ф 15 (7I) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Иштван Секели, Шандор Ботар, Марианна Ловас, Кристина Долгош, Габор Ковач, Шандор Вираг, Тамаш Сюч, Иштван Ракоци, Карой Тиханьи, Петер

Кермеци, Пал Хадхази, Иштван Штадлер, Дьердь Блашко и Г>ела Косеги (HU) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) Патент ФРГ 9 2945781, кл, С 07 D 311/94, 1980. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ HHTEP-м-ФЕНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНОВ (57) Изобретение относится к способу получения производных интер-м-фениленпростациклинов формулы

Qo

В20 0R3

„„SU„„391501 А 5 (ц) 4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00 где R — Н, С1 — С -алкил, щелочной металл или С,-С -тетраалкил аммоний;

R>- Н, тетрагидропиранил-2, С,-С,-диалкил трет-бутилсилил, ацетил; К вЂ” Н, тетрагидропиранил-2, С,-С,-диалкил трет-бутилсилил, ацетил; R — Н, С,-С,-алкил; Y — С = С или транс-СН =

= CW, где W - С1, Br, F; Z — углеводородная цепочка с 6-7 атомами С,при этом в 16 положении простациклиновой структуры имеются такие заместитепи, как феноксиметил или трифторметилфеноксиметил, обладающих антиагрегативным действием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего лактола и фосфорана. Полученные ПГФ2а галогенпроизводные подвергают взаимодействию с электрофильными реагентами, такими как иод-N-бромсукцинимид, пербромид пиперидиния, фенилселенилхлорид. Образующееся производное простациклина подвергают реакции элиминирования при действии органического основания, такого как 1,5-диазобицикло(4,3,03нон-5-ен с последующим выделением целевого продукта. 1 табл.! 1391501 2

Изобретение касается способа получения новых аналогов интер-м-фениленпростациклинов общей формулы о о cooR, 10 водород, С,-С -алкил, щелочный металл или С,-С г-тетраалкил аммоний; водород, тетрагидропиранил-2, С,-С -диалкил трет-бутилсилил, аце тил; водород, тетрагидропиранил-2, С -С -диалкил трет-бутил20 силил, аце тил; где R

R — водород, С, -С -алкил;

Y — С =- С- или транс — СН=CW где W — хлор, бром, фтор;

Z — углеводородная цепочка с

6-7 атомами углерода, при этом в 16 положении простациклиновой структуры имеются такие заместители, как феноксиметил или трифтор- 30 метилфенокеиметил, обладающих антиагрегативным действием.

Цель изобретения — получение новых производных интер-м-фениленпростациклина, обладающих более селективным действием в сравнении с природным простациклином °

Пример 1. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14бром-20-метил-PGF

В круглодонную колбу объемом

1 00 мм в атмосфере азота помещают

722 мг (30,2 ммоль) гидрида натрия и

35 мл безводного диметилсульфоксида.

Суспензию перемешивают сначала 30 мин 45 при 65 — 70 С, затем 30 мин при 70—

75 С. Предприняты меры для отвода получающегося водорода, например, при применении перегонной трубки с ртутью.

К полученному раствору в атмосфере

50 азота добавляют 7,2 г (15,1 ммоль) трифенил-м-карбоксибензилфосфонийбромида. Полученную суспенэию перемеО шивают при 35 С в течение 30 мин.Полученный таким образом красный, вяз55 кий раствор фосфорана добавляют при комнатной температуре в течение

10 мин к раствору 1,37 г (3,77 ммоль)

3, Зар4,5,6,6ар-гексагидро-2-гидрокс и-4) - (2-бром-3 (8) -г идрок си- I -ноненил) -5-г идрокси-2Н-циклопента (Ь) фурана в 1 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 40 С 20 мин.

Затем реакционную смесь выпивают в смесь 100 мл воды и 30 г льда. Устанавливают значение рН 3 — 4 добавлением серной кислоты и раствор экстрагируют 4"30 мл этилацетата. Соединенные органические фазы экстрагируют 3 15 мл lн. едким натром. Объединяют щелочные экстракты и добавлением 1 н.серной кислоты устанавливают значение рН 3,5 — 4, раствор смешивают с 80 мл диэтилового эфира и непосредственно после этого с 10 мл

1 M эфирного раствора диазометана.

Эфирную фазу отделяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают и затем испаряют, Получают I, 78 r сырого продукта, который хроматографируют через колонку с силикагелем (элюирующая жидкость этилацетат:бензол=3:!).Фракции, соответствующие значению Rf 0,31 (мерк силикагель арт.57)5, эггюирующая жидкость — как указано), собирают и испаряют. Получают 929 мг (507) целевого соединения. Тонкослойная хроматография Rf = 0,3).

