Способ получения карбостирильных производных
Изобретение касается карбостирильньос производных, в частности соединений общей формулы I СН(К)СН - С - CH--iiCR, II I - с - ш,-с(о) где К - -OA-C(0)-N R, - Н; R - низший алкил, или К; R j- низший алкил, НО - низший алкил, низшая алкокси - низшая алкильная, низшая алканоилокси-низшая алкильная или бензилокси-низшая алкильная группа; К - Cj-C,-циклоалкил, который может иметь одну, две или три ОН-группы в качестве заместителей; С,-С,о-цйклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, имеющий одну, две или три низшие алкоксигруппы в фенильном кольце; низший алкил, замещенньй 1, 2 или 3-мя ОН-группами, пирвдил или низший алкил, замещенный пиридином. фурилтетрагидрофурилом, 2Н-пиранилом, 4Н-пираншгом, 3,4-дигидро-2Н-пиранилом, тетрагидропиранилом или тиенилом; RJ, R и N, присоединенный к ним как С другим атомом j N, так и без него,могут образовать группу формулы -N-CH2-CH -BR,. при R. - фенил, С,-С,(, -циклоалкил или фенил-низший алкил; В-метин или N; А - насьш1енная С -С -алкиленовая группа или ненасьш5енная С -С -алкиленовая группа; (...) - углерод-углеродная связь между положениями 3 и 4-карбостирильной структуры и представляет собой (-) или () связь; группа ОА-СО находится в 5 или б-по ложении карбостирила при условии, когда RJ - низший алкил, то Н не должен быть С,С,,-циклоалкилом, замещенным 1, 2 или 3-мя ОН-группами/С5-С,о -циклоалкил-низшим алкилом , фенилом, фенил-низшим алKI-UIOM, замещенным 1,2 или 3-мя алкоксигруппами в фениле, которые могут быть использованы Б медицине для предотвращения тромбоза и эмболии. Цель - получение более активных соединений указанного класса. Синтез соединений I ведут из соответствующего оксикарбостирильного производного общей формулы II СЕ (он)сн - С - сн CR СН / СН-- С - N-R,- С(0) СО со О1 о где R, указано вьше; R - 1 низший алкил или ОН, причем, когда ОН в 5- или 6-положении карбостирила, то Rj - Н или низший алкил, а когда R -.011,
СОНИ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
А3
ВСЕСРН}?",р у
13 „,ц
ЖМЬЛьдг 1 :;:;
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ сн = (он)=сн — с
CH - - - CR
/
Ж, — C(0) CH =======СН.— С
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3456112/23-04, 3280901/23-04 (86) PCT/JP 80/00 122 (04. Об. 80) (22) 18.06.82 (23) 11.05.81 (31) 25658/80 (32) 29.02.80 (33) JP (46) 07.05.88. Бюл. Ó 17 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (ЮР) (72) Такао Ниси, Татсуеси Танака и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.781.785.07(088 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М., 1968, с. 333. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬНЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается карбостирильных производных, в частности соединений общей формулы I сн=(к) =сн — с — сн" св, il сн=====сн — с - NR --с(о)
° где К вЂ” «ОА-С(0)-N REER+ Rs Н, Rt
Н или низший алкил, или К; Н вЂ” низший алкил, НΠ— низший алкил, низшая алкокси — низшая алкильная, низшая алканоилокси-низшая алкильная или бензилокси-низшая алкильная группа, 8 4 Сз С -циклоалкил которыи может иметь одну, две или три ОН-группы в качестве заместителей; С -С, -цйклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, имекщий одну, две или три низшие алкоксигруппы в фенильном кольце; низший алкил, замещенный 1, 2 или 3-мя 0Н-группами, пиридил или низший алкил, замещенный пиридином, „„SU„„1ЗЫИ() {5) )4 С 07 I3 215/22 //А 61 K 31/47 фурилтетрагидрофурилом, 2Н"пиранилом, 4Н-пиранилом, 3,4-дигидро-2Н-пиранилом, тетрагидропиранилом или тиенилом; R» R4 и N, присоединенный к ним как с другим атомом, И, так и
9 Х-ЫенюВХ " формулы -И-СН -CH -13R -CH CH при
R - фенил, С -С„, -циклоалкил или фенил-низший алкил; Я-метин или NA — насыщенная С--С -алкиленовая
6 группа или ненасыщенная С -С -алки6 леновая группа; (...) — углерод-углеродная связь между положениями 3 и 4-карбостирильной структуры и представляет собой (-) или (=) связь; группа ОА-СО находится в 5 или б-по ложении карбостирила при условии, когда R — низший алкил, то R не 4 должен быть С -С„, -циклоалкилом, замещенным 1, 2 или 3-мя ОН-группами,С -С, -циклоалкил-низшим алкилом, фенилом, фенил-низшим алкилом, замещенным 1,2 или 3-мя алкоксигруппами в фениле, которые могут быть исполь" зованы в медицине для предотвращения тромбоза и эмболии. Цель — получениЕ более активных соединений указанного класса. Синтез соединений I ведут из соответствующего оксикарбостирильного производного общей формулы II где R указано выше; R — Н, низший алкил или ОН, причем, когда ОН в 5или 6-положении карбостирила, то R
Н или низший алкил, а когда Н вЂ”.ОН, 1395140 то в 5- или 6-положении — Н, и соответствующего амида с выделением целеного продукта в свободном виде. Испытания показывают, что соединения I имеют низкую токсичность (LD e
Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных, используемых для предотвращения тромбоза и эмболии.
Цель изобретения — синтез новых карбостирильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами с менее выраженным побочным действием по сравнению со структурным аналогом.
П р и и е р 1. В 50 мл диметилформамида добавляют 1,73 r б-оксикарбостирола, 1,8 r К СО и 0,5 I Kl °
Полученную смесь нагревают при 60—
70 С при перемешивании, затем к этой смеси постепенно по каплям добавляют
3,2 r N-(2-оксиэтил) -N-(4-хлоробутирил)-циклогексиламина. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают далее при той же самой температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой, и полученный при этом остаток растворяют в 200 мл хлороформа, а слой хлороформа промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, 1 -ным водным раствором NaOH и водой в указанной последовательности, а затем сушат
f над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием, а маточный раствор концентрируют, затем полученный остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-петролейный эфир до получения 0,5 r б- 3-jN-,(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирила. Т. пл.
165-!66 С °
По способу, аналогичному описанному в примере 1, получают соединения примеров 2-39. 1000 мг), оказывают влияние на сердечный ритм при меньших побочных осложнениях, чем у известного 6-(3-(N-!
-метил-N-(2 -метилциклогексил)-амико-. карбонилпропокси -карбостирила, 1 ил
17 табл.
П р H M e р 2. 6- {3-f N-(2-Оксиэ ти) -11-циклог екс ила минок арбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
:5 Т. пл. 139-141,5 С.
Пример 3. б-!3-jN-Метил-N-(8-пиридилметил)аминокарбонил)пропокси1карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 1б9,5-171 С.
Пример 4. 6-(3-(11-Этил-N- — (3-пиридил) аминокарбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 148-149 С.
Пример 5. б-(3-)N-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил!прояокси -3,4-дигидрокарбостиP HJI °
Бесцветныепризмообразные кристаллы. T. пл. 121,5-123,5 С °
Пример б. 6-1 3-fN-Этил-N-(2-пиридил) аминокарбонил) пропокси)— карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 123-125 С.
Пример 7. 6- (3-(И-Метил-N30
-(2-тиенилметил) аминокарбонил) пропокси) карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл, 133,5-135 С.
Пример 8. 6-f3-(И-Метил-N35> -(2-3,4-дигидро-2Н-пиранилметил) амино, карбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 133,5-135 С.
Пример 9. 6- (3-fN-Метил-N40 -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар« бонил1пропокси карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. !50-!51,5 С.
1395140
Пример 10. 6-(3-(И-Этил-N-(3-пиридилметил) аминокарбонил) про, покси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 145-147 C.
Пример 11. 6-13-(И-Метил-И-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирип.
Бесцветные иглообразные кристаллы. 10
Т. пл. 125,5-127 С.
Пример 12. 6- (3-tN-метил-N-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил) пропокси карбостирип, Бесцветные иглообраэные кристаллы. 15
T. пл. 123-125 C.
П р и и е р 13. 5-(3.(р-(2-0кеиэ тил) -N-цикло r екс иламинок арб онил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. 20
Т. пл. 130-131,5 С.
Hp и м е р 14. 6-fN-Этил-И-(3пиридилметил)аминокарбонилметокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. 25
Т. пл. 82-84 С.
Пример 15. 6-(5-(И-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пентилокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. у0
Т. пл. 81-83 С.
Пример 16. 8-(3-(И-Метил-И-(2-тетрагидропиранилметил)аминокар-бонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 115,5-117 С.
Пример 17. 6-ЕЗ-(N-(2-Оксибутил)-И-циклогексиламинокарбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 132-133 С.
Пример 18. 6-(3-(И-(2-Оксиэтил)-И-циклооктиламинокарбонил) пропок си -3, 4-диг идро к арб о с тир ил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 104-107 С.
