Способ получения 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров

 

1. Способ получения 1-сульфо-2- -оксоазетидиновых производных общей формулы I Я1R , SOsH где (1) R,| - группа формулы О CONHНзС СгН5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4 С 07 D 205/08 юп< \ юпюв el ч

ВСЕСОНЛНМ 13,"„. ÄÄ13

БГИИОТЕМА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Rg gS@Rg

-ц — -с-caNHl где R —

Re

Rg — 18 СН-CONHR -СН -СО-NHте

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3364401/23-04 (22) 02. 12. 81 (31) РСТ/JP 80/00297 (32) 05. 12.80 (33) JP (46) 15. 05. 88. Бюл. У 18 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (ЛР) (72) Содзи Кисимото, Митиюки Сендаи, Иицуми Томимото, Митихико Отиаи и Таисуке Иацуо (ЗР) (53) 547.718,07 (088.8) (56) Аппа1еп der Chemiс, 1974, с. 529.

Патент Великобритании N 2071650, кл. С 07 D 205/08, опублик. 23.09.81. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-СУЛЬФО-2-ОКСИАЗЕТИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ,ИЛИ ИХ

C0JIEA ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) 1. Способ получения 1-сульфо-2- °

-оксоазетидиновых производных общей .формулы I 1

ОФ Ю 803Н где (1) R — группа формулы

С2Н5 (2) R, ãðóïïà общей формулы

-C0-NH-CH(Rg)-CONHГ с где R — группаС вЂ” С вЂ” А1К-1% 1%

9 2 8 ./

Ф %

0 0

„,SU„„1 96962, а R у — фенил или тиенил, или R S — группа уа- снам«4 Ъ где Pd - фурил или тиенил;

R т — фепил, (3) К вЂ” группа общей формулы

-0В„ аминогруппа или аминогруппа,: защищенная такой группой, а как хлорацетил, низший алкил, гидроксилы низший алкил или галоген, водород; низший алкил, аллил или группа общей формулы

-СН 1-R1 | где R — фенил, карбоксил, низший алкоксикарбонил или карбоксил, защищенный такой группой, как бензилгидрил1 (4) R — группа общей формулы где R — гидроксил, сульфо, карбоксил свободный или защищенный такой группой, как бензил, (5) R — группа общей формулы

1396962 где К вЂ” аминогруппа или аминогруппа, е защищенная такой группой, как хлорацетил; (6) R группа общей формулы Еть1

2Т СН- CGA

1 2н5

О(2 5 где К е имеет указанные значенияе (7) R 1 — амино группа; (8) R — аминогруппа, защищенная такой группой, как бензилокси, карбонил и фенилацетил, (9) R „- азидо, (1) R — группа формулы

СООТГ < где Q > метокси, п-нитробензилокси, гидрокси или этоксикарбонилметокси, группа общей формулы (2) R

О

1

-С-(Щ,-R+ и

3 где К „и

R, — одинаковые или различные водород или низший алкил; и =Оипи1; водород, низший алкил, фенил,галоген,циано,карбамоилокси, гидроксил, низший алкилсульфонилокси, гидроксисульфонилокси, амино, азидо, низший алкоксикарбонил, низший алкилтио, пиридинил, низший алкилкар" бонилокси, галоген-низший алкилкарбонилокси, низший алкилтетразолилтио, бензилокси, бензоиламино, низший алкилкарбониламино, трифторацетамино, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбониламино, К 4ь где R — циано, три э тилсилилме тил, тиенил, тетразолил или группа общей формулы и-нитробензилоксикарбониламино, или группа формулы

-OC0-Х, ß где Х 1-Q — тиен ил-2-метил, или 1 "метил те тра золил-5-тиоиетил, или группа общей формулы

Я вЂ” С ц Ве

II

N-О-ниешиу(А1й) где К имеет укаэанные значения Чз (3) R - группа формулы-С(Щ где Я и Q4 — независимо друг от друга каждый водород йли низший алкил, или, когда Q — водород, то низшии алкок си ь фенил, бензилоксикарбонил (низший) алкил, карбоксинизший алкил или сульфо; (4) К вЂ” аце тил; (5) R — стирил; (6) R — n-галогенфенил, или их солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где К„ и R имеет указанные значения или его соль или сложный эфир, подвергают сульфированию с последующим удалением в случае необходимости, защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей, или сложных эфиров.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а þшийся тем, что в качестве сложного эфира соединения общей формулы II используют его силиловый сложный эфир общей формулы

Н1 1

I ,г 1% — 81- 8

Ц2 где R, и R имеет. укаэанные значения;

У, и Уе — соответственно низший (С 1-С ) -алкил, фенил, бензил, низшая С -С4-алкоксигруппа; у — трет-бутил или изопропил.

1396962

Изобретение относится к получению новых 1-сульфо-2-оксиазе тидиновых производных, или ик солей, или сложнык эфиров, обладающих высокой антимикробной и (5-лактамазаингибиторной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами повьппенного действия

Пример 1. (1) К раствору

201, 9 мг метилового эфира цис-3- (2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-мет15 ок сиимин о аце тамидо ) -2-оксо аз е тидин-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 3,5 мл N,N-диметилформамида добавляли 159,2 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

5 дн. После этого добавляли еще

80 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение 2 дн. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира; в результате чего нерастворимые вещества затвердевали. Верхний эфирный слой декантировали и добавляли еще эфир с це.лью промывки нерастворенных веществ.

Эфирный слой снова декантировали и оставшиеся нерастворенные твердые вещества растворяли в 5 мл воды. Полученный в результате раствор фильтровали, фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (в нат- 35 риевой форме) . Лиофилизат растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали.хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и снова лиофилизировали с получением натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) При охлаждении льдом и переме-45 шивании 23,85 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксинминоацетамидо3-4- 50

-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). Перемешивание продолжали при комнатной темпера-. туре в течение 40 мин и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата нат-55 рия. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-меток"ииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) . (3) В 3 мл воды растворили 300 мл лиофилизованного натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 -4-метоксикарбонил-2-оксо азетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного на стадии (2), и смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего появилось помутнение и образовались кристаллы, Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мл этанола смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вьппеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-245 С (разложение). м«кс см: 1 785, 1 750, 1690 °

Вычислено,X: С 29,53, Н 3)15;

И 15,66.

С 18 1> N >NaOs S z Н 0, Найдено,X: С 29,48; Н 3,13, N 15,54.

Пример 2 ° (1) К раствору

418 мг цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-.тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина (син-изомер) в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 318 мг комплекса пиридинсерный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

24 ч. Добавляли еще 159 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, и перемешивание продолжали еще в течение

48 ч, затем добавляли еще 159 мг комплекса и перемешивание дополнительно продолжали в течение 70 ч. Затем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ. Эфир деканти" ровали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией. Собранные кристаллы растворяли в 5 мл воды и раствор фильтровали. Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (натриевая форма). Лиофилизат с ко" лонки растворяли в 5 мл воды, затем очищали на хроматографической колон1396962 ке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием натрий цис-4-аце токсиметил-3- Г2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацета5 мидо)-2-оксоазе тидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилдитиокарбамата добавляли к 4 мл водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)- 2-метоксииминоацетамидо 3-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли еще 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение

30 мин и реакционную смесь фильтро" вали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-амино-4-тиазолил}-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Пример 3. К раствору 150 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(130

-метил-5-те тра золилтиоме тил) -2-охсоазетидина в 2 мл N N-диметилформамида добавляли j37 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще 70 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ.

Эфир декантировапи и добавляли еще одну порцию эфира с целью промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией.

Собранные кристаллы затем растворяли в 15 мл воды и фильтровали.

Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма}. Лиофилизат растворяли в 5 мл воды, очи- щали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(1-метил-5-тетразолилтиометил)-2-оксоазетидин-1- сульфоната. 55

Il р и м е р 4. (1) К раствору

202 мг метилового эфира цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-метоксииминоаце тамидо 1-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (анти-изомер) в

3,5 мл N,N-днметилформамида добавляли 159 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дн.