ПМР (CDC1 ), d : 7,3-8, 1 (4Н);

6,2-6,7 (транс-Н-5, H-6 олефин.протоны); 5, 7-5, 95 (цис-Н-5, Н-б, Н-1 3 олефин. протоны); 4, 0-4, 35 (ЗН, Н-9, Н- l l, Н-15); 3, 92 (ЗН, метиловый эфир — СН з) °

Пример 2. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-l,5-интер-M-фенилен-)3, 14-дидегидро-20-метил-PGF .

532 мг (1, 08 ммоль) 2, 3, 4-тринор), 5-интер — м-фенилен-14-бром-20-метилPGF > < метиловогс эфира растворяют в 12 мл суъ:ого диметилсульфоксида, раствор смешивают с I 22 r (10,8 ммоль) калии-трет-бутоксида.

Смесь перемешивают н течение 5 мин и затем разбавляют 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, 20 мл воды и 80 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют 1 н. раствором кислого сульфата натрия до значения рН 3. После отделения органической фазы ее экстрагируют 2 IO мл этилацетата. Органические фазы объединяют, охлаждают до 0 С и смешивают с IΠ— 20 мл I М эфирного раствора диазометана. Орга1391501 ническую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при пониженном давлении.

Получают 474 г сырого продукта, который очищают, как описано в примере 1, хроматографированием через колонку. Фракции со значением Кй=0,35 собирают и при пониженном давпении испаряют растворитель. Получают 247 r (59,87) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf=0,35 (этилацетат:бензол=З:1).

IIMP (CDC1q), А 7,25-8,1 (4Н, аромат ° протоны);6,3-6,58 (2Н, Н-5, Н-6);

4,0-4,5 (3H, Н-9, Н-ll, Н-15); 3,95 (S 3H, эфир сложный — СН 3) .

Л р и м е р 3. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-5иод-14-бром-20-метилпростациклина.

577 мг (1,17 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14-бром-20-метил-PGF g растворяют в 2 мл метиленхлорида. При перемешивании добавляют 11,6 мл (ll,бммоль) раствора кислого карбоната натрия концентрации 1 ммоль/мл. К полученной двухфазной смеси добавляют 23,4 мл (2,34 ммоль)приготовленного с метиленхлоридом раствора иода концентрации 0,1 ммоль/мл. Реакционную смесь при комнатной температуре интенсивно перемешивают в течение I ч и затем разбавляют 100 мл этилацетата. Избыточный иод удаляют 5К-ным раствором тиосульфата натрия. Органические фазы отделяют и водные фазы экстрагируют 2х15 мл этилацетата, Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия безводным, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении, освобождая от растворителя. Получают 720 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf

0,6 и 0,65 (этилацетат:бензол=З:l, двухразовое элюирование).

Пример 4. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-!,5-интер-м-фенилен-5иод-13, 14-дидегидро-20-метилпростациклина.

Работают, как описано в примере 3, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 483 г (1,17 ммоль) метилового эфира 2,3,4тринор-I 5-интер-м-фенилен-13,14-дидегицро-20-метил-PGF><. Получают

603 мг продукта.

Тонкослойная хроматография Rf

0,67 и 0,60 (этилацетат:бензол

3:1).

Пример 5. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м -фенилен-14 бром-20-метилпростациклина, 689 г (l,ll ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-l 5-интер-м-фенилен5-иод-!4-бром-20-метилпростациклина загружают в круглодонную колбу объемом 10 мл, Объем колбы несколько раз продувают азотом, В атмосфере азота добавляют I мл 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-ена. Реакционную смесь перемешивают при 40"С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл эфира, эфирную фазу промывают ЗХ5 мл водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при пониженном давлении. Получают 543 г сырого

?! продукта. его очищают с помощью хроматографирования через колонку с силикагелем, элюирующей смесью дихлорметан-ацетон в соотношении 5:1. Фракции, соответствующие Rf 0,73 ц 0,69, 30 собирают и отделяют друг от друга испарением. Из фракции с Rf = 0,73 получают 216 мг (39,5X) продукта, который имеет 5,6-двойную связь в (Z)положении, в то время как фракция с

Rf. = 0,69 дает 206 мг продукта с (Е)-изомерией.