Пример 19. 6-(3-(N-(2-ОксиIIpoIIHJI) N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 201-203 С.
Пример 20. 6- (3-(И-(4-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил пропокси карбостирил.
Бесцветный кристаллический-порошок. Т. пл. 153-155,С.
П .р и м е р 21. 6-(4-.1И-(2-0ксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 120,5-122,5 С.
Пример 22. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.
П р н м е р 23. 6-{4-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил-)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 91-93 С.
Пример 24. 6-14-)N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 112,5-113,5 С.
Пример 25. 6-.(4-(N-(2-0кси" бутил)-И-циклопентиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 102-103 С.
Пример 26. 6-f4-(N-(2-Оксибутил )-N-циклогексиламинокарбонил бутокси)карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок.
Т.ял. 127-128,5 С.
Пример 27. 6-(4-(N-(2,3-Диоксипропил)-И-циклогексиламинокарбонил1бутонси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 138-140 С.
II р и м е р 28. 6-{4-)N-(2-Оксибутил ) -И- цикло ок тиламинок арб онил) б утокси карбостирил.
Бесцветный кристаллический лоро" . шок. Т. пл. 86-89 С.
П р н м е р 29. 6-(5-1И-(2-Оксибутил ) -N-цикло г ек силаминок арб онил 1п ентилокси -3, 4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок.
Т. пл. 98-100 С.
Пример 30. 7-р-1И-(3-Оксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил,1 пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок.
Т. пл. 140-142 С.
Пример 31. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил) — N-циклогексиламинокарбонил1бутокси карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы, Т. пл. 134-135 С.
Пример 32. 6-f4-jN-Этил-И(2- тетрагидропнранилметил)аминокарб онил1 б утокси -3,, 4-диг ндр скарб о стирил, Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т.пл. 87-88,5 С.
1395140
Пример 33. 6-(4-(Б-Пропил-Й- (2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил)бутокси1-3,4-дигидрокарбос стирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 77-79,5 С.
Пример 34. 6-14-(И-Бутил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1 бутокси)-3,4-дигидрокарбости-10
PHJI °
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 93 5-95,5 С.
П р .и м е р 35. 6-I3-(И-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминок арбонил) пропокси) карбос тирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 175,5-177 С.
Пример 36. 6-14-(И-(2-Оксиэтил)-N-(3-пиридилметиламинокарбонил)-20 бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
T. пл. 80-82,5 С.
Пример 37. 6(-4-(N-(2-0кси-, этил)-И-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 117 л118,5 С.
Пример 38. 6- 4-(N-(3-Окси- 30 пропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил) бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 98,5-100 С.
:Пример 39, 6-14-(N (4-Ок35 сиб утил) -И- (2-те тра гидро пиранилметил)аминокарбонил|бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристал- 40 лы. Т. пл. 114-116 С.
Пример 40. К 50 мл диметилформамида добавляют 1,9 г 1-бензил -6-окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,8 r К CO и 0,5 r KI. Смесь нагре- 45 о вают при 60-70 С при перемешивании, затем к ней постепенно по каплям добавляют 3,4 r амида И-этил"N-(2-тетрагидропиранилметил)-5-хлорпентановой кислоты. После окончания до50 бавления реакционную смесь продолжают перемешивать при той же температуре еще в течение 4 ч. Растворитель удаляют перегонкой а полученный при . этом остаток растворяют в 200 мл хлороформа, слой хлороформа промывают
55 разбавленной хлористоводородной кислотой, 1 -ным водным раствором NBOH и водой в укаэанной последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием и маточный раствор концентрируют, затем полученньй при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол
20:1 (объем/объем). В результате получают 0,6 г 1-бензил-6-f4-(N-(2-тетрагидропиранилметил)-N-этиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.
ИК-спектр поглощения 1, см
1620, 1690.
Вычислено, %: С 75,29; Н 8,23;
N 6,06.
Найдено, ; С 75,41; Н 8,33;
N 6,21..
Пример 41. В 50 мл диметилформамида добавляют 1,6 г 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,4 r К СО> и
0,5 г KI. Полученную смесь нагревают о при 60-70 С при перемешивании, затем к ней постепенно по каплям добавляют
3,6 r N-(3-оксипропил)-N-(5-хлоровалерил)-N-циклогексилметиламина, После окончания добавления реакционную смесь продолжают перемешивать при той же самой температуре в течение
5 ч. Растворитель удаляют перегонкой, а полученный таким образом остаток экстрагируют 100 мл хлороформа и слой хлороформа промывают 1%-ным водным раствором N80H разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия.
Осушающий агент удаляют фильтрованием, а маточный раствор концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол
40:1 (объем/объем). Полученный элюат концентрируют и полученный остаток перекристалпизовывают из смеси зтилацетат — петролейный эфир до получения 1,1 r 6-14-(N-(циклогексилметил-N- (3-оксипропил) аминокарбонил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 95-97 С.
По способу, аналогичному описанному в примере 41, получают соединения примеров 42-62.
1395140
Пример 42. 6-(И-(2-оксиэтил) -N-фениламинок арбонилметокси1— карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 162-165 С.
Пример 43. 6-(3- jN-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси) карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Ig
Т. пл. 142,5-143,5 С.
Пример 44. 6-13-(И-(2-Окси-1-метилпропил) -N-циклогексилметиламинокарбонил) пропокси1 карбостирил. 15
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 1 79, 5-181, 5 С.
Пример 45. 6-I3-(И-(2-Окси-; этил)-N-бутиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 153-154 С.
Пример 46. 6- 3-(И-ди-(2.-Оксиэтил)аминокарбонил|пропокси1карбостирил. 25
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 122-123,5 С.
Пример 47. 6-(4- fN-(2-Оксиэтил) -И-фениламинок арбонил) буток си)—
-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 113-1!6 С.
Пример 48. 6-f4-(И-(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 91,5-93 С.
Пример 49. 6-(4-fN-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные пластинчатые кристаллы.
Т. пл. 123-125 С.
Пример 50. 6-(4-(И-(4-Оксибутил) -И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил, 45
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 119-120,5 С.
II р и м е р 51, 6-14-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексипаминокарбонил буToKсH3-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы..
Т. пл. 123-125 С.
Пример 52. 6- (4-(И-(5-Оксипентил) — N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.55
Т, пл. 113,,5-115 С.
Пример 53. 6-(3-tN (4-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 109-111 С.
Пример 54. 6-(4-fN-(5-пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 60-62 С.
Пример 55. 6- (4-I N-(2-Оксиэтил)-И-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил|бутокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 78-81 С.
Пример 56 ° 6-14-fN-(3-Ацетилоксипропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)-аминокарбонил1 бутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 64,5-66,5 С.
Пример 57. 6-(4-fN-(2,3-Диоксипропил)-И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т ° пл. 112-114 С.
II р и м е р 58. 6-(4-(И-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил) бутокси) карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 125-128 С.
Пример 59. 6-(3-(N-(2-Оксиэтил)-И-(3-оксициклогексил)аминокарбонил) пропокси) карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 220-224 С.
Н р и и е р 60. 4-(3-fN-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 176-178 С.
Пример 61. 4-Метил-6-(3- . — (N- (2-оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил)пропокси) карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 171-173 С.
II p и м е р 62. 1-Этил-6- 4-fN-(4-оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил1 бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветное сиропообразное вещество.
ИК-спектр поглощения 1, см
1620, 1670.
Вычислено, : С 73,26; 11 9,56;
N 6,33.
1395140
35
Найдено, Ж: С 73,42; Н 9,41;
N 6,21.
Пример 63. К 100 мл изопропанола добавляют 2 0 r 1-аллил-6-ок5 си-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 мл
ДБУ. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании, а затем к ней добавляют 4,2 г
4-циклогексил-1-f-бромбутилпиперази- Ip на. После окончания добавления реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч, затем концентрируют.
Полученный при этом остаток экстра- 15 гируют хлороформом и полученный слой хлороформа промывают 1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием и 20 маточный раствор концентрируют. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол 20:1 25 (объем/объем) ° Получили 3,5 r 1-аллил-6- (3-(4-циклогексил-1-пипераэинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества. 30
ИК-спектр поглощения 1, см
1645, 1 680.
Вычислено, Ж: С 71,04; Н 8,84;
N 9,56 °
Найдено, X: С 70,95; H 8,61;
N 9,72.
II p и м е р 64. В 100 мл изопропанола добавляют 1,6 r 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 мл ДБУ. Полученную смесь кипятят с обратным хо- 40 лодильником при перемешивании, а затем к ней добавляют 4,2 г 4-циклогексил-1-g-бромбутилпиперазина. После окончания добавления реакционную смесь продолжают кипятить с обратным 45 холодильником при перемешивании в те- . чение 8 ч, а затем концентрируют. По-, лученный остаток экстрагируют хлороформом и слой хлороформа промывают
1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием.и маточный раствор концентрируют. Полученный таким образом остаток обрабатывают на хроматографи55 ческой колонке (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол 20:! (объем/объем) . Получают
2,8 r 6-13-(4-циклогексил-1-пипераэи- нилкарбонил)-пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 133—
134 С.