Добавляли еще 80 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение дня. После этого добавляли 50 мл эфира, в результате чего образовались сиропообразные нерастворимые вещества. Верхний слой декантировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ. Эфирный слой снова декантировали и оставшиеся сиропообразные нерастворимые вещества растворяли в 6 мл воды. После фильтрации фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4-метоксикарбонил1-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1—

-сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешивание продолжали в течение

1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3-(2†(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (антиизомер) °

Пример 5. К раствору 112 мг метилового эфира цис-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-4-.карбоновой кислоты в 3,5 мп N,N-диметилформамида добавляли 159 мг комплекса пиридин —, серный ангидрид, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дн. Добавляли еще 80 мг комп139Ь Ь2

-ле к са пи риднн — се рн ый ан гидрид и перемешивание продолжали в течение

1 дня. После этого добавляли 50 мл эфира, что вызывало образование сиропоо бр а зно го о садк а. Эфир де к ан тировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания сиропообразного осадка. Эфир снова декантировали и осадок растворяли в 5 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс

50 И (Na-форма). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды и затем очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II н-лиофилизировали с образованием цис-4-метоксикарбонил-3-фенил-ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Пример 6. К раствору 30 мг цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидина в 0,7 мл И,N-диметилформамида добавляли 52 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 69 ч.

После этого к реакционной. смеси добавляли 35 мл эфира, в результате чего получали снропообразный осадок.

Эфир декантировали и очередную порцию эфира добавляли для промывания осадка. Эфир снова декантировали и оставшийся сирообразный осадок растворяли в. 1 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 У (Naформа). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды и затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом XAg-II и лиофилизировали с образованием цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфата натрия.

Пример 7. (1) К раствору

250 мг метилового эфира цис-3-(2-(2-.

-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в

2 мл N,N-диметилформамида добавляли

190,4 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

К смеси затем добавляли 95 мг комплекса серный ангидрид — йиридин, после чего перемешивание продолжали в течение 24 ч. После добавления

20 мл эфира к смеси нерастворимые соединения отвердевали. Верхний эфирный б слой отбрасывали. К остатку добавляли

20 мл свежего эфира с тем, чтобы промыть твердое вещество. Аналогичную

5 процедуру повторяли и эфирный слой отбрасывали, а нерастворимое твердое вещество суспендировали в 20 мл воды.

К суспензии добавляли 12 мл смолы

Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилиэировали. Полученный в результате порошок раство-. ряли в 20 мл воды, после чего подвергали очистке на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II. Очищенный таким образом продукт лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-этокси20 иминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 30,25; Н 3,45;

N 12,60.

25 Найдено,X: С 30,01, Н 3,46;

И 12,46. (2) К раствору 110 мг цис-3- 2-(2-хлораце тамндо-4-тиазолнл) -2-это ксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2З0 -оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг монометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли еще 10 мг монометилдитиокарбамата натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч полученную в результате реакционную смесь подверга40 ли фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-амино-4-тиазо-. лил)-2-этоксииминоацетамидо)-4-мет45 оксикарбонил-2-оксоазе тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 30,06; Н 3,78;

N 14,&1.

С Н 1+ N

Найдено,Ж: С 30,33; Н 3,53;

N 14,76.

Пример 8. (1) Тем же способом, что и в примере 7 (1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиа золил)-2-(н-пропоксиимино) ацетамндо -

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .! 396962

Вычислено, : С 33,18 Н 3,34;

И 12,90.

С вН тС1ИвИаОдБ 1/2Н О

Найдено, : С 33,19; Н 3,51, И 12,93. (2) Тем же способом, что и в примере 7 (2) получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(н-пропоксиимино)-ацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено,X: С 31,64 Н 4,09, N l4,19.

С»H дИ ИаОвБ 2Н20

Найдено,X: С 31,70; H 3,81;

N 14,43.

Пример 9. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,61; Н 3,7 l;

N 12,29.

С 1в Н,1C1N gNaO в 2Н20

Найдено,X: С 31,58; Н 3,65;

N 12,28. (2) Тем же способом, что и в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амин о-4-тиа золил) -2-изо про пок сииминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-эксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 31,64; H 4,09;

N 14,19.

С1В Н,ИВИаОВБ g 2Н О

Найдено,X: С 3 1,92; Н 3,85;

N 14,37.

Приме р 10. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(н-бутоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 32,91; Н 3,97;

N 11,99.

С g Н lgClN gNaOg S . 2Н 20

Найдено, : С 32,58; Н 3,80;

N 11,83. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(н-бутоксиимино)—

-ацетамидоР4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 33,13; Н 4,37, N 13,80.

С1в Н1 И ИаОв Б 2Н О

Найдено,X: С 33,01; Н 4,10

N 13,85.

Пример 11. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- .1-сульфонат натрия (син-изомер)„

Вычислено,X: С 38,03; H 3,19, N 11,67.

С )g Н 1 С1ИвИаОвБ2 Н20

Найдено,%: С 38,07; Н 3,27;

И 11,72. (2) Тем же спосббом, что в примере 7 (2), получали цис-3-j 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-бензилоксииминоацетамидо)-4-ме токсикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 37,70; Н 3,72;

N 12,93.

С, Н в ИвИаОвБ q 2Н20

Найдено, : С 37,26; Н 3,37

И 12,93.

2б Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(5-хлор-2-хлорацетамидо-4-тиазолил -2 метоксииминоацетамидо—

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетйдин-l

-сульфонат натрия (син-изомер) °

Вычислено,%: С 27,09, Н 2,80

N 12,15.

С <> Н С1 И OPS 2Na . 2Н20

Найдено, : С 27,42; Н 2,80;

N 12,39. (2) Тем же спо соб ом, что в примере 7 (2), получали цис-3-Г 2-(2-амино-5-хлор-4- тиа з олил) -2-ме то к сиимин о" ° ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксо40 азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 26,43; Н 3,02;

N 14,01.

С 1 Н, С1ИвИаОвБ 2 2Н20

Найдено,X С 26,11; Н 3,15;

N 14,13.

Пример 13 ° (1) Тем же способом, что в примере 7(1) получали цис-3-(2-(-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(н-буток50 сик арб о нил) -2-о к со а зе тидин-1- сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,%; С 33,95; Н 3,74

N 12,37.

С Н lgC1N,NaO,S2 Нго

Найдено,X С 33,79; Н 3,79;

N 12,39. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино1396962

=4-тиазолил) -2-ме ток сиимино аце тамидо )-4-(н-бутоксикарбонил) -2-оксоа зетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,Х: С 34,35; Н 4,11;

N 14,30.

С 4 Н,s Nz»Os S z Н 0

Найдено,X С 34,51; Н 4,07

N 14,42.

Пример 14, (1) К раствору

180 мг метилового эфира транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (cz»H-изомер) в 1,8 мл N,N-диметилформамида добавляли 142 мл комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре

Через 2 и 4 дня добавляли порции по

142 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали всего в течение 6 дн. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира.

Эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию повторяли трижды..Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в небольшом количестве воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофилнзат растворяли в небольшом объеме воды, затем очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали, получая транс-3-(2-(2-хлорацета»»идо-4-тиазолил)-2-Meтоксииминоацетамидо

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1.-сульфонат натрия (син-изомер). (2) В 2 мл воды растворяли 50 мг транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), получен-. ного на стадии (1), после чего добавляли 15 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении смесью воды со льдом и при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометилди-::, тиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием транс-3-».2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-ме ток сик ар 6 он ил-2-о к со а зе тидин-1-сульфон ата натрия (син-изомер) .