Тонкослойная хроматография Rf

0,73 и 0,69 (пластина силикагеля мерк.арт. 5715; дихлорметан:ацетон=

=3:1, элюируют дважды) °

ТИР (CDC1 з), : 7,3-8, 2 (m, 4Н, аромат. протоны); 5,85 (d, I Н, Н-19);

5, 3 (S, 1Н, Н-5); 4, 83 (ш, I Н, Н-9);

3,95-4,2 (m, 2Н, Н-l l, Н-15); 3,94

45 (S, 3H, эфир-СНз-) ° !

Пример 6. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-13, l4-дидеrидро-2О-метилпростациклина, Работают, как описано в примере 5, 50, с тем различием, что в качестве йсходного вещества применяют 599 мг (l,ll ммоль) метилового эфира 2,3,4тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-иод-13, 14-дидегидро-20-метилпростациклина.

Лолучают 218 г (52,87) целевого соединения .

Тонкослойная хроматография Rf

0,50 (бензол;этилацетат=З:I).

1391

ПМР (СПС1 ),J :7,3-8,1 (m, 4Н, аромат. протоны); 5,95 и 5,3 (S, IН, F. — или Z-Н-5); 4,05-4,5 (2Н, Н-11 и

Н-15);4,75 (dt, IН, Н-9); 4,95 (3Н, эфир СН 3) °

Пример 7. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фениленI3,14-дидегидро-20-метилпростациклина. 10

494 мг (1 ммоль) метилового эфира

2, 3,4-тринор- l, 5-интер-м-фенилен-14бром-20-ме тилпростациклина растворяют в 5 мл сухого диметилсульфоксида.

К раствору при комнатной температуре добавляют 550 мг (5 ммоль) калийтрет-бутоксида. Суспензию перемешивают 5-10 мин и затем разбавляют водой.

Устанавливают значение рН 4 добавлением водного раствора 1 н. щавелевой кислоты. Затем раствор экстрагируют

30 мл, затем 2 20 мл этилацетата при

О"С. Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрации смешивают с 10 мл эфирного раствора диаэометана концентрации 4 моль/л, Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силика=елем хроматографически (дихлорметан:ацетон 5:1). Фракции, соответствующие значениям Rf. = 0,5 (бенэол:этилацетат 3:1), собирают и испаряют при пониженном давлении, Получают 255,6 мг (627) целевого сое35 динения. Физические константы соответствуют константам продукта, полученного согласно примеру 6.

Если в качестве исходного продукта применяют 5,6 (Z)-продукт, полу- 40 ченный по примеру 5, то получают (Z)-иэомеры целевого соединения. Соответственно, если исходят из продукта 5,6-(Е), полученного по примеру

5, то получают (Е)-изомеры.

Пример 8, Натриевая соль

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14 бром-2-метилпростациклина.

988 мг (2 ммоль) метилового эфира

2 3 4-тринор-I 5-интер-м-фенилен-!4э У

50 бром-20-метилпростациклина растворяют в I мл метанола. К раствору при комнатной температуре добавляют 1 мл (10 ммоль) 5 н.водного раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной

55 температуре, затеи отгоняют метанол при пониженном давлении и остаток разбавляют смесью 5 мл насыщенного

501 раствора поваренной соли и 5 мл воды.

Раствор экстрагируют 3 5 мл эфира.

Водную фазу охлаждают до О С, смешивают с 20 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании устанавливают значение рН 4-4,5. Затем фазы отделяют друг от друга и водную фазу экстрагируют ЗЪ5 мл этилацетата. Органические фазы объединяют: высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 841 мг сырой кислоты. Продукт растворяют в 0,5 мл метанола и раствор смешивают с 1,75 мл 1 н. метанольного раствора едкого натра. Метанол при пониженном давлении испаряют. Сырой продукт суспендируют в

1 мл сухого тетрагидрофурана и затем фильтруют. Получают 878,5 мг (87,5X) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf

0,54 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5715, бенэол:диоксан:уксусная кислота = 20:20:1).