По способу, аналогичному описанному в примере 64, получают соединения примеров 65-70.
II р и м е р 65. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил) пропокси)-
-карбостирил.
Бесцветные иглообраэные кристаллы.
Т. пл. 202,5-203 5 С.
Пример 66. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 182,5-183,5 С.
Пример 67. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперидилкарбонил)пропокси1карбостирил.
Бесцветные иглообраэные кристаллы.
Т.пл. 190-191 С.
Пример 68. 6-(3-(4-Бенэил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 174,5-175,5 С.
Пример 69. 6-(3-(4-Цикло гексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)карбостирил.
Бесцветные иглообраэные кристаллы.
Т. пл. 184,5-186,0 С.
Пример 70. 6-13-(4-Бензил-1-пиперндилкарбонил) пропокси) карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы.
Т. пл. 145-146 С.
Используя методику примера 1, получают соединения примеров 71-73.
Пример 71. 6-14-jN-(1-Метил-2-оксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Т, пл. 95-98 C.
Пример 72. 6-(4-(4-Фенил— 1-пипера э инилк арбонил) -бутокси) карбостирил.
Т. пл. 196,5-198 С.
Пример 73. 6-j4-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
Т. пл. 188,5-190,5 С.
Данные элементного анализа приведены в табл. 1.
Далее приводятся результаты фармакологических тестов, проведенных для соединений предлагаемого изобретения, 1395
Пример 74. В 50 мл диметилформамида вводят 1,73 г 6-оксикарбостирила, 1,8 r К СО» затем смесь нагревают при 60-70 С с одновременным перемешиванием и постепенно по каплям вводят 3,8 г N-(2-оксиэтил)-Б-(4-M9TBHcóëüôîHèëáóòèðèë)-циклогексиламина. После завершения этого ввода реакционная смесь дополнительно пе- 1О ремешивалась при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют путем выпаривания и полученный после выпаривания осадок.растворяют в 200 мл хлороформа, хлороформный слой промывают разбавленной соляной кислотой, 1Х-ным водным раствором NaOH и водой в указанном порядке.
Хлороформный слой сушат безводньм сульфатом натрия и высушивающее вещество удаляют путем фильтрации, маточный раствор концентрируют, образующийся остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовы- 25 вают из смеси хлороформ — петролейный эфир и в результате получают
0,48 r 6-I3-(И-(2-оксиэтил)-М-циклогексиламинокарбонил1 пропокси) карбостирила. Т. пл. 165-166 С. 30
lI р и м е р 75. В 50 мл диметилформамида вводят !,9 г 1-бензил-6†.окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,8 г
К СОз, затеи смесь нагревают при
60-70 С,при одновременном перемешивании и после этого в нее по каплям вводят 4,95 r амида И-этил-N-(2-тетрагидропиранилметил)-5-пара-толуолсульфонилпентановой кислоты, После прекращения операции этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют путем отгонки и полученный таким образом осадок растворяют в
200 мл хлороформа и хлороформный слой промывают разбавленной соляной кислотой, 1Х-ным раствором NaOH u водой в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия.
Высушивающее вещество удаляют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют, полученный остаточный продукт концентрирования обрабатывают в хроматографической колонке с силикагелем (с использованием в качестве растворителя смеси хлороформметанол в объемном отношении (Ч(Ч)
20:1. Получают 51 r l-бензил-6-!4140 12 — (N- (2-те тр агидр опиранилме тил) -N-э тиламинокарбонил) бутокси1-3, 4-дигидрокарбостирила в форме бесцветного сд-ропообраэного продукта.
ИК-спектр поглощения (без примесей) 1620, 1690.
Вычислено, Х: С 75,29; Н 8,23;
N 6,06.
Найдено, %: С 75,39; Н 3,35;
N 6,19 °
Пример 76 ° В 50 ип диметилформамида вводят 1,6 г 6-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,4 г К СО
Смесь нагревают при 60-70 С при одновременном перемешивании, затем в. нее медленно по каплям вводят 5,46 г
N-(3-оксипропил)-N- (5-(4-метоксибензилсульфонил)валерил)-И-циклогексилметиламина. После прекращения этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляют путем выпаривания и полученный таким образом осадок экстрагируют
100 мл хлороформа, хлороформный слой промывают IХ-ным водным раствором
NaOH, разбавленной соляной кислотой и водой в укаэанном порядке, затем сушат сульфатом натрия. Высушивающее вещество удаляют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют, затем полученный в результате остаточный продукт обрабатывают в.хроматографической колонке, наполненной силикагелем (с использованием в качестве растворителя смеси хлороформ:метанол.
40:1 (Ч(Ч). Элюент концентрируют и полученный остаточный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат — петролейный эфир, в результате получают 1,0 r 6-(4-(И-циклогексилметил-Б-(3-оксипропил)аминокарбонил — бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 95-97 С.
Используя методику примера 1 получены соединения примеров 77-83.
Пример 77. 6-(3 tN-Циклогексил-И- (2-ацетилоксиэтил)аминокарбоннл) пропокси! карбостирил, т. пл. 137139 С.
Пример 78. 6-(3 tN-Циклогексил-N-(2-бутирилоксиэтил) аминокарбонил1пропокси) карбостирил, т. пл.
95,5-97 С.
Пример 79. 6-(3-fN-Циклогексил-N-(2-изобутирилокcH3 THJI ) амино114
13
1395140 карбонил)пропокси1 карбостирил, т. пл.
107,5-109,5 C.
Пример 80. 6-14-)N-(2,3-Дигидро кс ипро пил ) -N-цикл о о к тнламино5 карбонил)бутокси карбостирил, т. пл.
133-135 С, бесцветные гранулированные кристаллы (из этанол-диэтилового эфира).
Пример 81 ° 6-14-(И-(2,3-Ди-.10 гидроксипропил)-N-циклогептиламинокарбонил)бутокси)карбостирил, т. пл.
129-131 С, порошкообразное вещество (иэ этанол-диэтилового эфира).
Пример 82. 6-(4-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-И-циклогептилметиламино к арб онил) б уток си) к арбо с тир ил, бесцветное аморфное твердое вещество, ЯМР-спектр (СЭС1 + Э О); 1,0-2,05 (17Н, m), 2,49 (2Н, широк.), 3,00 — 20
4,10 (9H, р ), 6,72 (IН, g, Х =
9,5 HZ), 6,98 (IН, g, Х = 2,5 HZ), 7,13 (IH, gg, Х = 9,0 HZ, 2,5 HZ), 7,39 (IН, g, J = 9,0 HZ), 7,76 (IH, 9,5 НЕ) ° 25
Пример 83. 6-(3-1Н-(2-Гидроксизтил)-N-циклогексиламинокарбонил)-2-пропенилокси) карбостирил, т. пл.
204"207 С, бесцветные иглообразные кристаллы. 30
В табл. 1 приведены данные элементного анализа соединений примеров .
1-68.
Зависимость между определениями заместителей и примерами, представленными в изобретении, показаны в табл. 2.
Соединения, содержащие заместители, обозначенные в табл. 2 звездочкой ("), обладают фармакологическим дей- 40 ствием.
Фармакологический тест 1.
Способность ингибировать агрегацию тромбоцитов определяют с помощью
AG-11 агрегометра. Образец крови, 45 который используют для тестов, представляет собой смесь I/9 (по объему) цитрата натрия и полного образца крови, собранной у кролика. Указанный образец в течение 10 мин центрифугируют со скоростью 1000 об/мин до по" лучения обогащенной тромйоцитами плазмы (PRP). Полученный таким образом PRP выделяют, а оставшийся образец крови подвергают дальнейшей об55 работке на центрифуге в течение
15 мин со скоростью 3000 об/мин для получения объединенной тромбоцитами плазмы (РРР) .
Количество тромбоцитов в PPP определяют по известному методу и PRP разбавляют PPP для получения PRP-o6разца с концентрацией тромбоцитов
300000/мм для теста агрегации, вызванной аденозиндифосфатом (АрР).
Приготавливают также образец PPP c концентрацией тромбоцитов 450000/мм для теста агрегации, вызванной коллагеном.
О,б мл укаэанного образца PRP добавляют в 0,01 мл раствора тестового соединения заранее определенной концентрации и полученную смесь помещают в термостат с температурой
37 С на 1 мин. Затем 0,07 мп ADP или коллагенового раствора добавляют к смеси. Определяют пропускание смеси и изменение пропускания записывают, используя агрегометр со скоростью перемешивания 1100 об/мин. B этом тесте используют буфер Auren Bегоnal (рН 7,35) для приготовления раствора
АЭР или коллагена. Раствор АВР доводят до концентрации 7,5х10 М, а раствор коллагена приготавливают, растирая 100 мг коллагена с 5 мл указанного буфера. Надосадочную жидкость используют в качестве индуктора. Ацетилсалициловую кислоту используют в качестве контроля для теста агрегации, вызванной ADP, и теста агрегации, вызванной коллагеном соответственно. Ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие определяют в единицах; процент ингибирования определяют по отношению к скорости агрегации контроля. Скорость агрегации рассчитывают по формуле с - а
Скорость агрегации = х 100, Ь - а где а — пропускание PRP;
b — пропускание PRP, содержащего тестовое соединение или индуктор агрегации; с — пропускание PPP.