П p z» м е р 15. (1) К раствору

320 мг метилового эфира цис-3-(2†(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетамидо)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N,N-днметилформамида добавляли 282,2 мг комплекса пиридин— серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли еще

141 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После этого добавляли 30 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли дважды. Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в 10 мл воды и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией, а фильтрат пропускали через колонку со смолой

Дауэкс 50 W (в Na-форме), концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл и очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II и лиофилизировали с получением цис-3-(2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 29,97, Н 2,93;

N 11,65.

С >aÍ »2CIN4NaOs Sc- Н»0

Найдено,X: С 30,13; Н 3,29;

И 12,02. (2) Тем же способом, что описан

З5 в примере 7(2), получали цис-3-(2†(2-амико-4-тиазолил) ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,X: С 29,70," Н 3,24; N 13,85, С»о Н .„N z NaO )S q Н 0

Найдено,X: С 29,98; H 3,49, N 13,53.

Пример 16. К раствору 169 r 5 р-формы метилового эфира цис-3-(0-2— 4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо -2-фенилацетатамидо )-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 1 мл N,N-диметилформамида

50 добавляли 114 мг комплекса пиридинсерный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 и еще через 1 день добавляли порции по 57 мг комплекса

55 пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали всего в течение 12 дн. Эатем к полученной смеси добавляли

20 мл эфира. Эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли

1396962

30

45 дважды. Оставшиеся нерастворенные вещества суспендировали в 25 мл воды.

К суспензии добавляли смолу Дауэкс

50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в тече5 ние 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали с образованием порошкообразного продукта, который растворяли в небольшом объеме воды. Водный раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с получением цис-3-%D-2-t4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо J-2-фенилацетамидо»-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (p-форма).

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94, N 11,45, С Н И ИаО, Б 2Н О

Найдено,l: C 43,10; Н 5,08

М 11.41.

Описанным выше способом получали соответствующую c(-форму соединения. 25

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94;.

N 11,45.

С 1 Н И NaO pS . 2Н О

Найдено,X: С 43,66; Н 4,85, N 11,54. (3) = 43,7 (с = 0,135, Н О).

Пример 17. Тем же способом, что и примере 16, получали р - и

Ы-формы цис-3-(D-2-(4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо1-2-(2-тиенил) аце тамидо»-4-метоксикар35 бонил-2-оксо азе тидин-1-сульфон ата натрия. р-форма

Вычислено,%: С 38,89; Н 4,56;

N 11,34, Cq>HZ

Найдено,7: С 38,50; Н 4,56;

N 11,30, Ы-форма

Вычислено,X: С 40,06; Н 4,37;

N 11,68, С иН И5ИаО „S Н О

Найдено,X: С 39,64; Н 4,53;

N 11,54.

Пример 18. К раствору

261 мг р-формы метилового эфира цис-3- (D 2- (4- (н-октил) -2, 3-диоксо-1—

-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил)— ацетамидо 1-2-оксоазетидин-4-карбоноJ в ой кисло ты в 2 мл N N-диме тилформамида добавляли 155 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и получен. ную сме сь пе ремешив али при комнатной температуре в течение 5 дн. К реакционной смеси добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту опе рацию проводили трижды. Нерастворимые в эфире твердые вещества суспендировали в 50 мл воды.

К полученной суспензии добавляли смолу Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали. Полученный в результате порошкообразный продукт растворяли в небольшом объеме воды и раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с получением цис-3-(П-2-(4-(н-октил)-2,8-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил)ацетамидо»-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоката натрия (р-форма).

Вычислено,X: С 42,79; H 5,39, N 10,40.

Czj H zN NaO1ю Б 2Н,О

Найдено,%.: С 42,98; H 5,64, N 10,64, Аналогичным способом получали соответствующую o(-форму.

Вычислено,7: С 42,79, Н 5,39;

N 10,40.

С z H з М ИаОю Sz 2Н О

Найдено,X: С 42,64, Н 5,51;

N 10,62.

Пример 19. К раствору

330 мг р-формы метилового эфира транс-3- (П-2- (4-(н-октил) -2, 3-диоксо— 1-пипе раз ин карбо к с амидо1-2- (2- тиенил) ацетамидо «-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N N-диметил" формамида добавляли 196 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. На третий и четвертый день добавляли порциями по 98 мг комплекс пиридин — серный ангидрид и реакционную среду перемешивали всего в течение 4 дн. К полученный реакционной среде добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию проводили дважды. К полученному в результате вязкому веществу, нерастворимому в эфире., добавляли 15 мл воды и 15 мл смолы Дауэкс

50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали с образованием порошкообразного продукта, кото1396962 рый растворяли в небольшом количест ве воды. Водный раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с образованием транс-3-10-2- (4-(н-октил) -2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил) ацетами до -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (р-форма) °

Аналогичным образом получали соотве тствующую г(-форму

Пример 20. К раствору 625 мг цис-4-ацетамидометил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина (син-изомер) в 6 мл N,N-диметилформамида добавляли 477 кг комплекса пиридин— серный ангидрид и смесь перемешивали при 27-28 С в течение 28 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию проводили дважды. Оставшееся сиропообразное вещество растворяли в 90 мл воды. К раствору добавляли 70 мл смолы Дауэкс 50 W (Naформа) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Смолу удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и концентрат очищали на хрома» тографической колонке с Амберлитом

ХАД-II. после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-4-ацетамидометил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 29,82, Н 3,75;

N 14,90.

С „„Н 76CIN6NaO>S >.2,5HгО

Найдено,X: С 29,83; Н 3,69

N .15,01. (2) Тем же способом, что в примере 7 (2), получали цис-4-ацетамидометил-3- (2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо )-2-.оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,Ж: С 30,13, Н 4,00, N 17,56.

С 7 Н 7 N6NaO>S < 2Н О

Найдено, Ж: С 30,43; Н 4,12

Ы 17„34.

Пример 21. (1) Тем же способом, что описан в примере 20(1), получали цис-4-бек з амидоме тип-3- (2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-мет. оксиимино ацетамидо )-2-оксоазе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) Вычислено,X: С 36,99; H 3,59, N 13,62.

С7 Н 7 С1М6Иа0 $7 ° 2Hz0

Найдено,X: С 36,94; Н 3,49, N 13,29. (2} Тем же способом, что в примере 7 (2), получали цис-3-(2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимин оаце тамидо 7-4-бе н з амидоме тил-2-о к со аэ е тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 37,77, Н 3,92;

N 15,55.

С „Н 77N6Na07S1 2Н20

Найдено,X: С 37,51; Н 3,73

N 15,67.

Пример 22. (1) Тем же способом, что в примере 20(1), получали цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -(Z) -2-ме ток сиимино ацет амндо -4-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -(Е)—

-2-меток сииминоацетоксиметил )-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,Х; С 29,67 Н 2,36;

26 N 13,84.

C<оH <>Cl>N>NaO7„S 4Н<О

Найдено,X: С 29,53, Н 3,11;

N 13,83. (2) К раствору 221 мг цис-3-(2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -(Z)—

-2-мето ксиимино аце тамидо) -4- (2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -(Е)-2-метоксииминоацетоксиметил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом

85 мг монометилдитио арбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 .ч, после чего добавляли

40 мг монометилдитиокарбамата натрия.

Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в указанном порядке, после чего концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-ТХ, после чего проводили лиофилиэацию с образованием цис-3 L2-(2-ами. но-4-тиаэолил)-(Е)-2-метоксииминоаце50. тамидо3-4-12-(2-амино-4-тиазолил:-(2)-2-метоксииминоацетокснметил -2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,Ж: С 30,09, Н 3,63,"

55 N 17

С 76Н 77NyNaOg S q 3H7.0

Найдено,X: С 30,18; H 3,51;

N 17,68.