Пример 9. Натриевая соль

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-13, 14-дидегидро-20-метилпростациклина °

Работают, как описано в примере 8, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют метиловый эфир 824 мг (2 ммоль) 2,3,4-тринор1,5-интер-м-фенилен-l3 14-дидегидро20-метилпростациклина. Получают

691,6 мг (82,37) целевого соединения °

Тонкослойная хроматография Rf

0,53 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5719, бензол:диоксан:уксусная кислота=20:10:1).

Пример 10. Метиловый эфир

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20метил-13,14-дидегидро-ба-карбапростагландина 12.

Раствор 20 ммсль натрийметилсуль финилметида в 20 мл диметилсульфоксида (получен иэ 480 мг гидрида натрия и 20 мл сухого диметилсульфоксида) охлаждают до 15-20 С и затем смешивают с 4,77 г (10 ммоль) трифенил-3карбоксибензилфосфонийбромида. Полученный красный раствор медленно перемешивают при 35 С 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с раствором 1,34 г (Зммоль)

7 -(тетрагидропиран-2-ил-окси)-61 (3S)-тетрагидропиран-2-ил-окси- (1-ноненил) -бицикло (3. 3 . .01октан-3-она в

1 мл сухого тетрагидрофурана. Реак1391501 ционную смесь перемешивают при 40 С в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют

10 мл воды. Смесь нейтрализуют 1 r

5 раствором кислого сульфата натрия и затем экстрагируют 3 20 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают сначала Зх!0 мл водой и !У10 мл насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют, Фильтрат охлаждают до 0 С, смешивают с 10 мл эфирного раствора диазометана концентрацией 1 ммоль/л и затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Полученный сырой продукт (2 r) очищают хроматографически через колонку с силикагелем смесью бензола и этилацетона в соотношении 4:I. Фракции, соответствующие значениям Rf 0,48 и 0,43, собирают и отделяют друг от друга испарением. (Rf : элюирующая жидкость бензол : этилацетат = 3:1). 25

Rf=0,48 644,5 мг (37 ) 5(Z)-изомер;

КЕ=0,43 679,3 мг (39 ) 5(Е)-изомер.

Полученные продукты отделяют друг от друга и растворяют в соответственно в 20 мл смеси из уксусной кислоты, 30 воды и тетрагидрофурана в соотношении 3:1:1,5. Раствор при 45 С перемешивают в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 40 мл насыценного раствора соляной кислоты и 40 мл этилацетата.

Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2Х5 мл этилацетата.

Органические фазы соединяют и промы. вают до нейтральной реакции 2 10 мл насыценного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хро- 45 матографически на колонке с силикагелем этилацетатом. Получают в виде

5(Z)- или 5(Е)-изомера 380,4 мг (31,9 ) или 387,6 мг (32,5 ). И в этилацетате 0,28 или 0,25.(мерк силикагелевые пластины арт.5715,этилацетат) .

ПИР (CDC1 ), А 7, 25-8, 0 (4Н); 5, 6 (I H) 3, 5-4, 25 (5H) .

Пример II. Натриевая соль 55

2,3,4-тринор-l,5-интер-м-фенилен-20метил-13,14-дидегидро-ба-карбопростагландина.

Работает, как описано в примере 8, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 385,6 мг (О, 97 ммоль) метилового эфира 2, 3, 4тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-метил13, 14-дидегидро-ба-карбапростагландина-1г . Получают 352,8 r (87 ) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf

= 0,6 (мерк силикагелевые пластины арт.5715, бензол:диоксан:уксусная кислота=20:10:1).

Указанным в примерах l-ll образом из соответствующих исходных соединений получены следующие соединения (в том случае, если не указаны дополнительные данные, значение Rf on ределяют на силикагеле мерк.арт.