Ингибирующее действие тестовых соединений на агрегацию тромбоцитов кролика, вызванную.коллагеном, представлено в табл. 3, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную АВР, представлено в табл. 4.
Тестовым испытаниям подвергались следующие тестовые соединения, Соединения предлагаемого изобретения (1-29).
16
1395140
1. 6-13-1141-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси» карбостирил.
2. 6-(3- )N-Этил-N-(3-пиридилметил)аминокарбониламино) пропокси)карбостирил.
3. 6-(3-11)1-Этил-N-(2-пиридил)аминокарбонил) пропокси) карбостирил.
4. 6-13-(N-Метил-N-(2-фурилметил)- 10 аминокарбонил)пропокси)карбостирил.
5. 6-(3-(N-Метил-N-(2-тиенилметил аминокарбонил)пропокси)карбостирил.
6. 6-13-(N-Метил-141-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1 пропокси)- 15 карбостирил.
7. 6- 14-(1)1-(2-Оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил1бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.
8. 6-(4-(N-(4-Оксибутил)-N-цикло- 20 гексилметиламинокарбонил)бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.
9. 6-14-(2-0ксибутил-N-циклооктил-. аминокарбонитД бутокси карбостирил.
10. 6- I 3-(И- (2-Бенз оилоксиэ тил) - 25
-б-циклогексиламннокарбонил)пропоксн)карбостирил.
11. 6-(4-(1)1-(2-Оксиэтил)-М-фениламинокарбонил)бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил. 30
12. 6-{ 4- (И-Бутил-Б- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил) бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.
13. 6-(4-(N-(2-Оксиэтил)-Н-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси»-3,4-пигидпокарбостирил.
14. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил) aponокси| карбостирил.
1 5. 6-13- (4-Фенил-1-пипер аз инилкарбонил) про покси1-3, 4-дигидрокарбо-,щ стирил.
l6. 6-13 -(4-Фенил-I-пиперидилкарбонил)пропокси карбостирил °
17. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбо- 45 стирил.
18. 6- (3-(4-Циклогексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
19, 6-(3-(N-(2-Оксиэтил)-1)1-(3-ок сициклогексил)аминокарбонил пропокси)карбостирил.
20. 6-(4-(Н-(2-Оксиэтил)-1)1-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил) бутокси)карбостирил.
21. 6-14-(И-(3-Ацетилоксипропил)55
-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил) бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, 22 ° 6-j4-fN-(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
23. 6-(4" (N-(2-Метоксиэтил)-И-циклогексиламннокарбонил) бутокси) карбостирил.
24. 6-(3-(б-(4-Скснбутил)-Я-циклогексилметиламинокарбонил)пропокси»-3,4-дигидрокарбостирил.
25. 6-(4ф-(5-пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
26. 6-(4-(N-(2-бксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси -3,4-дигндрокарбо стирил.
27. 5-(Зф-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пронокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
28. 4-Метил-6-13-(Н-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
29. 6- 5-(Б-Метил-Н-(2-тетрагидропиранилметил) амино) карбониппентилокси)карбостирил.
Известные соединения-(сравнительные>30-75).
30. 6- (3-(N-Метил-И-(2-метилциклогексил) аминокарбонил пропокси) карбостирил.
31. 6- (3-(N-метил-N-(4-оксициклогексил)аминокарбонил пропокси)карбостирил.
32. 6-(3-И-Метил-N-(4-ацетилоксициклогексил)аминокарбонил пропокси1— карбостирил.
33. 6- (3-N-Метил-N-(2-3,4 -диметоксифенилэтил)аминокарбонил пропокси|карбостирил.
34. 6- (3-(N-циклогексип-N-бензиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
35. 5-Хлоро-6- (3-(N-метил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
36, 6-(3-N-Циклогексил-N-(2-хлороциклогексил)аминокарбонил пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
37. 6-12-Окси-(3-(N-метил-N-циклогексиламинокарбонил)) пропокси»карбостирил.
38. 6- (3-(N-метил-И-циклогексиламинокарбонил)-2-метилпропокси)карбсстирил.
39. 8-Окси-5-(3-(Ы-метил-()-циклогексиламинокарбснил)пропокси) -3,4-,дигидрокарбостирил.
40. 6-13-(Н-Бензил-И-(2-3,4 -диметоксифенилэтил)аминокарб)онил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.
17
18
1395140
41. 6,8-Дихлоро-5-(3-(N-этиланилинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
42; 6- 13-(N-Циклогексиламинокарбо- 5 нил)пропокси карбостирил.
43. 6- j3-(N-Аллил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
44; 6-(3-(N-Метил-Н-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
45. 6-(3-(N-Метил-Н-циклогексиламинокарбонил) пропокси) карбостирил.
46. 6-(3-(N-Циклогексиланилино- 15 карбонил)пропокси1карбостирил.
47. 6-(3-(N,N-Дициклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
48. 6-(3-(Анилинокарбонил)пропок- 20 си)-3,4-дигидрокарбостирил.
49. 6-(3-(N-Этиланилинокарбонил)пропокси карбостирил.
50. 6-(3-(0 0-Дихлороанилинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбости- 25 рил
51. 6- (4-(N-Бутил-Н-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
52. 5-(3-(N-Метил-Б-циклогексил- 30 аминокарбонил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.
53. 6-(3-(N,N-Дифениламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
54. 6-(1-Этоксикарбонилэтокси),35
-3,4-дигидрокарбостирил.
55. 6-(1-Этоксикарбанилэтокси)карбостирил.
56. 1-Метил-6-(1-этоксикарбонил40 это кси ) -3, 4-дигидро к арб ос тирил.
57. 7-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
58. 6-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
59. 6-(1-Амилоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
60. 6-(1-Изопропоксикарбонилэтокси)карбостирил.
61. 5-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
62. 6-(3-Лмилоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
63. 6-(3-Этоксикарбонилпропокси)карбостирил.
64. 6-(6-Этоксикарбонилгексилокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
65. 6-(6-Карбоксигексилокси)-3,4-
-дигидрокарбостирил.
66. 8-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
67. 6-(1-Метил-1-карбоксиэтил)—
-3,4-дигидрокарбостирил.
68. 6-(3-Карбоксипропокси}карбостирил.
69. 6-(3-Циклогексилоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
70. б-(И-Изопропиламинокарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
71, б-(Морфолинокарбонилметокси)-3,4-дигидрокарбостирил, 72. 5-(N,N-Лиметиламинокарбонилметокси)-3,4- дигидрокарбостирил.
73. 1-Этил-5-(3-(N-бензиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
74. 6- (3-(N-пропиламинокарбонил)-2-метилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
75. Аспирин.
Дополнительные предлагаемые соединения (76-84).
76. 6-13-(И-(2-Ацетилоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)лропокси) карбостирил.
77. 6-(3- IN-(2-Изобутирилоксиэтил).
-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.
78. 6-j3-(N-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси}карбостирил.
79. 6-13-(N-Метил-И-(цис-2-гидроксициклогексил)аминокарбонил)прапокси1карбостирил.
80. 6-(4-(N-2,3-Дигидроксипропил)-N-циклооктиламинокарбонил) бутокси)карбостирил.
81. 6-$4-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогептиламинокарбонил1бутокси)карбостирил.
82. 6-14-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-Б-циклогептиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.
83. 6-(4-(N-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.
84. 6-(4-(N-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогептилметиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.
Фармакологический тест 2.
Противодействие против циклической
AMP фосфодиэстеразы определяют по методу определения активности, т.е. для определения противодействия против циклической АМР фосфодиэстеразы
10 мл раствора, полученного добавлением 1 MM MgC1 к 50 мМ буфера (трисl9
1395140
20 хлористоводородная кислота, рН 7,4), добавляют к тромбоцитам, полученным при дальнейшем центрифугировании PPP кролика при 3000 об/мин в течение
10 мин, и суспендированные тромбоциты измельчают в тефлоновом гомогениэаторе. После этого дважды замораживают препарат и дважды его оттаивают, а затем измельчают 300 с ультразвуком мощностью 200 Вт. После дополнительных 60 мин центрифугирования при
100000 G надосадочную жидкость собирают для использования в качестве неочищенного раствора фермента. 15
10 мл неочищенного буферного раствора вводят в колонку размером "
1,5х20 см, заполненную ДЕАЕ-целлюлозой, которую предварительно буферируют 50 мИ трис-ацетатного буфера 20 (рН 6,0), с последующей промывкой и элюированием 30 мл 50 мИ трис-ацетатным буфером, а затем этот буферный раствор обрабатывают линейным градиентом элюированием от 0 до 0,5 И бу-25 фера ацетат-трис-ацетат (полное количество элюированное составило
30 мл). Скорость потока составляет
0,5 мл/мин, причем собирают фракции по 5 мл каждая. В результате этой,,30 операции получают фракции с низкой активностью менее 2 н.моль/мл/мин с высокой (100 мкМ) концентрацией циклического АМР субстрата и все еще
Высокой актиВнОстью свыше 100 рмоль/ 3
/мл/мин при низкой (0,4 мкМ) концентрации циклического субстрата. Эту фракцию и используют как циклическую
AMP фосфодиэстеразу.