1396962

Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 19, получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)—

-2-метоксииминоаце тамидо -4- (2-тие5 нилаце токсиме тил) -2-оксоазе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2"амино-4-тиазолил)-2-метоксиимйноацетамидо )-4-(2-тиенилацетоксиме тил) -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 34,22 ; Н 3,59, N 12,47. 15

С 16Н66 N5Ма088 Ъ 2Н<0

Найдено, ; С 34,42; H 3,23

N 12,30.

Пример 24. (1) Тем же способом, что в .примере 19, получали цис-3-(2-(2-.хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил -1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

25 (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-меток сиимино аце тами" до)-4- (1-метил-1-тетразол-5-ил-тиометил)-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,46; Н 3,52;

N 23,15.

С Н,И Иаб6Б з 2,5Н О

Найдено,X: С 26,46; Н 3,59;

N 22,70.

Приме р 25. (1) Темже способом, что в примере 7 (1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- 45 до)-4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Приме р 26. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали 50 цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

16

Пример 27 ° (1) К раствору

500 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо7-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидина (син-изомер) в !2 мл N,N-диметилформамида добавляли 353 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на 18 дн. К реакционной смеси добавляли 150 мл эфира и верхний эфирный слой отбрасывали. К остатку добавляли 30 мл воды, 30 мл этилацетата и 10 мл тетрагидрофурана и полученную смесь встряхивали. Органический слой повторно экстрагировали 30 мл воды.

Водные слои объединяли и к ним добавляли 20 мл смолы Дауэкс 50 M (Naформа), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу адаляли фильтра" цией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении на бане, температура которой не превышала 30 С.

Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 33,61; Н 3,57;

N 13,07 °

С >

Найдено,X: С 33,57; Н 3,28

N 12,77.

Пример 28. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-Meтоксииминоацетамидо3-4†(N,N-диметилкарбамоил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Пример 29. (1) К раствору

278 мг метилового эфира цис-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин969

50 ществам добавляли 15 мл 1М водного

55 ремешивали при комнатной температуре

17

13

=4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N-диметилформамида добавляли 320 мг компле к с а пи ридин — се рный ан гидрид и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 дн. !

Далее к реакционной смеси добавляли

120 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение одного дня.

К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообразные твердые вещества собирали фильтрацией и промывали эфиром. Порошкообразный продукт растворяли в

5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (Naформа). Лиофилизат растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвеprали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-II. В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,%: С 39 ° 19; Н 3,79;

N 7,03.

С 1ЪН19ираов$ . Н10

Найдено,X С 39,04; Н 3,99", N 7,26. (2) К раствору 190 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (моногидрат) в 10 мл воды добавляли 190 мг 10%-ного палладия Hà угле, после чего проводили каталити.ческое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении. РеакциОнную смесь пропускали через слой целита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали с образованием цис-3-амино-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 21,98, Н 3,68

И 10,25.

C

Найдено,%: С 22,10, Н 3,69,;

N 10,48.

Пример 30. Тем же способом, что в примере 19, получали цис-3-(2-тиенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 31. К раствору 380 мг метилового эфира цис-3- (1Н-тетразол-1-ацетамидо) -2-оксоаэетидин-4-кар62

18 боновой кислоты в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 807 мг комплекса пиридин — серный ангидрид. Смесь перемешивали при 70 С в течение 4 ч, после чего добавляли 50 мл эфира.

Эфирный слой отбрасывали. К остатку добавляли еще 50 мл эфира. Такую операцию проводили дважды. Нерастворимые вещества растворяли в 5 мл воды и водный раствор пропускали через колонку с 40 мл Амберлита 1R-120 (SO Na-форма), после чего осуществляли очистку на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II. Желаемые фракции лиофилизировали, после чего проводили очистку на хроматографической колонке с Сефадексом ЬН-20, затем снова проводили лиофилизацию с

20 образованием цис-3-(1Н-тетразол-1-ил-ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 26,0 1; Н 3,28;

N 22,76.

25 C>H NS ° 1,5Н О

Найдено,X: С 25,89; Н 3,25;

N 22,72.

Пример 32. Тем же способом, что в примере 31, получали цис"3З0 — (1-этил-1,4-дигидро-7-ме тил-4-оксо-1,8-нафтилидин-3-изокарбониламино)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия, но время реакции было сокращено до 1 ч.

Вычислено,%: С 42,68, Н 4,00;

11,71.

С„Н „И,ИаОвЯ - Н О

Найдено,X: С 42,62; Н 4,28, N 11,57.

40 Пример 33. К раствору 409 мг метилового эфира цис-3-(2-хлорацеток си-2-фенилаце тамидо) -2-оксо азе тидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N,N-диметилацетамида добавляли 549 мг комплекса пиридин — серный ангидрид.. и смесь перемешивали при 70 С в течение 1 ч. К смеси добавляли 50 мл эфира, после чего проводили перемешивание и эфирный слой отбрасывали.

Эту операцию проводили дважды. К оставшимся нерастворимым твердым вераствора кислого карбоната натрия с получением раствора. Этот раствор пев течение 1 ч, реакционный раствор пропускали через колонку с 40 мл смолы Амберлит 1R-120 (SO Na-форма).

Желаемые фракции дважды очищали на

1396962

55!

9 хроматографической колонке с Амберt литом ХАД-II и затем подвергали хро- матографической очистке на колонке с Сефадексом LH-20. Очищаемый продукт лиофипизировали с получением цис-3-(2-окси-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,7: С 40,11; Н 3,62;

N 7,02.

С, Н,Q NaOgS 0,5Н20

Найдено,Х; С 39,93, Н 3,94, N 7,19.

Пример 34. К раствору

209 мг натриевой соли метилового эфира цис-3-(О-2-сульфо-2-фенилацетамидо)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 1,5 мл N,N-диметилформамида добавляли при охлаждении льдом

1,2 мл комплекса серный ангидрид—

N,N-диметилформамид (1,2 M) при перемешивании и смесь оставляли выстаиваться на 24 ч при 5 С. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл пиридина, полученную смесь перемешивали в течение

5 мин, после чего добавляли 30 мл эфира. Эфирный слой отбрасывали и снова добавляли 30 мл эфира, после чего эфирный слой отбрасывали. Оставшиеся твердые вещества растворяли в

2 мл 1И водного раствора кислого карбоната натрия, полученный раствор пропускали через колонку со смолой

Амберлит 1R-120 (SO Na-форма) и затем подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-II и Сефадекс LH-20, после чего проводили лиофилизацию с образованием динатриевой соли цис-3-(D-2-сульфо-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,Х: С 28,52; Н 3,87;

N 5,12.

С 1> Н >

Найдено,X: С 28,64; Н 3,61;

N5 00.

Пример 35. (1) Тем же спосо- . бом, что в примере 31, получали цис-3-(2-бензилоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,X С 48,84; H 4,10;

N 5,42.

C11 H,yN qNaOg S . Н 0

Найдено, 7: С 48, 60; Н 4, 25;

N 5,63 °

?О (2) К 6 мл 807-ногб раствора этанола добавляли 106 мг цис-3-f2-бензилоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия, 5l06 мг 507-ного палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия. Полученную смесь тщательно перемешивали в атмосфере водорода в течение 3,5 ч при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II, после чего проводили лиофилизацию с образованием динатриевой соли цис-3- (2-карбокси-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-1-сульфо-2-оксоазетидина в виде смеси диастереоизомеров.

Вычислено,X: С 34,08; Н 3,88;

N 5,68.

С «H N NaOg 3,5НяО

Найдено, : С 34,40; H 4,13;

N 5,97.