5719 смесью бензол: диоксан:уксусная кислота 20:10:1): натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-13,14-дидегидро-20этилпростациклина, Rf 0,57; натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1,5-интер-м-фенилен-13,14дидегидро-16-(3-трифторметилфенокси) простациклина, Rf 0,62; натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-14-бром-20-этилпростациклина, Rf = 0,57; натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20гептанор-l, 5-интер-м-фенилен-16-фенил-13,14-дидегидропростациклина, Rf = 0,69; метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-11,15-бис(тетрагидропиран-2-ил-окси)-13,14-дидегидро-20метилпростациклина, Rf = 0,87 (бензол : этилацетат = 3:1); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-11,15-бис (диметилтрет-бутилсилокси)-13,14-дидегидро20-метилпростациклина, Rf 0,95 (бенэол:этилацетат=3:1).

Пример 12. 2,3,4-Тринор-1,5интер-м-метилен-14-хлор-20-метилРСРг -метиловый эфир получают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходного материала используют 3,3 dp, 4,5,6,6Ыр-гексагидро2-окси-4р-(2-бром-3(S)-окси-!-нонеmn)-5 -окси-2Н-циклопента (Ь) фуран. Rf 0,33 (на пластине с силикагелем арт.7515, подвижная система: смесь этилацетата и бензола в соотношении 3:1).

Таким же образом получают 2,3,4тринор-l,5-интер-м-фенилен-!4-фтор1391501

20-метил-PGF -метиловый эфир с той разницей, что в качестве исходного материала используют З,ЗЫ -4,5,6,6dpгексагидро-2-окси-4pr(2-фтор-3(S)— окси-I-ноненил)-5 -окси-2Н-циклопента(Ь) фуран. Последний получают путем взаимодействия 3,3 !р. 4,5,6,6 гексагидро-2-оксо-4р>-(3-оксо-I-ноненил)-5d-окси-2Н-циклопента(Ь)фурана !О с перхлоридфторидом в среде метанола, Образующийся в результате Ç,ЗЫ,4,5, 6,6dв-гексагидро-2-оксо-4р-(2-фтор-l— метокси-3-оксо-I-нонил)-5р-окси-2Нциклопента(Ь)фуран защищают тетрагид-15 ропиранильной группой и подвергают реакции элиминирования, Образующийся при этом З,ЗЫ 1,4,5,6,6Ыр-гексагидро2-оксо-4р-(2-фтор-1-метокси-3-оксо1-ноненил)-Sd-тетрагидропиранилокси2Н-циклопента(Ь)фуран используют для получения исходного материала по методу Corey (J.À.С,S 92,397, 1970).

Rf=0,35 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесь этил- 25 ацетата с бензилом в соотношении 3:1)

Пример 13. .2,3,4-Тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-14-хлор-20-метил-PGF, -метиловый эфир, соответственно 2,3,4-тринор-l 5-интер-м-фени- 30 лен-5-иод-14-фтор-20-метил-PGF -ме1 типовый эфир получают таким же образом, как это описано в примере 3, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2,3,4-тринор- 35

l,5-интер-м-фенилен-14-хлор-20-метилPGI )„метиловый эфир, соответственно 2,3,4-тринор-l 5-интер-м-фенилен14-фтор-20-метил-PGI )g-метиловый эфир.

Rf (14-хлор-PGI„-производное)

0,63 и 0,67 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:1).

Rf (14-фтор-РС1„-производное)

0,67 н 0,71 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве

50 подвижной фазы смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:I).

Пример !4 ° 2,3,4-Тринор-1,5интер-м-феннлен-14-хлор-20-метилPGI<-метиловый и 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14-фтор-20-метил-PGI—

55 метиловый эфир получают таким же образом, как и в примере 5, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2, 3,4-тринор-1,5интер-м-фе нилен-5-иод 14-хлор-20-метил-PGI,-метиловый и 2,3,4-тринор1, 5-инте р-м-фениле н-5-иод-14-фтор20-ме тнл-PGI q -ме тиловый эфиры.

Rf (14-хлор-PGI1,-производное)

0,76 и 0,73 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

Rf (14-фтор-PGI<-производное)

0,79 и 0,77 (на пластине с силикагелем арт.57)5, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1), Пример 15. 2,3,4-Тринор-),5интер-м-фенилен-14-бром-20-метилPGIv-тетрабутиламмониевая соль.

Проводят те же операции, что и в примере 8, с той разницей, что вместо 1,75 мл I н, раствора гидроокиси натрия к кислоте добавляют 3,5 мл

0,5 н. метанольного раствора гидроокиси тетрабутиламмония.