0,1 мл водного раствора каждого 40 тестового соединения определенной концентрации смешивают с 40 мМ буфера — трис-хлористоводородная кислота (рН 8,0), содержащего 50 мкг коровьего сывороточного альбумина и 4 мМ 45
МяС1 ), содержащего заранее определенные 1,0 мкИ циклического AMP (тритиевый циклический АИР), и 0,2 мл этого смешанного раствора используют в качестве раствора субстрата °
0,2 мл ранее приготовленной циклической АМР фосфодиэстеразы заранее определенной концентрации добавляют к указанному раствору субстрата и полученную смесь подвергают реакции о при 30 С в течение 20 мин, давая тритиевый 5 -AMP из тритий-циклического AMP.
Затем реакционную систему погружают в кипящую воду на 2 мин для остановки реакции, а затем этот реакционный раствор охлаждают в ледяной воде и для превращения полученного тритий 5 -AMP в тритий-аденозин к раствору добавляют 0,05 мл (1 мг) змеиного яда в виде 5 -нуклеотидазы и реакцию ведут при 30 С 10 мин. Все количество реакционного раствора вводят в колонку с катионообменной смолой (АС 500 W х 4,200-400 мешей, изготовлена BiO-RaCl Co размеры колонки: 0,5 х 1,5 см) и полученный тритий-аденозин один оставляют собираться, промывают 6 мл дистиллированной воды и злюируют 1,5 мл 3 н.аммиачной водой. К полному количеству элюата добавляют 10 ип тритон-толуольного типа сцинтиллятор и полученный тритий-аденозин определяют с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика для определения активности фосфодиэстеразы.
Таким образом, определяют активационное значение (Ч ) фосфодиэстеразы тестового соединения соответствующей концентрации и из этого активацнонного значения (Ч ) и контрольно5 го значения (7 ), полученного для воды, в которой не содержалось никакого тестового соединения, определяют степень противодействия () из следующей формулы:
Степень противодействия фосфодиэстеразе
100.
Для контроля используют известный
1-метил-3-изобутилксантин.
Полученные результаты приведены в табл. 5.
Фармакологический тест 3.
Положительные инотропные эффекты новых карбостирильных производных настоящего изобретения определяют по известному способу.
Взрослых гибридных собак обоих . полов весом 8-!2 кг анестезировали пентобарбиталом-Na в дозе 30,мг/кг внутривенно. После следующего внутривенного введения гепарнна натрия, 1000 мгк/кг, тестовых собак умерщвляли, выпуская нм кровь. Вырезали сердце собаки и немедленно помещали его в раствор Лока, затем вырезали
22
2l
1395140 артериальную папиллярную мышцу вместе с интервентикулярной перегородкой. Септальную артерию тщательно изизвлекали, проходили полиэтиленовой канюлей и зашивали ниткой. Септальные артерии (остальные, которые не были присоединены к артериальной папиллярной мышце) сшивали нитками. Затем донорных гибридных собак lp весом 18-27 кг анестезировали пентабарбиталом-Na в дозе 30 мг/кг внутривенным введением и затем вводили внутривенно гепарин натрия (1000 мкг/кг). Перфузировали артериальную папиллярную мышцу, канюлированную через септальную артерию полиэтиленовой канюлей с кровью, поступающей из каротидной артерии донорной собаки с помощью Peristarie насоса. 20
Давление перфузии поддерживали постоянным 100 мм рт.ст. Мышцу стимулировали электричеством с помощью электронного стимулятора через биполярные электроды в контакте с интер- 25 вентикулярной перегородкой. Сила стимулирования была 2 Х (минимальное значение, при котором проявлялось действие), с частотой 2 Гц, длительность пульсации 2 мс. 30
Количество протекающей крови в коронарной артерии определяли, изме= ряя кровяной поток, поступающий в септальную артерию с помощью электромагнитного измерителя потока. Все данные записывали на самописце.
Раствор, содержащий тестовое соединение, вводили в септальную артерию через .резиновую трубку, соединен- 40 ную с полиэтиленовой канюлей в количестве 10-30 мкл.
Полученные результаты приведены в табл. б, где повышение (X) сокращений выражено как отношение количе- 45 ства сокращений до и после введения (инъекции) раствора, содержап1его тестовое соединение.
Фармакологический тест 4.
Эффект повьппения церебрального потока крови определяли по известному
50 методу. Так, гибридную собаку (самца весом 12-20 кг) фиксировали в prone (положении) и анестезировали 20 мг/кг пентобарбитала натрия и делали искусственное дыхание с частотой
20 раз/мин. Затем обнажали скулу и удаляли поверхностную кровь для того, чтобы открыть венозный синус, используя гриндер, и венозную кровь отбирали из канюлированной вены. Определяли скорость кроветока из вены, используя электромагнитный измеритель потока, и затем измеряли количество капель крови за 10 с, используя счетчик капель.
Эффект повьппения церебрального кровяного потока определяли, сравнивая число капель крови за 30 с в максимуме повышения, который наблюдался перед и после введения тестового соединения . Каждое соединение растворяли в диметилформамиде, разбавляли физиологическим раствором и вводили через канюлю, вставленную в profunola бедренную вену. В качестве сравнительного соединения использовали папаверин. Полученные результаты приведены в табл. 7.
Фармакологический тест 5.
Гипотензивное действие соединений измеряли, определяя максимальное кровяное давление тестовых животных по известному методу.
Использовали два типа тестовых животных, 1) Гипертензивные крысы (RHR).
Взрослых крыс штамма Вистар весом
160-180 г анастезировали эфиром и левостороннюю ренальную артерию пережимали серебряным зажимом с внутренним диаметром 0,2 мм, тогда как правостороннюю ренальную артерию оставляли неоперированной. Спустя 4 недели после операции отбирали крыс с максимальным кровяным давлением вьппе
150 мм рт.ст. и тестовым животным не давали пищи в течение ночи.
2) Деоксикортикостеронацетат (ДОКА}. Физиологический раствор. Гипертензивные крысы (ДНЯ).
Самцов крыс штамма Вистар весом
150-170 r анестезировали эфиром и вылущивали левую почку. Спустя неделю после операции раз в неделю вводили подкожно 10 мг/кг ДОСА и в качестве питьевой воды давали 17.-ный водный раствор соли. Спустя 5 недель после операции крыс с максимальным кровяным давлением выше 150 мм рт.ст. отбирали и использовали в качестве тестовых животных, которым не давали пищи в течение ночи.
Каждое из тестируемых соединений вводили орально и кровяное давление измеряли перед введениями и 1, 2, 4, 24
23
1395140
6 и 8 ч спустя после введения. Полученные результаты приведены в табл. 8.
Кровяное давление измеряли с помощью самописца.
Данные по кровяному давлению после введения приведены в табл. 9.
Фармакологический тест 6 (на острую токсичность).
Тестовые соединения вводили ораль- 10 но мышам и определяли ЛД (мг/кг) для соединений. Полученные результаты приведены в табл. 10.
Фармакологический тест 7.
Методом, аналогичным фармакологическому тесту 1 по оценке ингибирующего действия процесса агрегирования тромбоцитов крови кроликов, определили значения ИК (концентрация, обеспечивающая 50%-ное ингибирование про- 20 цесса агрегирования) испытываемых со, единений с использованием крови человека вместо крови кроликов.
Полученные результаты представлены в табл. 11. 25
Данные по испытыванию некоторых известных соединений йриведены в табл. 12.
Как видно из приведенных в табл.
I1 и 12 данных, предлагаемые соеди- 30 нения обладают более сильным ингибирующим действием на скопление тромбоцитов в крови человека, чем известные, оказывая при этом меньшее побочное действие на сердце.
Кроме того, предлагаемые соединения оказывают более длительное ингибирующее действие на скопление тромбоцитов по сравнению с соединения 58 и 63 (табл. 16).
Фармакологический тест 8.
Используя шприц, заполненный воднья раствором тринатрийцитрата (3,8 ) отбирали образец крови из передней лапы гончей собаки (самец весом при- 45 мерно !О кг) в виде смеси 3,8 -водный раствор тринатрийцитрата — кровь в объемном отношении 1:9. Полученный таким путем образец в виде смеси крови с раствором тринатрийцитрата подвергался центрифугированию (200 г в те50 чение 15 мин) и в результате получилась поверхностная жидкость, представляющая собой обогащенную тромбоцитами плазму (РВР). Полученную РИР отделяли и оставшийся кровяной образец подвергали дополнительному центрифугированию (100 r в течение 10 мин), в результате чего получалась поверхностная жидкость, представляющая собой обедненную тромбоцитами плазму (РРР). Подсчитывалось число тромбоцитов в PRP u PRP разбавлялся PPP таким образом, чтобы получался образец
PRP, имеющий концентрацию тромбоцитов
500000/мкл.