Пример 36. К раствору

360 мr метиловîro эфира,цис-3-цианометилкарбоксамидо-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 480 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали, после чего выдерживали при комнатной температуре в течение 6 дн. К реакционной смеси добавляли 20 мл эфира, после чего смесь перемешивали и эфирный слой отбрасывали. К остатку снова добавляли 10 мл эфира, после чего смесь перемешивали и эфирный слой отбрасывали. Оставшийся маслянистый продукт растворяли в 10 мл воды. К водному раствору добавляли 10 мл смолы Дауэкс

50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат промывали четыре раза порциями воды по 10 мл. Фильтрат и промывные жидкости объединяли и лиофилизировали. Лиофилизированный таким образом продукт растворяли в небольшом объеме воды и очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II, затем на колонке с Сефадексом LH-20, после чего лиофилизировали с образованием цис-3-цианометилкарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Пример 37. (1) К раствору

341 мг и-нитробензнлового эфира цис22 че с кому в о с с т ано вле н ию при те мпе ратуре окружающей среды, нормальном давлении и при перемешивании. Через

3 ч к реакционной смеси добавляли

10 мл водного раствора 25 мг кислого карбоната натрия. Катализ:.тор удаляли фильтрацией и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II, после чего его лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-карбокси-1-сульфо-2-оксоазетидина (син-изомер).

Вычислено,X: С 24,00; Н 3,22;

N !4,00.

С Н N

Найдено,X: С 24,00; Н 3,14;

N 13,86.

Пример 38. (1) В 7 мл N N-диметилформамида растворяли 462 мг цис-3-(2- (2-хлор аце т амида-4-тиазолил) -2-ме ток сика рб он илме тило к сииминоацетамидо -2-оксоаэетидин-4-карбоксилата (син-изомер), при охлаждении при -.78 С добавляли раствор комплеко са серный ангидрид — N,N-диметилформамид (3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 4 С в течение 18 ч, о после чего добавляли пиридин (3 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. После добавления

З5 100 мл эфира выкристаллизовывались нерастворимые вещества. Маточную жидкость отбрасывали и кристаллы промывали дважды порциями эфира по

30 мл. Кристаллы растворяли в 10 мл воды и после добавления 23 мл смолы

Дауэкс 50 И (На-форма) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтровали и к фильтрату добавляли

300 мл воды. Полученную в результате суспензию хроматографировали на

Амберлите ХАД-II, после промывания колонки 350 мл воды проводили элюирование 15%-ным раствором этанола.

Элюат (200,мл) концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали с образованием 420 мг бесцветного порошка. Такой порошковый продукт повторно хроматографировали на колон ке с Амберлитом ХАД-II. Колонку npo- мыВали 1 л Воды и прОВОдили элюиро вание 100 мл 15%-ного раствора этанола. Элюат концентрировали при пони"

1396962

=3-(2 †(2-хлорацетамидо — 4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидоj-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 3 мл

N N-диметилформамида добавляли

258 мг комплекса пиридин — серный

5 ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 63 ч.

К полученной смеси затем добавляли

103 мг комплекса пиридин — серный ан гидрид, после чего пе ремешив ание продолжали еще в течение 38 ч. К ре акционной сме си доб авляли 45 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию проводили дважды. Оставшееся сиропообразное вещество суспендировали в 45 мл воды. К суспензии добавляли 20 мл смолы Дау- . экс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-??, после чего проводили лиофилизацию с образованием бесцветного порошка. Этот порошок растворяли в 16 мл воды, после чего добавляли 68 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Полученную смесь перемешивали еще в течение t ч при комнатной температуре, после чего дополнительно добавляли 69 мг монометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч, после чего промывали этилацетатом.

Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-3-(2-(2-амико-4-тиа40 золил) -2-метоксииминоацетамидо )-4-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (синизомер).

Вычислено,X: С 34,82; Н 3,27;

N 14,33.

С п H 1е N

Найдено,X: С 34,74; Н 3,26;

N 14,28. (2) В смеси, состоящей из 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды, растворяли 155 мг цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-оксоаэетидин-1-сульфоната натрия 55 (син-изомер). K полученному раствору добавляли 145 мл 10%-ного палладия на угле и смесь подвергали каталити1396962

23 женном давлении и лиофилизировали с образованием бесцветного порошка цис-3- j 2- (2-хлораце тамидо-4-тиаэо- .. лил) -2-ме ток с ик ар бои илме тило к сииминоаце тамидо )-4-ме ток сикарб онил-2-оксо5 азетидин-1-сульфоната натрия (синизомер) .

Вычислено,X: С 29,58; Н 3,31;

И 11,50. 10

С Н „.,С1ИРао S 2 2;5НгО

Найдено,%: С 29,49; Н 3,30, N 11,56. (2) Тем же спосббом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксикарбонилметилоксииминоацетатамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 29,83; Н 3,47;

N 13,38, .

С >> Н <, S <.2Н О

Найдено,Х; С 30,14; Н 3,52;

N i3,48.

Пр име р 39. (1) В20мл сухо-25

ro N,N-диметилформамида растворяли

1, 35 r цис-3-f2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(и-нитробензилоксикарбонилме тило ксиимино) аце тамидо )-4-ме токсикарбонил-2-оксоазетидина (син30 изомер) и при охлаждении до 78 С добавляли 4,11 мл раствора комплекса сернь|й ангидрид — N,N-диметилформамид (1,69 М) . Полученную смесь перемешивали при 4 С в течение 72 ч, после чего добавляли 0 57 мл пиридина и смесь перемешивали еще в течение 1 ч. После добавления 500 мл эфира смесь выдерживали в холодильнике в течение ночи„ Верхний эфирный слой

40 отбрасывали, остаток промывали дважды порциями эфира по 50 мл. После добавления 50 мл воды сиропообразная нерастворимая фракция частично растворялась с образованием вязкого продукта. К этому продукту добавляли

50 мл смолы Дауэкс 50 W (Na-форма), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Маточную суспензию после удаления смолы (200 мл) хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II, после промывания колонки 1 л воды проводили элюирование с помощью 200 мл ЗОХного раствора этанола. Элюат концентрировали при пониженном давлении и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(и-нитробензилоксикарбонилметнл(24 о ксиимино) -аце тамидо 3-4-ме то к с ик а рбонил-2-оксоаце тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 35,22; Н 3,38;

N 11,74 °

С, Н gCINgNaO(g S g ЗН 0

Найдено,7; С 34,86, Н 3,22;

N 11,48. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-.2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 35,40, Н 3,281

N 13,04.

С 9 Н <7N

Найдено,7.: С 35,45; Н 3,22, N 12,83. (3) В смеси, состоящей из 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана, растворяли 500 мг цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(n-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино) ацетамидо) -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли 500 мл 10Х-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение

1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (66 мг) катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали 30 мл этилацетата и концентрировали до объема в 10 мл при пониженном давлении.

Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-ХХ, элюирование проводили водой. Первую фракцию объемом.. 130 мл отбрасывали, а следующую за ней фракцию объемом

40 мл лиофилизировали с получением динатриевой соли цис-3- 2-(2-амико-4-тиазолил)-2-карбоксиметилоксииминоацетамидо+4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (синизомер).

Вычислено,X: С 26,67; Н 2,98;

N 12,96.

С 1, Н „.,И ра о „S g 2,5HgO

Найдено,X: С 26,63; Н 3,02;

N 12,93.

Пример 40. (1) В 3 мл N N-диметилформамида растворяли 550 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2- (1-метил-I-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо5-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидина (син-изомер) и при охлаждении до

1396962

Найдено,7.: С 36,99; Н 3,87;

N 12,34. (3) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мл цис-3- (2- (2-амино — 4-тиазолил) -2- f 1—

-метил- 1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли 500 мг 10%-ного палладия на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (62 мг) катализатор отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)-ацетамидо)—

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Вычислено,%: С 28,24; Н 3,89;

N 11,76.

С „Н yN NazO „S z 4Н О

Найдено,X С 28,26; Н 3,68;

N 11,62. (4) В 4 мл холодной воды,растворяли 85 мг динатриевой соли цис-3-f2— (2-. амин о-4- тиазолил) -2- (1-ме тип-1-к арбо к сиэ тилок сиимино) аце т амидо ) "4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер, раствор хроматографировали на колонке со смолой Дауэкс 50 И (Н-форма) (10 мл), причем элюирование проводили водой.