Rf=0,5 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесь бензола, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:20:1).

Пример 16.

А, 2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-бром-PGI, метиловый эфир.

508 мг (1, 26 ммоль) 2,3,4-тринорI, 5-интер-м-фенилеí-PGF <-ме тилового эфира растворяют в IO мл безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана, взятых в соотношении )!1, и охлаждают раствор до -78 С в смеси сухого льда с ацетоном. Добавляют к раствору 337 мг (),86 ммоль) N-бромсукцини мида и перемешивают смесь сначала в течение )О мин при -78 С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают 50 мл хлороформа, а затем трижды 20 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме.

Вес полученного продукта 431 мг (выход 717.) .

Rf 0,51; 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 3;1).

В. 2,3,4-Тринор- 1,5-интер-м-фенилен-5-бром-l5-метил-PGI,-метиловый эфир.

1391501

Процесс проводят аналогично части

А, с той разницей, что вместо 2,3,4тринор- I, 5-интер-м-фенилен-PGF д -метилового эфира добавляют 525 мг (1,26 ммоль) 2,3,4-тринор-1,5-интерм-фенилен-15-метил-РСР -метилового эфира. Вес полученного продукта

430 мг (выход 697).

Rf 0,49; 0,52 (подвижная фаза: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 5:2).

С. 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-бром-16-феноксиPGI<-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части

А, с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2,3,4-тринор-! 5-интер"м-фенилен-PGF -метилоФ 3 20 вого эфира используют 551,8 мг (1,26 ммоль) 2,3,4,!7,16,19,20-гептанор-I 5-интер-м-фенилен-16-феноксиРСР -метилового эфира.

Вес полученного продукта 443 мг (выход 687) .

Rg 0,48 и 0,45 (подвижная фаза: этилацетат), D 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-бром-16-(3-трифторметилфенокси)-PGI,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогино части

А, с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2,3,4тринор-I 5-интер-м-фенилен-PGF, -метилового эфира используют 637,5 мг (l,26 ммоль) 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-(3-трифторметилфенокси)-PGF g-метилового эфира.

Вес полученного продукта 505,7 мг (выход 68,57).

Rg 0,46 и 0,49 (подвижная фаза этилацетат) .

2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-фенилселенил-PGI, -метиловый эфир.

74 мг (0,184 ммоль) 2,3,4-тринор1,5-интер-м-фенилен-PGFg -метилового эфира растворяют в 3 мл безводного дихлорметана, добавляют к полученному раствору 25,2 мл (0,184 ммоль) триэтиламина и охлаждают реакционную смесь с помощью смеси сухого льда и ацетона до -78 С. Затем к ней добавляют по каплям 356,5 мл (0,5677 ммоль/

/мл) раствора фенилселенилхлорида в дихлорметане и перемешивают смесь в течение 1 ч. Раствор оставляют стоять пока он не нагревается до комнаткой температуры, после чего из него проводят экстракцию хлороформом, экстракт фильтруют и отгоняют из него растворитель.

Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 2:1.

Вес полученного продукта 45 мг (выход 44X), Rg 0,57 (подвижная фаза : смесь ацетона с дихлорметаном в соотношении 1:2), F. 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-l,5интер-м-фенилен-5-бром-11-15-диацетокси-lб-фенокси-PGI,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части

А, с той разницей, что вместо 2,3,4тринор-1,5-интер-м-фенилен-PGF „-метилового эфира в качестве исходного соединения используют 657 мг (1,26 ммоль) 2,3,4,17 18,19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-11-15-диацетокси-16-фенокси-PGF gg-метилового эфира.

Вес полученного продукта 447 мг (выход 59K) .

Rg 0,69 и 0,71 (подвижная фаза : смесь бенэола и этилацетата в соотношении 1:1).

G ° 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-бром-16-феноксиPGl,-метиловый эфир.

518 мг (1 ммоль) 2,3,4,17,18,19,.

20-гептанор-l,5-интер-м-фенилен-5бром-16-фенокси-PGI, — ìåòèëîâîãî эфира растворяют в 5 мл перегнанного

l,5-piano-бицикло-(4,3,0)-нон-5 и раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь pasбавляют 50 мл эфира. Эфирную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрации отгоняют из нее эфир. В результате получают

490 мг сырого продукта.