В образец PRP в количестве 3,6 мл вводили соответственно 0,4 мл водного раствора испытываемого соединения, имеющего предварительно заданную концентрацию, или 0,4 мл растворителя с тем, чтобы получить ряд испытываемых смесей. Соответствующие образцы испытываемой смеси термостатировали при комнатной температуре. После начала термостатирования из ряда испытательных смесей отбирали по 0,5мл каждой смеси с интервалами О, 5, 10, 30, 60 и 90 мин.
Затем определйлось скопление тромбоцитов соответствующих образцов смеси путем добавления аденозиндифосфата (АДФ} (конечная концентрация
7,5 М) как побудителя скоттления тромбоцитов.
Определяли последовательные изменения ингибирующего действия соответствующих испытываемых соединений на скопление тромбоцитов путем сопоставления соответствующего по времени последовательного изменения скопления тромбоцитов с использованием контрольного образца.
Результаты показаны на чертеже и в табл. 13.
Как видно из чертежа, предлагаемые соединения обладают ингибирующим действием в течение более длительного периода времени по сравнению с известными.
Фармакологический тест 9.
Взрослых собак любого пола нечистой породы (помесей) весом 10-18 кг анестезировали пентобарбиталом натрия дозой 30 мг/KF путем внутривенной инъекции, и эти собаки неподвижно закреплялись в положении на спине. Дыхание собак осуществлялось в условиях дыхательного объема 20 мл/кг при скорости 18 пульсаций/мин с использованием респиратора. Кровяное давле-. ние собак замеряли от канюли, вставленной в левую сонную артерыо, используя для этого измерения датчик давления. Частоту биения сердца измеряли посредством кардиотахометра, 25
1395140
26 реагирующего на пульсовые колебания кровяного давления.
Раствор испытываемого соединения вводился через канюлю, вставленную в правую бедренную вену. В ходе испытания для безопасности. собак, подвергнутых анестеэированию, пентобарбитал натрия вводили дозой 4 мг/кг/час, и кроме того для предотвращения свер- 1р тывания крови вводился гепарин натрия дозой 100 ед/кг/ч,причем оба эти ввода осуществлялись внутривенно путем вливания через подкожную вену.
Испытываемое соединение вводилось 15 в форме раствора диметилформамида.
Концентрация этого раствора регулировалась таким образом, чтобы доза вводимого растворителя поддерживалась ,менее 0,5 мл. Использовался хлоргидрат.папаверина, разбавленный 0,9Х физиологическим солеэым раствором. Дополнительно вводилось 3 мл 0,9Х-ного ,физиологического солевого раствора.
Результаты представлены в табл. 14. 25
Фармакологический тест 10.
Крыс самцов вида Вистер весом 200280 r лишали пищи на 18-24 ч. Частоту биения сердца крысы рассчитывали с помощью электрокардиограммы, регистрируемой с помощью чернильного самописца, осуществляя наблюдения с 10-секундными интервалами 3-6 раз.
После того, как частота биения сердца показывала постоянную величину, не превышающую 20 ударов/мин, ис35 пытываемое соединение вводили орально в форме суспенэии, образуемой иэ раствора аравийской камеди. Через
30 мин после ввода замеряли частоту
40 биения сердца и рассчитывали влияние вводимого соединения на повышенную частоту биения сердца. Доза введенных -. испытываемых соединений — 30 мг / кг, орально. Полученные результаты приведены в табл.15.
Как видно из табл. 14 и..15,предлагаемые соединения (1, 10, 14, 15, 23, 24, 25, 26 и 27), оказывают меньшие побочные эффекты на частоту биения сердца по сравнению с известными .
50 со единениями.
Испытание на острую токсичность.
Проводили испытание на острую токсичность способом, аналогичным известному,и результаты представлены в
55 табл. 16.
Характеристики испытываемых соединений приведены в табл. 17.
Формула изобретения
Способ получения карбостирильных производных общей формулы
О
R2 где R., — водород;
R — водород, низшая алкильная
2 группа или — О А- СОМ
Лз
) йф
R — низшая алкильная группа, э гидрокси-низшая-алкильная группа, низшая алкокси— низшая-алкильная группа, низшая алканоилокси — низшая-алкильная группа или бенэилокси — низшая-алкильная группа;
 — С -С, -циклоалкильная группа, которая может иметь одну, две или три гидроксильные группы в качестве заместителей в циклоалкильном кольце, С -С, — циклоалкил-низшаяалкильная группа, фенильная группа, фенил-низшая-алкильная группа, которая может иметь одну, две или три " низшие алкоксигруппы в качестве заместителей в фенильном кольце, низшая алкильная группа, которая может иметь, одну, две или три гидраксильные группы в качестве заместителей, пиридильная группа или низшая алкильная группа, имеющая один остаток ге-, тероциклического кольца в качестве заместителя, выбранный из группы, содержащий пиридин, фурилтетрагидрофурил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиенильные группы; кроме того, R R — азот, присоединенный к ним э э либо с другим атомом азота, либо беэ него могут образовать группу формулы
/ 1 — ж B Rg где R — фенильная группа, С>-С„,— циклоалкильная группа или ф енил-низшая-алкиль ная группа;
27
1395140 3
Х вЂ” А-C0N ф
HQ 2! о
I 1
1.
Таблица1
Вычислено, Й
Найдено,Х
Пример
Формула
Н N
1 67,72
7,58
7,52
67,63
67,03
68,31
7,54
7,34
С„Н„11,0
Са,Н3аN 04
С„Н„Н,0, 7,19
8,08
67,35
68,36
65,38
67,02
65,38
7,48
8,24
11,96
11,74
11,38
6,02
6,05
11,44 65,48
5,76
5,85
С„Н,„N О, 7,76
66,88
7,82
7,31
7,33
11,44 65,46
11,39
С Н, Я,0
5,86
5,76
5,66
64, 14
67,10
67,14
7,78
7,86
64 03
5 51
7,66
6,77
6,79
67,39
67,02
7,86
7,82
7,92
7 31
7,18
 — метиновая группа или азот;
А — насыщенная С, -С -алкиленовая группа или ненасыщенная
С -С -алкиленовая группа, углерод — углеродная связь между положениями 3- и 4-карбоксильной структуры и представляет собой одинарную или двойную I0 замещенное положение боковой цепочки формулы -0-А-СО представляет собой любое из положений 5- или 6-карбостирильной структуры при условии, когда R> — низшая алкильная группа, то R не может быть ни С -С„-циклоалкильной группой, содержащей в качестве заместителей одну, две или три гидроксильные группы в циклоалкильном кольце, ни С -С,О -циклоалкил-низшей-алкильной группой, фенильной группой,, фенил-низшей-апкильной группой, содержащей в качестве заместителей одну, две или три алкоксигруппы в фенильном кольце, ни низшей алкильной 25 группой, отличающийся тем, что оксикарбостирильное производное общей формулы где R, и тип углерод-углеродной связи между положениями 3и 4-карбостирильной структуры указаны выше;
R — водород, низшая алкильная группа или гидроксильная группа; и замещенным положением гидроксильной группы является любое положение
5- или 6-карбостирильной структуры при условии, когда гидроксильная группа замещена в положении 5- или (6-карбостирильной структуры, то R я водород или низшая алкильная группа; и, наоборот, когда R< - гидроксильI ная группа, то положения 5- и 6- в карбостирильной структуре замещены только водородом, но.не замещены гидроксильными группами, подвергают взаимодействию с алканамидньач производным общей формулы где R В и А указаны выше;
Х вЂ” галоген, алкансульфонилоксигруппа, арилсульфонилок,сигруппа или аралкилсульфонилоксигруппа; в присутствии основного соединения с выделением целевого продукта в свободном виде. (29 зо
1395140
11,50 69,14
6,34
11,57
6,26
5,92
8„23
67,02
66,38
67,23
8,21
5,86
7,02
8,13.
8,00
7,!3
8,08
7,48
7 91
12,38 67,33
6,24
12,28
6 36
7,82
7,25
7,20
7,74
7,82
7,31
?,7e
7,23
6,16
6,05
7,06
7,14
8,51
6,60
6,96
8,77
7,82
7,92
7,21
7,25
8 05
6,84
?,00
8,16
8 ° 51
6,96
7,01
8,42
8,ЗО
8,20
7,21
7111
8,71
6,74
8,49
6 73
8,19
8,51
6,61
6,69
6,96
8,07
8,61
7 ОЗ
68,49
69,64
8,27
6,76
8,15
6,78
27
С„Н„1 1,0, 7,61
6,73
66,44
70,39
6,79
8,67
8,65
6,36
6,33
C26H saN O
8,97
6,61
69,61
68,13
68,26
68,09
68,68
69,30
8 ° 30
8,41
7,12
7,21
7,13
7,88
7,82
7,25
8,34
7,24
8,30
?,21
8,43
6,96
8,5l
7,00
8,71
6,77
8,59
6,73
64,79
7,37
7,11
69,02
67,04
66,26
67,35
67,24
68,37
67,02
70,39
68,63
68,37
68,97
68,63
68,01
69,20
66,00
68,63
69,53
66,32
?Д,55
69,73
68,01 .68, 37
68, 01
68,63
69,20
64,92
8,90 6,51
7,27 7,?1
68,44
67,10
70,27
68,49
68,48
68,82
68,43
68,21
69,00
66,12
Продолжение табл. 1
С „Н„11,0, С „Н„1 1,0, Сю Н 4Б,О, 7 ° 40 С Н эой о
С 49 41 11 44
С тЛ,о N Ot
С Н Н,О
C„H„N O.
