Способ получения 11 @ -гидроксиэстрогенов

 

Изобретение относится к химии стероидов, в частности к получению 1 Ы-гидроксиэстрадиола (1а) и тат-1 Ы-гидрокси-17о/-этинилэстрадиола (16). Цель - повьшение выхода, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Получение соединений 1а и 16 ведут окислением стероида гексанитратоцератом аммония в 11-нитрат 9о(, 11В-дигидроксиэстрогена. Полученные 11-нитраты 9о, 11В- дигидроксипроизводные восстанавливают борогидридом натрия в этаноле при комнатной температуре. Выход, %:, т.пл.,С: для 1а - 22,9 (на исходный ацетат); 243-247; 16 -28; 234-239. с 9 (Л

СО)ОЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

95639 А1 (19) (11) (51) 4 С 07 1 1/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

k EГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4138749/28-04 (22) 27. 10. 86 (46) 15.05.88. Бюл. У 18 (71) Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (72) В.М. Ржезников (53) 547.689.6.07(088,8) (56) Kirk D.N. Slade С.I Synthesis

of the 11-.(Hydrogen succinate) and 11(6-Э-Glucopyransiduronic Acid)derivative of estra-1,3,5(10)-triene-3,11Ы, 178-triol. — J. Chem. Soc. Perkin

Tranc.: I, р. 2595 1984.

Gabbard R.Â., Hamer L.F., Sega.—

1of А. Structure-activity relation"

ship of four 11-hydroxy estrones

isomeric at the с-9 с-11 positions.

Stегоids vol 37, 243, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11Ы-ГИДРОКСИЭСТРОГЕНОВ (57) Изобретение относится к химии стероидов, в частности к получению

11а-гидроксиэстрадиола (Ia) и 17 ацетат-11d-гидрокси-17 -этинилэстрадиола (Тб). Цель — повьппение выхода, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Получение соединений Ia и Хб ведут окислением стероида гексанитратоцератом аммония в 11-нитрат 9,118-дигидроксиэстрогена. Полученные 11-нитраты 9а(, 118дигидроксипроизводные восстанавлива ют борогидридом натрия в этаноле при комнатной температуре, Выход, Х: т.пл., С: для Ia — 22,9 (на исходный ацетат); 243-247; ?б — 28; 234 — 239.

1395639

1О

НО

НО

В

Н, ос

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения частично известных соединений общей формулы где R — ОН R — Н или

R — -ОСОСН R — СН=С3 являющихся промежуточными продуктами ! в синтезе биологически активных стероидных соединений.

Цель изобретения — повышение выхо, да, упрощение способа получения целевых соединений.

Предлагаемый способ заключается в окислении стерои} а гексанитратоцератом аммония (ГЦА) в 11-нитрат 9 118-дигидроксиэстрогена, восстановление которого борогидридом натрия в спирте приводит к целевым ff -гидрок-25 сисоединениям, одно из которых не опиописано в литературе.

Пример 1. 11 -Гидроксиэстрадиол (1, R — ОН, R — Н), К раствору 2,02 r (6,48 ммоль) ацетата эстрона в 30 мл ледяной уксусной кислоты прикапывают эа 20 мин 12 мл

2,5 M водного раствора ГЦА.Желтую смесь с частично выпавшим 11-нитратом 3-ацетокси-9Ы, 116-дигидроксиэстрона про, должают перемешивать 2 ч при комнат:: ной температуре, разбавляют 150 .мл воды и осаждают 11-нитрат. Продукт промывают холодным метанолом, получа ют 992 мг 11-нитрата, т.пл, 173-7 С.

Маточник экстрагируют этилацетатом и

40 хроматографией на силикагеле вьделяют в порядке элюции смесью бензол — хлороформ 2:1 146 мг исходного ацетата и 256 мг 11-нитрата.

К раствору 657 мг (1,7 ммоль) 11нитрата в 50 мл этанола прибавляют порциями за 15 мин 196 мг (5,15ммоль)

NaBH и перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Смесь фильтруют, 50 фильтрат нейтрализуют 10% HCl при охлаждении, упаривают до кристаллизации и получают 209 мг (22„9% на исходный ацетат) ffa -гидроксиэстрадиола с;., т.пл. 245-49 С и 129 мг (14%), т,пл.

243-47 С. Аналитический образец: т.пл, 250-253 С (метанол);(Ы3 -45,212 С (с

1,01 хлф) (лит. т.пл. 249-50 С,Ь) 48 1

Пример 2. 17-Ацетат 11Ы-гидрокси-17a(-этинилэстрадиола (1,R - ОАс

R — С Б СН).

5,00 г (13,1 ммоль) 3,17-диацетатй этинилэстрадиола. в 62 мл ледяной уксусной кислоты окисляют 20 мл 2,5 М раствора ГЦА в течение 3,5 ч аналогично описанному в примере 1. Экстракцией этилацетатом с последующей хроматографией на силикагеле выделяют

2,33 г 11-нитрата (элюент — бензол) с т.пл. 165-170О и 0,48 r исходного диацетата (элюент бензол + 15% хлф).

3,40 г (7,4 ммоль) 11-нитрата в

150 мл этанола перемешивают 5 ч с

1,40 r (37,0 ммоль) NaBH при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере 1, и вьделяют 1,71 r (28% на исходный диацетат) продукта т.пл.

234-39 С. Аналитический образец: т,пл. 241-243 С,(Ы7в — 90,1+4 (с оэ,91 э диокс ) ю Л макс 279 (3,21) .

Строение соединений подтверждено данными ИК- и масс-спектроскопии.

Формула изобретения

Способ получения f1 d-гидроксиэстрогенов общей формулы -OH;R -Нии

R — -ОСОСН„

R — СН =- Сокислением стероидов общеи формулы

I где R — кетогруппа или

К вЂ” ОСОСН „ R — СН = Сгексанитратоцератом аммония, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, полученные при окислении

11-нитраты 9д, 118-дигидроксипроизводных восстанавливают борогидридом натрия в этаноле при комнатной температуре.