Сырой продукт подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле (арт.7734, размер частиц 0,030,2 мм), используя в качестве подвижной фазы смесь эфира и ацетона в соотношении 3:1 °

Вес полученного продукта 380, 25 мг (выход 85,47) .

Rg 0,49 и 0,51 (подвижная фаза: этилацетат).

Таким же образом могут быт - голучены следующие соединения:

1391501

13

15

40

2, 3, 4- т ри но р- l, 5-ин т е р-м-фе ниле н15-метил-PGI>-метиловый эфир, К8

0,53 и 0,54 (подвижная фаза : смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 5:2);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-16(3-трифторметилфенокси)-РОТ, -метиловый эфир, Rg

0,51 (подвижная фаза: этилацетат).

ki. 2,3,4-Тринор -1, 5-интер-м-фенилен-5-бром-PGI,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части

А, с той разницей, что вместо N-бромсукцинимида в качестве исходного соединения используют 487,5 мг (1,9 ммоль) N-дибромгидантоина.

Вес полученного продукта 405 мг (66,77).

Rg = 0,51 и 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 3:1) .

I. 2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-бром-PGI -метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части

А, с той разницей, что вместо N-бромсукцинимида добавляют 451,5 мг (1,89 ммоль) пербромида пиперидиния.

Вес полученного продукта 394,6 мг (выход 657), Rg=0,51 и 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 3:1).

Обнаружено, что в случае соединений в соответствии с изобретением антиагрегатное действие больше, одновременно снижающее кровяное давление действия может быть еще уменьшено, однако стабильность остается.

Для сравнения антиагрегатного и снижающего кровяное давление действия проведены сравнительные опыты.

Испытаны известный простациклин, кроме того, 5(Z) — 2,3,4-тринор- l, 5-интер-мфенилен — 13, 14-диде гидропростациклин (45842/В);

5(Z)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-метилпростациклин (62902);

5 (Z) -2, 3, 4-тринор- l, 5-интер-м-фенилен- l 3, 14-дидегидро-20-метилпрос тациклин (соединение А);

5 (Z) — 1, Э, 4-Тринор- l, 5-интер-м-фенилен-13,14-дидегидро-20-этилпростациклин (соединение В), Соединения используют в виде натриевых солей.

Агрегаты тромбоцитов измерены в двухканальном агрегометре по Иайтону в объеме крови 0,5 мл. Необходимая для измерений кровь взята у пациентов, которые по крайней мере в течение двух недель перед взятием крови не принимали лекарственных препаратов, оказывающих влияние на агрегаты тромбоцитов и не имели заболеваний почек и печени. Кубитальную венозную кровь разбавляют в соотношении 9:l

3,8_#_-ным раствором цитрата натрия и затем для получения богатой тромбоцитами плазмы центрифугируют в течение 5 мин с 230 r, в то время как бедная тромбоцитами плазма получена после 10-минутного центрифугирования. Количество тромбоцитов установлено на значении 2-ЭУ10 на миллилитр.

Исследования проведены от отбора пробы до расчета в течение 1ч.

Перед измерением контролируют чувt ствительность простациклина соответствующей плазмы. В случае богатой тромбоцитами плазмы для простациклина получается значение IC,o 0,6—

1,0 нг/мл.

Агрегация тромбоцитов вызвана

2р M AIP. Исследуемые соединения растворяли в О,IM растворе три-НС1 со значением рН 7,8 и выдерживают при

0-4 С. Некоторые соединения через определенное время снова замеряют и до этого момента выдерживают при

0-4 С. Иэ полученных результатов графически определены значения соответствующие IC

Снижающее кровяное давление действие исследовано на наркотизированных крысах. Иэ результатов опытов рассчитаны дозы (ED <), необходимые для снижения кровяного давления на

25 мм рт.ст. (3,33 кПа).

В таблице указаны относительные, считая на простациклин, значения тормозящего агрегацию и снижающего кровяное давление действия.