С„Н„Ы,О, с н ыо4
2 Н 32 ЭОФ
С „Н„ 1,0
С „Н„Ы,О4
С мн Иго
С„Н„11,0, С он 4Б Оф
С„Н„11,0, С„Н,,1 1,0, Cg5Hg%N2O4
С„Н„ 1,0, С,Н 6Я О„
1395140 слено, Х
Мрмула
10,90 65,22
7,06 с,н яо
7,97
6,93
8,19
6,69
С К Я.го
6,48
8,39
С„Н„Я,О с4н Яо
8,71
6,73
8,48
6,65
8,30
5,36
8,28
5,41
С„,Н„Я,О, 7,25
7,82
7,94
7,13
C H N О, ЯО
8,27
6,76
8,09
7,57
7,68
8,19
С н бЯ О
С1т н №Я О С„Н„Я,,О, С„Н„Я,О, с н 1Яд04
7,19
8,33
8,40
7,10
7,33
6,85
6,77
7,24
7,07
7,12
48
6,96
8 51
6,51
8,90
С„Н„Я,О+
6,51
8,90
50 у е
С Н ЯО
С н а Я О
С Н Я О
С 6Ц Я О
С,у,Н 3; Я О, С„Н„Я,О, С„Н,„Я,О, 9,17
6,30
6,20
9,07
51, 52
6,73
8,71
5,70
8,81
5,90
6,92
5,98
6,14
7 ° 97
7,88
6,08
6,34
8,49
6,48
8 ° 39
6,64
8,08
6,51
7,96
С„Н„Я,О, 7,17
7,74
7,43
7 ° 58
7,52 ф1 Я8 4
7,61
С„Н„Я,О, 7,25
7,93
7,11
7,82
10, 35
С Н ЯО
8,24
8,33
10 ° 52 68,78
65,43
65,32
66,00
66,64
69,20
67,44
68,37
69,53
65,87
60,70
69,09
69,67
68,63
69,73
69,73
70,23
69,20
69,57
66,65
65,19
66,64
66,95
64,59
67,72
68,37
69,14
8,86 5 60
П родолже ни е та бл. 1 т
Найдено Д
) н
7,?7 11,1о
7,87, 6,98
8,22 6,64
8,28 6,55
65,19
66,08
66,58
68,94
67,38
68,24
69,40
65,70
60,60
69,19
69,60
68,78
69,64
69,66
70,13
69,39
69,50
66,55
65, 10
66,51
66,81
64,47
67,79
68,?5
8,35 6,80
7,15 7 01
8,53 6,95
8,92 6,42
8,96 6,43
8,57 6,66
7,88 7,01
34
1395240
Продолжение табл 1 но,Х
Найдено,Z риула
6,46
10972
6,44
10,73
10 68 иНФ Рэ ъ
10173 С, Н2ТN Оъ
6,86
6,92
6,81
7,08
6,71
7,18
65
l0 23
10,37
6,79
6,71
10,36
10,57 69,41
7,87
7,86
6,83
6,80
6,93
74,09
6,98
Таблица 2
О
Я1
Примеры
Определения
Н ; H
Низший алкил
Н»
-с,н, сн сн-сн
Низший алкенил — СН2
Фенил-низший алкил и»
-сн»
Низший алкил
О-А- СОИ
-сн,—, -(сн,),-», -(сн,),-», -(сн,) -»
-(. нз, -Снз, -(СН ) -СН ", -(СН ) -СН
А: низший алкилен
В : низший алкил
70,57
70,20
73,82
71,09
69,49
74,23
70,38
70,10
73,69
71,? 0
СН 2СЕ20Н вЂ” О- (СН,),СОХ
С Н 0 0
С24Н1У ЯзОз
С„Н, йзО.
С„Н ЭН,О, 36
) 395I 40
Продолжение табл.2
Окси-низший алкил
То же он
-сн,снсн,он, -(сн,),-он
То же
Низший алкокси-низший алкил
-СН,СН,ОСН,»
Низший алканоилокси-низший алкил
То же — СН2СН2ОС0
5 8
ОН
Окси" замещенный циклоалкил
Ф
- нЯ
Бе из оилок си-низший алк ил
С 3-1о
С, -Цикло алкил-низший алкил
Фенил
Фенил-низший алкил
Низший алкйл
Окси-замещенный низший алкил
-сн, g
-си, /i, СН2 0
Гетероциклический низший алкил
- Си; ц.
То же
Гетероциклическое кольцо, образованное R» Н< вместе с атомом азота, к которому они присоединены
В-В
Гетероциклическая группа
-(CH ) -ОН", -(CH ) -OH, -(СН ) -ОН»
Сн,он он» ОН»
1 сн-сн сн, сн снсн, сн,снсн сн
-(СН ) ОСОСН ", -(СН ) ОСОСН СН
-(СН ) -OCO-и-С Н, -(СН ) -ОСО-iso-С Н
О
-(СН, ), СН, I
-СН СН,OR ф
СН2 0
2 0
1395l 40
Продолжение табл.2 — 1!1 В-R
В: -СН=
В5: фЕНИЛ
С -Циклоалкил
3-!о
-СИ
Фенил-низинй алкил
Углерод-углеродная. связь между положениями
3- и 4- в карбостирильной структуре
Простая связь"
Двойная связь"
Замещенные положения боковой цепочки:
5- 6- 7- 8Э Э Э
5-" 6-" 7- 8Э Э t
Таблица 3
Ингибирукнцее действие карбостирипьных производных на агрегацию тромбоцитов кроликов, вызванную коллагеном
Соединение
Тестовое
Концентрация тестового соединения в растворе, моль соедине" ние
10 10
10-4
Предлагаемое
100Х
То же
100
100
100 и
3518 4 ° 0
92,5
30,7
85,7
100
100
Простая связь
Двойная связь
-СН=", l — М, Г"Т
100Х 100Х 60, 1 Х
82 7,2
48,1 3,8
100 13,3
1395141
11родолженне табл.3
1:о едкие
Концентрация тестового соединения в растворе, моль то
10 1
10,2
100 43,2
100 56,7
33,9
10,3
Предлагае- 8 мое
То же 9
100 }00
100 100
100
100
100
100
100
100
81,7 5,2
100 31,0
100
100
98,8 24,6
100
16
7,7
40,8
l 00
3,4
37,8
«н»
100
15,2
45,6
100
100
95,3 47,5
82,6 29,2
20
100
34,2
82,9
100
Н»
16,1
49,2
100
90, 5 67,0
100
100
100
100,0Х 100,0Х 2111Х
Известное 30
100,0 89,7
То же
61,9
8418
90,8
46,5 19,2
82,9
30,6
88,4
91,8
11»
100,0 . 53,1
12,3 ибирующее действие карбостирильных произных ка агрегацию тромбоцитов кроликов, ванную коллагеном
42
) 395) 40
Продолжение табл.3
Ингибирующее действие карбостирильных ироизводных на агрегацию тромбоцитов кроликов, вызванную коллагеном
Соединение
Известное
91 5
85,5
38
29,3
91,8
75,8 28)1
88,1
65,2
82,6
45,8
87,5
42,3
82,4
92,6 34,1
94,0
90,5 90,2 57,0
16,7
53,8
91,5
50,0
59,4
93,8
17,4
76,3 43)2
91,3
27,6
95,1
78,5
85,6
28,7
76,5
l3 5
58) 7
)5,5
43,5
82,7
20
-6
55
56
38
58
88
Тестово соедиие ние
Концентрация тестового соединения в растворе, моль
10 10 )O 10
89,9 50,3
86,8 2,9
100,0 100,0 100,0 11,2
33,8
23,3
15,7
43
1 3951 40
Продолжение табл.3
Соединен и
Концентрация тестового соединения в растворе, моль!
0 10 10
Известное
25 3
60
8 5
22 6
90 °
61
63
100
13
65
66
68
l2
70
71
13
Известное 74
65
То же
Предлагаемое (дополнительное) 100 100 77
100 100
100 100 75
100 100 65
100 100 89
100 100 84
100 100 84
100
100
То же
100
100
100
100
100 ее действие харбостирилъных проИзагрегацию тромбоцитов кроликов, коллагеиои
1 395l 40
Продолжение табл.3
Ийгибирукицее деиствие карбостирильнюс производных на агрегапию тромбоцитов кроликов, вызванную колла геном
Г..единение
I0 10 10 !