Фракции, поглощающие в УФ-области, объединяли и концен рировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с Сефадексом, LH-20 и лиофилизировали с образованием цис-3-t"2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено,X: С 32,28; Н 4,18;

N 13,45.

С ц Н „ И50 „, Б .2,3Н О

Найдено, X: С 32, 38; Н 4,11;

N 13,20.

Пример 41. (1) Тем же спосббом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-450

=78oC добавляли 1,6 мл раствора комплекса серный ангидрид — N N-диметилформамид (1,69 М) . Полученную смесь пе ремешив али при 3-5 C в течение

24 ч, после чего добавляли 0,22 мл

5 пиридина. После добавления 75 мл эфира отделялся сиропообразный продукт, эфирный слой отбрасывали, нерастворимый в эфире сироп промывали дважды порциями эфира по 50 мл и суспендировали в 25 мл воды. После добавления 20 мл смолы Дауэкс 50 V (Na-форма) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом

ХАД-II и лиофилиэировали с образова20 нием бесцветного порошка цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксйкарбонил)этилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната 25 натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,79, Н 3,3 1, N 11,50.

С Н z S <. Н О

Найдено,%: С 37,50; Н 3,42, N 11,69. (2) В 30 мл воды растворяли

1,158 г цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-i-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксо35 азетидин-1-сульфоната натрия (синизомер), при охлаждении льдом и при перемешивании добавляли 241 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь

40 перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли еще 241 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали эфиром и

45 концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3- 12†(2-амино-4-тиаэолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)-ацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено,X: С 37,01, Н 3,84

N 12,33.

СZ,Hz

13

-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 32,23, Н 3,25

N 12,53.

С ) Н пС1Х5ИаО S g 1,5Н О

Найдено, : С 32,43, Н 3,30

N 12,59. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-аллилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, : С 32,36; Н 3,55;

N 14,52.

С Н (N(NaO) $ 1,5Н О

Найдено,X: С 32,47; Н 3,75;

N 14,46.

Пример 42. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3- (2-(2-хлораце тамидо-4-тиаэолил) -2-ме то ксиимино аце тамидо3-4-(хлорметил).-2-оксоаэе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7 (2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-ме ток сиимино аце тамидо )-4-хлорметил-2-оксоазетидин-1 -сульфонат натрия (син-иэомер) .

Вычислено, : С 26,35; Н 3,32;

N 15,36.

С,Н „„С1И Иа0 $ g 2Н О

Найдено,X: С 26,31; Н 3,18;

N 15,33.

Пример 43. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 26,28; Н 3,24;

N 11,83.

С,,Н C1N NaO „S g 2Н 0

Найдено,X: С 26,54 Н 3,26;

N 11,72 ° (2) Тем же способом, что и в при- . мере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилсульфонилоксиметил-2-;оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер) .

Вычислено,X: С 25,63; H 3,52

N 13,59.

С„, H1 N5NàO S 2Н20

Найдено,X: С 25,64; Н 3,41;

N 13,56.

Пример 44, (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2 хлорацетамидо-4-тиаэо96962

28 лил) -2-метоксииминоацетамидо f-4-аэидометил-2-оксоаэе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено, : С 26,75, " 2,99;

N 20,79.

С Н 1МэМа0„$2Н О

12

Найдено,X: С 26,59, Н 2,90;

N 20,80. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-азидометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, : С 25,98; Н 3,27;

N 24,23.

С,„.Н,,Н,НаО, S . 2H<0

Найдено,X: С 26,11; Н 3,41;

N 24,34.

Пример 45. (1) Тем же способом, что в примере 2(1), получали цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-ме то ксиимин о аце тамидо )-4-бе из оило ксиме тил-2-оксо а эе тидин-1- сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,7: С 36,81, Н 3,74;

- N 11,50.

С„.,Н„,С1Н,На09 $, 3Н 0

Найдено,X С 36,91; Н 3,63;

И 11,38. (2) Тем же способом, что в примере 2(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-бенэоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 38,34; Н 3,60;

N 13,15.

С 7Н И Ма08 $2 1,5H (0

Найдено, : С 38,23, Н 3,53;

40 N 13, 15.

Пример 46. (1) Тем же способом, что и в примере 1(1), получали цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4- тиа залилл) -2-метоксииминоацетамидо)-4-аце4r тил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) . (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами50 до)-4-ацетип-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).

Пример 47. В 2 мл N N-диметилформамида растворяли 172 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)55 -2-ме то к сиимино аце тамидо -4-о ксиметил-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавляли 318 мг комплек.са серный ангидрид — пиридин. Смесь перемешивали при комнатной температу!

1 ре в течение 24 ч, после чего добавляли 159 мг комплекса серный ангидрид — пи р иди н и с ме с ь до полн и тел ьн о перемешивали в течение 106 ч. После добавления эфира в реакционную смесь отделялся сиропообразный продукт.

Эфирный слой отбрасывали и нерастворимые вещества промывали эфиром. Эту операцию повторяли еще раз. После того, как отбрасывали эфирный слой, нерастворимые вещества растворяли в

20 мл воды. После добавления 40 мл смолы Дауэкс 50 У (Na-форма) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и смолу отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием динатрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-сульфонатоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (синизомер).

Вычислено, 7: С 22, 11; Н 3,09, N 10,74.

С,2Н,7С1М5Na201 S . 4Н20

Найдено,7: С 22,25; Н 2,92, N 10,47.

Пример 48. (1) Тем же способом, что в примере i (1), получали цис-3- (2- (2-хлор аце тамидо-4- тиазолил) -2-ме ток сиимино аце т амидо -4-хлорацетоксиметил-2-оксо азе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 28,48; Н 2,73;

N 11,86.

СИН14С12 N5Na09S2 2Н20

Найдено,X: С 28,49; Н 2,77 ,N 11,84. (2) В 2 мл воды растворяли 70 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-хлорацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия: (син-изомер), при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 39 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

1 ч. После добавления 10 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами396962

30 до )-4-оксиме тил-2-оксоазе тидин-1—

-сульфоната (сии-изомер).

Вычислено,7: С 27,33; H 3,21, 5

N 15,94.

С„Н, И Ха07 S2 2Н20

Найдено,X С 27,16; Н 3,44, N 15,70.

Пример 49. По примеру 20(1)

10 получен натрий цис-3-(2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-ме токсиимино аце тамидо -4- (2-ме тилсульфонилэ токсикарбониламиноме тил) -2-оксоазе тидин-1-сульфонат (син-изомер) .

Вычислено,X: С 28,22; Н 3,85;

N 12,34.

С Н,C1N NaO,S 3H20

Найдено,7: С 28,34; Н 3,63;

N l2, 10.

20 Пример 50. (1) По примеру 7(1) получен натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-трифторацетиламинометил-2-оксоазетидин-1-сульфо25 нат (син-изомер) .

Вычислено,X: С 26,82; Н 3,05;

N 13,41.

С Н„ С1Г Ng NaOg S z ЗН2 О

Найдено,7: С 26,63, Н 2,85, 30 И 12,22. (2) По примеру 7(2) получен натрий. цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-трнфторацетиламинометил-2-оксоазетидин-235 -суль на (си -изомер).

Вычислено,X: С 26,19; Н 3,30;

И 15,27.

С„Н12Р3М,МаО, Б т ЗН20

Найдейо,7: С 25,30; Н 3,07;

40 N

Пример 51. (1) В3,5мл

N, N-диме тилформамида растворили

416 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)45

-4-(п-нитробензилоксикарбониламинометил)-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавили 239 мг комплекса серный ангидрид — пиридин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После добавления

119 мг комплекса серный ангидрид— пиридин смесь дополнительно перемешивали в течение 72 ч. После добавления к реакционной смеси 55 мл эфира отделяли сиропообразный продукт.