Из таблицы ясно видно, что соединения А и В по своим побочным действиям, учитывая силу эффективности, значительно выгоднее, чем известные соединения. Особенно это касается соединения В, полезное действие которого, т.е. антиагрегатное действие„ в основном достигает действия простациклина, в то время как нежелательное побочное действие — снижение

1391501

16

l5 кровяного давления — составляет лишь

1/200 часть снижающего кровяное давление действия простациклина . Для стабильности соединений в соответст5 вии с изобретением характерно, ч ro в сильно кислой среде период полураспада его разложения сохраняется еще в течение нескольких дней; из соединений в связи с этим могут быть приго- 10 товлены также препараты для орального введения.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме большой химической стабильности, сравнимой со стабиль- 5 ностью простациклина, и сильного антиагрегатного и дезагрегатного действия имеют еще то преимущество, что их продолжительность действия превосходит во много раэ продолжительность 20 действия простациклина. Метаболизм природного простациклина осуществляется очень быстро. Для определения продуктов метаболизма физико-химическим путем можно доказать, что соединения расщепляются либо в результате химического гидролиза, либо в результате а -окисления внешних цепей, либо в результате окисления 15-гидроксильной группы до 15-кетогруппы. 30

В случае соединений в соответствии с изобретением эти очаги осуществления метаболизма заторможены. Ароматическое ядро, встроенное во внешнюю цепь, сразу же исключает алифати- 35 ческое в -окисление. Критическая в отношении эффективности длина цепи не изменяется также в результате других метаболистических реакций фенильной группы, например гидроксилиро- 40 вания.

УС „ простациклина/IC„ метилового эфира 2,3,4-три-1 5-м-интерфенилен14-бром-20-метил PGIN= 1/5 .

ЕД,„ простациклина/ЕД,, метилово45 5 го эфира 2, 3,4-три-1, 5-м-интерфенилен-14 — бром-20-метил PGI = I /50.

Острая токсичность для натриеной соли 2, 3, 4-тринор-1, 5-интер-м-фенилен-13, 14-дидегидро-20-метил-РГ I q ((57), (5E) изомер = 2: 1) составляет

i.v, 100 мгlкг.

Формула изобретения

Способ получения производных интер-м-фениленпростациклинов общей формулы

9-( 3 где R — водород, С, -С -алкил, щелочный металл или С,-С -тетраалкил аммоний;

R „ — водород, тетрагидропиранил-2, С,-С,-диалкил трет-бутилсилил, ацетил;

R, — водород, тетрагидропиранил-2, С,-С,-диалкил третбутилси.,ил, ацетил;

R — водород, С,-С,-алкил;

Y — С =- С- или транс- СН CW, где W — хлор, бром, фтор;

Z — углеводородная цепочка с

6 — 7 атомами углерода, при этом в 16 положении простациклиновой структуры имеются такие заместители, как феноксиметил или трифторметилфеноксиметил, отличающийся тем, что лактол общей формулы

cz ;

У вЂ” С вЂ” г OR, где R, Rq, R<, Y u Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном общей формулы

О (C6H5)3P= СООВ1 где К, имеет укаэанные значения; и полученные ПГФ,-производные общей формулы

011 ! О

CO09I

Ry

В;0

У вЂ” С â€” Z

OR2 где R» R R<, . и . имеют укаэ v занные значения;

Š— галоген;, подвергают взаимодействию с электрофильными реагентами такими, как йод

:1-бромсукцинимид, пербромид пнперидиния, феннлселенилхлорид, и полученное производное про"тациклина общей формулы

1391501

17 где Rss R7, R3> Re> У, 7 и Е имеют укаэанные значения, подвергают реакции элиминирования при действии органического основания, такого как 1,5-диаэабицикло 4,3,0)нон5-ен с последующим выделением целевого продукта.

Антиагрегационное действие

IC „ïð0ñòàãëèцина — С (>Hc= пытуемого соединения

Исследуемые соединения

I/ I0

Соединение А

Соединение В

Составитель И.Федосеева

Редактор Н, Бобкова Техред ..1.Дидык Корректор И.Муска

Заказ 1787/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Произво,»,ственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 1 — осооя, Y— - Ci Z 20 OR

Про с тациклин

45842/А

45842/В

62902! /50 — 1/70

I/2O — 1/30

1/15 — 1/20

1/2 — 1/4

1/I — I/2

Снижающее кровяное давление действие ED > про стаглицина - ED испытуемого соединения

1/20 — I/30

1/50 — 1/80

1/100 — 1/150

1/200 — 1/230