100 100 79
100 100 83
100
83
Предлагаемое
100 82 7,2
То же
3l 10
100
13,7
85,7
7,1
54,7
100
24,6 14,7
18,6
64,3
100
«II»
12,2
72,1
100
5,6
100
7,1
100
22,4
49,5
100
8,3
40,2
100
5,3
30,1
100
l5 7
87,7
100
25,8
100
100
4,9
27,9
100
В ВЮЮ
Предлагаемое (дополнительное)
То же
Тестово соедине ние
Концентрация тестового соединения в растворе, моль
100% 86% 45% -%
84,9 40,1
S0,7 42,6
13951 40
Пюололжение табл. 4 онцентрация раствора тестового оединения, M
10. 10 1О
Предлагаемое
25,1 4,3
42,1 7,0
63,2 12,0
73,2 28,8
60, б 18,6
100
100
То же
100
100
100
28,8
63,2
100
100 91,9 40,4
100
27
29
100,0% 73,0% 42,4% 4,3%
Известное
90,3 54,3
То же
75еО 2018
91,5
6,9
16,1
70,4
18 9
61,2
5,4
87,2
82,9
89,8
41,1
91,7
70,4 5,8
92,8
18,4
53, 9.
l6,9
12,5
37,5
71,7
12,7
33,8
18,0
24,8
39,6
15,1
4 1,3
88,3
25,7
26,8 10,8
32,8
62,1
91,7
45 ее действие карбостирильнкх произагрегацию троибоцитов, вызванил мбоцитов кроликов
1395140
Продолжение табл,4
Ингибнрукщее действие карбостирильнкх производных иа агрегацию троибоцитов, выэваннуи
ADP у тромбоцитов кроликов
Соединение
10 1О 10
Известное
82,5 38,7 12 1
То же
37,5 12,6
86,4
24,6 16,2
31,7 13 5
82,5
50
43,2
25
«!!«
86
«!!»
56
-18
10
100
20
100
«tt
74
18
58
25
100
10
64!
13
66
67
52
«!!»
28
Тестовое соединение
Концентрация раствора тестового соединения, И
36,8 5,3
71!5 32!7 10в5
26,1 8,7
22,3 13 4
52
1395140
Продолжение табл.4
Ингибирующее действие карбостирильних проиэводных на агрегацыо тромбоцитов, выэваннув
ADP у тромбоцитов кроликов
Соединение
lO 10
Иэвестное
18 - 13 7
l3 6 0
22
73
74
17
Предлагаемое (допол- нительное) 76
100
100 100 69
100 49,6
То же
100
100
100
80
100
81
100
100
83
100
84
100
Продолжение табл.5
Т а б л и ц а 5
К (моль ) Соединение
1,5 х 10
4,0 х 10
Предлагаемое 1
6,0к 10
Иэвестное 32
1-Метил-3-иэобутилксантин
5 ° 2х 10
1,2х 10
2,5х 10
5,4х 10
12
Тестовое Концентрация раствора тестового соедине- соединения, M
100 96
100 89
100 91
100 99
100 99
100 91
100 90
5,2 х 10
4,0 х 10
6,0х 10
l,бх 10
1395140
Таблица 7
Таблица 6
Доз а, мкг /кг Эффект повышения цереб- . рального кровотока, Е
Тестовое соединение
89 8
100
8,2
64,2
300
54,5
43,5
100
10
80,2
300
62,5
100
85,3
100
38,7
89,4
73,5
300!
l 00
10
30.
98,9
38,9
100
25 16
94,3
100
2,7
17
34,4
100
51,4
86,0
Папаверин 1000
Таблица 8
Тип крыс Давление крови, мм рт,ст., перед введением"
RHR
ДНЯ
204,9 + 10,5
30
RHR!
73,0 + 6,9
ДНВ
16
192,4 + 10 3
203,4 + 6,2
16
ДНЯ
249,2 + 5,5
30
205,4 + 5,3
ДНВ
" Среднее значение + стандартное отклонение.
Повышение инотропного эф, 5 фекта, Х
Тестовое сое- Доза, мг /кг N опыта динение
Тестовое соединение
196,2 + 8,2
176,6 + 3,8
172,8 + 8,6
194,6 + 4,2
51,6
63,2
1395140
Таблица 9
Максимальное кровяное давление, мм рт.ст. ° после введения"" ч
2ч 4ч бч 8ч
1 ч
-41,3 + 17 2
-27,0 + 14 0
-32,4 + 15,2 -35,0 + 11,5
-37, 6 + 5, 2 -34, 4 + 1 О, 5
-46,0 + 11 7
-29,0 + 0,5
-14,2 + 5,0 -8,0 + 2,6
-10,1 + 6,2
-51,2 + 14,0
-42,4 + 13,9 -34,0 + 10,2
+ 6,4
-4,8 — 3,2 + 4,0
-63,0 + 9,1 -30,3 + 9,9
-42,8 + 5,5 -24,1 + 6,8
-10,8 + 7,5
9,8 + 3,8
-11,0 + 5,6
-27,0 + 9,0
-20,2 + 8,0 — 6,5+ 8,5
-16,2 + 6,8
-21,2 + 9,7
-29,8 + 9,7
-25,5 + 7,0
-27,0 + 14,1
-23,3 + 9,6
-33,7 + 10,2 — 9,3 + 8,6
- 2,5+ 4,0
-8,7+ 3,3
"" Разница (среднее значение + стандартное отклонение) значения, измеренного перед введением за вычетом значения, измеренного после введения в указанные часы.
Продол)кение табл.10
Таблица 10
Тестовое сое- ЛД,мг/кг, самцы
SО динение мьппей, оральное введение
13
)1000
2
)1000
>1000
45
) 1000 1000
)1 000
)1000
>1000
)1000
50
20
55
10
-28,6 + 16,4
-42,6 + 6,5
-11,6 + 9,6
-44,6 + 14,6
- 4,8 + 3,7
)1000 о 1000
)1000
>1000
)1000
)1000
)1000
)1000
)1000
>1000 1000
)1000 1000
)!000
1395140
27
0,05
0,06
0,03
0,02
ИК при действии на вы= званное аденозиндифосфа-, том скопление тромбоцитов, мкМ
Тестово соедине ние
ИК при действии на вызванное кол0,04
0,05 лагеном скопление тромбоцитов, мкМ
1,4
1,3
О, 01.
0,02
7,8
5,2
2,7
2,5
45
1,3
1,2
2б
Таблица 13
Соединение Концентра- Кривые на ция, M чертеже. Известное
Зх10
Зх!0
Предлагаемое о-о-о-о-о
10 п-п-п-п-п
23.
b,-Ь d-d-h
Х Х Х Х Х
Зх 10 и -i-Ь-i- k
Зх10
25 о-о-о-о-о
Таблица .11
3х10"
Зх10
Зх10
Зх10
Продолжение табл.11
Таблица 12
60
1395140
Таблица 14
Повьппенная частота сердцебиения, биения/мин, доза ис ытываемого соединения, г/кг — внутривенно
Соединение
100 мкг/кг
30 мкг/кг
3 мкг/кг
10 мкг/кг
Известное
31
17
27
3 мкг/кг . 10 мкг/кг
30 мкг/кг
100 мкг/кг
Предлагаемое
17
10
10
l4
О
О
25
О
О
Продолжение табл. 1 5
Т аблица 15
25
26
27
Известное
Таблица 16
106
Тестовое соедине
40 ние
ЬЭ о, мг /кг, лри оральном вводе в организм самцов мьппей
104
Предлагаемое
30
Более 1000
10
То же
14
50
58
59
63
13
62
1395140. 3
О- А — CO_#_
1
Замещенное по-.
Тестовое сое динение M(RФ ложение боковой цепочки
Ra СН СН ОН
-(n> ) М -2 5 н -(сн,); — 4 г
Двойная
Двойная
Двойная
-(0Н )Двойная
H .-(0Н,)—
Двойная
Н
Двойная
-(С11 )СН2-Q он сия св св2
У н;() -(сн )Простая
Углерод-углеродная связь между полояениями 3- и 4карбостирильной структуры
Таблица 17
СН
„Х,.3 сн ,сн
64
1395140,.
Продолжение табл.l7 ь 7
Простая
ОН
t СН 2СНСБ 2Щ (", -и
/ в
Двойная
С рСН20СОСБН н (сп ) Двойная н
СН,СН ОН н .-(сн,1;
Простая 4 э
Н (С1, ) К
С1 2 О
Простая
СН СКЛОН
-(СН2 О
Простая
/ 1
Н -(СН ) — З N в
\ б
Двойная
-ж У-СН, г1 н . -(сн1;
Простая
Н вЂ” я 13
Двойная
Н -(СН )-й Q — м м-Я
Простая н -(сн,y
Простая
Н -(CH),—
Н, Н СН ОН н -(сн,),— у
ОН
Двойная и
СИ СН2СН СН ОН
Н -(CH ) р
СН
66
Продол>гение табл . 1 7
1395140 н
Двойная н (2)3 0 3 н -(сн ) :- -
2 4 2 О
2) Простая
СН СН ОН
/ н -(сн,)4- -И
СК2
Простая н
Двойная
СН СН СН СН2ОН
Простая
Простая н н -(сн ) — — ч
ОН
1 2СН -Н
26.
Двойная н
27 н
Простая
СН СН ОЬ н -(сн,),— . — -у
Простая н
Я4 НгС гС11гС11гО ФЪ н -(сн,1 сн,-
l395140
JO бО gg
Юру термостатиродания, мин
Составитель Г. Жукова
Техред g.Коданич Корректор B. Вутяга
Редактор Е. Папп
Заказ 2243/59
Тираж 370 . Подписное
ВНИИПИ Государственно.о комитета СССР по делам-изобретений и открытий
113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