Верхний эфирный слой отбрасывали и, нерастворимую часть промывали эфиром .

- Такую же методику повторили еще раз, после чего эфирный .слой отбросили.

1396962

Сиропообразную нерастворимую часть суспендировали в 50 мл воды и после добавления 25 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма),смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с получением 404 мг бесцветного порошка. Порошок растворяли в 15 мл воды и при охлаждении льдом и перемешивании добавляли

87 мг монометилдитиокарбамата натрия.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавили 5 мл воды, 6 мл тетрагидрофурана и 87 мг монометилдитиокарбамата натрия, Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом, хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с получением натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(Il-íитробензилоксикарбоннламинометил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) .

Вычислено, : С 34,62; Н 3,72;

15,70.

CtttH()N Na0tpS 2,5Н О

Найдено,X: С 34,53; Н 3,52;

N 15,70. .(2) В смеси 15 мл воды и 15 мл тетрагидрофурана растворили 203 мг натрий цис-3- (2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоаце тамидо1-4- (n"

-нитробен зилоксикарбониламиноме тил)-2-оксоазстидин-i-сульфоната (синизомер), после чего добавили 190 мг

107-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч.

Катализатор отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении.

Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-Т? и лиофилизировали с получением бесцветного порошка. Порошок вновь хроматографировали на колонке с Сефадексом ЬН-20 и лиофилизировали с получением цис-3-(2-(2-амино-4 -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-аминометил-2-оксоазетидин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).

Вычислено, .: С 28,98; Н 4,38

N 20,28.

3?

СНNÎS,2HО

Найдено,7: С 29,29; Н 4,31;

М 20,19.

Пример 52. По примеру 16 получены в — и 1-формы натрий цис-3-(D-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2-фенилаце тамидо1-4-ме токсикарбонил-2-оксо аэе тидин-1-сульфоната. р -форма

Вычислено,X: С 39,94; Н 4,69;

N 11,74.

,Н М МаО, 8 ЗН О

Найдено,7.: С 40,08; H 4,53;

М 11,53. с/-форма

Вычислено,X: С 39,941 Н 4,69;

N 11,74.

О С,Н М МаОц8 ЗН О

Найдено, : С 40,21, Н 4,42;

N 11,61.

Пример 53. По примеру 16 получены ь- и д(-формы натрий цис-325 -tD-2-(4-этил-2,3-диоксо-!-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо1-

-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната. -форма

ИК ",ц„, см": 1770, 1705, 1665,,1500, 1240, 1045.

ЯМР (d — 0МСО, ч/млн): 1, 10 (ЗН, т, J = 8 Гц, CH CH ), 1,58. (ЗН, с, СООН ), 5,14 (1Н,,пд. J = 6,9 Гц, С -Н), 5,50 (1H, д, = 7 Гц, Ph СН), 928 (1Н, д, J=9Гц, C>NH).

ИК „„,"„ см: 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050.

ЯМР (й — РМСО, ч/млн): 1, 11 (ЗН, т, J = 7 Гц, СН СН ), 1,86 (ЗН, с, СОСН ), 4,98 (1Н, дд. J = 5,9 Гц, С -Н), 5,40 (1Н, д, J = 7 Гц, PhCH)

9,22 (1Н, д, J = 9 Гц, С1-NH) . !

Пример 54. По примеру 16 получены р,— и Ы-формы натрий цис-3— (D-2- (3-(фуран-2-альдоимино) -2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо j-250

-фенилаце тамидо j -4-меток сикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфоната. р-форма

HK смаке, см; 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.

ЯМР (d(-DÌCÎ, ч/млн): 3,10 (ЗН, с, СООСН ), 3,76 (4Н, с, NCHgCHgN), 435, (1Й, д, J =6 Гц, С Н), 5 32 (1Н, дд, J = 6 9 Гц, С -Н), 5 55 (1Н, д, J = 6 Гц PhCH), 9 05 (1Н, 1396962 д, J = 6 Гц, PhCHNH) 9,25 (1Н, д, J = 9 Гц, С,-NH). -форма К

ИК 4 « „", см : 1770, 1725, 1415, и

ЯИР (d g -DMCO, ч/млн): 3, 6 1 (3 Н, с, СООСН ), 3,78 (4Н, с, NCH CH N) в

4,46 (1Н, д, J = б Гц, С+-Н), 5,12 см (1Н, дд, J = 6,9 Гц, С -Н), 5,47 . 1О с (1Н, д, Л = 7 Гц, PhCH) 8,98 (1H. пе д, J = 7 Гц, PhCHNH), 9,32 (1Н, д см

J = 9 Гц, С3--NH) . це

Пример 55. По примеру 16 хр получены в- и Ы-формы натрий цис-3- 15 бе

-% D-2- (3- (тиофен-2-альдимино) -2-окс со-1-имидазолидинкарбоксамидо1"2- т

-фенилацетамидо )-4-метоксикарбонил-2- ам

-оксоазетидин-1-сульфоната.,ти р-форма

ИК 4, см: 1770, 1735, 1660, N

1530, 1405, 1 270, 1235.

ЯМР (d(-DMCO, ч/млн): Э,ii (ЭН, с, COOCH ), 3,80 .(4Н, с, NCH CHgN), N

4,33 (1Н, д, J = 6 Гц, С -Н), 5,30 25 (2Н, дд, 3 = 6,9 Гц, C -Н), 5,55 ти (1Н, д, J = 7 Гц, PhCH), 8,11 (1Н, аз с, N-CH), 9,07 (1H, д, J = 7 Гц, -о

PhCHNH), 9,22 (1Н, д, J = 9 Гц, ли

С,-МЙ).

30 (-форма (1

HK 1,„см-1: 1765, 1740, 1680, пр

1535, 1405, 1270, 1240.

ЯИР (dq-DMCO, ч/млн): 3,62 (ЭН, О, с, СООСН>), 3,80 (4Н, с, NCH

445 (1Н, д, J=6Ãö, С Н), 511 З5ли (1Н, дд, J = 6,9 Гц, С -H), 5.,47 то (1Н, д, J = 7 Гц, РВСН), 8, 10 (1Н, до ,с, N-СН) . (н

Пример 56. В 10 мл метиленl хлорида растворили Э-аминосоединение, которое было получено из 0,8 r метил цис-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин-4-карбоксилата. При охлаждении льдом и перемешивании к раствору добавили 0,4 мл триэтиламина, после чего добавили по каплям раствор 0,6 r 2-(2-метил-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетилхлорида в метиленхлориде. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение

20 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч, К реакционной смеси добавили воду и слой метиленхлорида отделили. Этот слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли. Остаток охладили до

-10 С и добавили раствор комплекса серный ангидрид — N,N-диметилформ34 амид (1,58M) . Смесь отстаивали при

С в закрытой колбе в течение 3 дн. реакционной смеси добавили 0,29 мл иридина и смесь влили в 00 мл эфиа, после чего перемешивали. Верхний слой отбросили и остаток растворили

2 мл воды. После добавления 30 мл олы Дауэкс 50 И (натриевая форма) месь перемешивали при комнатной темратуре в течение 30 мин. Затеи олу отфильтровали и фильтрат коннтрировали до 20 мл. Концентрат оматографировали на колонке с Амрлитом ХАД-II и лиофилизировали получением натрий цис-3-(2-(2-меил-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазeдин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,X: С 31,03) Н 3,69;

12, 06.

/AH,PqNaOgSg 2Н О

Найдено,Ж: С 31,10; Н 3,48;

11,94.

Приме р 57. (1) К499мгме л цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиолил)-2-диэтилфосфонацетамидо3-2ксоазетидин-4-карбоксилата добави1,9 мл комплексного раствора серй ангидрид — диметилформамид ,58M) при 10 С, смесь отстаивали и 5 С в закрытой колбе в течение дн. К реакционной смеси добавили

32 мл пиридина и смесь влили в

О мл эфира, после чего перемешиваВерхний слой отбрасывали и остак растворяли в 20 мл воды. После бавления 15 мл смолу Дауэкс 50 M атриевая форма) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

30 мин. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали до 20 мл.

Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофи-. лизировали с получением натрий цис45

-Э-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2. -диэ тилфо сфон аце тамидо $-4-ме ток сикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Вычислено,Х: С 30,26; Н 3,34;

50 N 8,82.

С1 Н Р1М4 Ма0 1 Р 3 g 2Н 0

Найдено,X: С 30,19; Н 3,64;

N 8,72. (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-Э-(2-(2-аминотиазолил) -2-диэтилфосфонацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,X: С 30, 11; Н 4,33;

N 10,03.

1396962

35

С, Hz,N< NaOz PSz 2Hz0

Найдейо„7: С 30,39; Н 4,14;

М 10,20.

Пример 58. По примеру 57(1) получен натрий цис-3-(2-триэтилсилилэтилкарбоксамидо) -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,X: С 38,69; Н 6,26, N 6,45. 10

С, Н И NaO SSi ° Н О

Найдейо,%: С 38,7 1; Н 6, 18;

N 6,36.

Пример 59. (1) По примеру 57(1) получен натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 3-4-(2-фенилэтил)-2-оксоазети дин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,7.: С 37,10, Н 4,26;

N 11,39.

С„,Н„С1 NaOgS g 3,5НгО

Найдено,X: С. 37,00, H 3,97, N i1,64. (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2- 25

-метоксииминоацетамидо -4-(2-фенилэтил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X: С 39,22 Н 4,45;

N. 13,46. 30

С Н И Иа06S -2,5Н О

Найдено,X: С 39,55; Н 4,21;

N 13,47.

П р и м е f 60. По примеру 57(1) получен натрий цис-3-Г2-(2-окси-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо3-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X: С 28,32; H 3,24;

N 12,01.

Q)H))NqNaOзS 2Н О

Найдено,X: С 28,55; Н 3,25;

N 12,40.

Пример 61. (1) По примеру 7(1) получены син- и анти-изомеры натрий цис-3- (2-(2-хлораце тамидо-445

-тиазолил) -2-ме ток сиимино аце тамидо)—

-4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Син-изомер

Вычислено,X: С 30,24; Н 3,44;

N 12,59 °

С Н С1Х фаОф S q 2Н О

Найдено,X: С 30,40; H 3,49;

N 12,42, 55

Анти-изомер

Вычислено,X: С 29,29у Н 3,68у

N 12,20.

С Н„С1И q N a0) S g 2Н 0

Найдено,X: С 29,06, Н 3,48;

N 11,87. (2) По примеру 7(2) получены син-анти-изомеры цис-3-$2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Син-изомер

Вычислено,X: С 29,50; Н 3,923

N 14,33.

Cz>H«N +NaO> S g . 2,5H 1О

Найдено,7: С 29,39; Н 3,71;

N 14,09.

Анти-изомер

Вычислено,X: С 29,50; Н 3,92;

N 14,38.

CzzHzPgNaOg Sg 2,5Н О

Найдено,%: С 29,84; Н 3,88;

N i4, 1.7.

Пример 62. (1) По примеру 1(1) получен натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-фенилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер) . (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-ме ток сиимино аце т амид о ) -4-фе нилкарбамо-2-оксо азе тидин-1-сульфо н ат (син-изомер).

Пример 63. (1) По примеру 7(1) получен натрий цис-3-(2-(2»

"хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-этоксикарбонилметилоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,7.: С 31 30; Н 3,45;

N 11,41.

С Н „C1N5NaO)z S 2Н О

Найдено,%: С 31,18; Н 3,22;

N 11,44. (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3- 2-(2-амико-4-тиазолнл)—

-2-метоксииминоацетамидо)-4-этоксикарбонилметилоксикарбонил-2-оксоазе-, тидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X: С 3,29; Н 3,75;

N 13,03.

C1 HzppaO„S g 2Н10

Найдено,X: С 31,88; Н 3,65;

N 12,95.

Приме р 64. (1) В Змл сухого N, М-диметилформамида растворили

630 мг транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4" тиазолил) -2-ме токсииминоаце тамидо )-4-ацетоксиме тил-2-оксоазе тидина (син-изомер) Раствор охладили до

1396962

37

-78 С, после чего добавили 2,68 мл комплексного раствора серный ангидрид — N,N-диметилформамид (1 69M), Смесь отстаивали при 4 С в течение

12. ч и при охлаждении до 0 С добавили 358 мг пиридина и затем 40 мл эфира. Верхний слой отбросили и осадок промыли три раза порциями по 30 мл эфира. После удаления эфира добавили

10 мл воды и 20 мл смолы Дауэкс 50 M (натриевая форма), смесь перемешивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II с получением транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидо)-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,26, Н 3,19;

N 13,02.

C14H„,C1N NaOgS т H p

Найдено,X: С 31,60; Н 3,4 1;

N 12,91. (2) По примеру 7(2) получен натрий транс-3- (2-(2-амико-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-4-ацетоксиме тил-2-оксо аз етидин-i сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X: С 30,64; Н 3,64;

N 14,89.

С1 Н И ИаО „$ т. 1,5 Н О

Найдено,X: С 30,66; Н 3,65;

N 14,94.

Пример 65. По примеру 64(1) получен натрий транс-3-(2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоаце тамидо) -4-метил-2-оксоазе тидин-1-сульфонат (син-изомер) .

Вычислено,X: С 28,94; Н 3,44;

N 14,07. . С,тн Сщра8,0, 2нто

Найдено, : С 29,11; Н 3,48;

N 14,06.

Пример 66.(1) В 20 мл сухоro N,N-диметилформамида суспендировали 402 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-4-метилкарбамоил-2-оксоазетидина (син-изомер), после чего добавили комплекс (320 мг) серного ангидрида и пиридина. Смесь перемешивали в течение 24 ч и после добавления

40 мл сухого N,N-диметилформамида и 320 мг комплекса серного ангидрида и пиридина смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь вливали в 500 мл эфира и нерастворимую часть отбирали фильтрованием, промывали эфиром и суспендировали в 500 мл воды, После добавления 30 мл смолы

Дауэкс 50 W (натриевая форма) суспензию перемешивали в течение 3 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат лиофилизиро вали с получе нием б есцве тно ro порошка. Этот порошок растворяли в воде, водный раствор хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с получением натрий цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоJ-4-метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1—

-сульфоната (сии-изомер). (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоJ-4-метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Пример 67. (1) По примеру 40(1) получен натрий транс-3- (2†(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(125 -метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)-этоксиимино)ацетамидоj-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

Вычислено,X: С 36,88; Н 3,50;

N 11,22.

G„H>f1N< NaO >S <. 2Н О

Найдено,X: С 37,02; Н 3,41;

N 11,54. (2) По примеру 40(2) получен натрий транс-3-12-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикар35 бонил) этилоксиимино)адетамидо j-4-ме ток сикарбонил-2-оксо азе тидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X: С 37,01; Н 3,84

40 о

Ст,Нтg)Na0) S т 2,5 Н О

Найдено,X: С 36,90; Н 3,78;

N 12,30. .(3) По примеру 40(3) получена динатриевая соль транс-3-(2-(2-ами45 но-4-тиазолил) -2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо) -4-ме токсикарбо нил-2-ок со азе тидин.-1- сульфокислоты (син-изомер), Вычислено,X: С 27,41; Н 4, 11;

С Н 1 N<0ю$ т 5Н О

Найдено,X: С 27,10; Н 3,90;

N 11,46.

Пример 68. (1) По приме55 ру 38(1) получен натрий цис-3-(2†(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-

-метоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-21396962

39

-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,X.: С 32,99, Н 3,58, N 11,32.

С„,Н С1Х ИаОп8 q 1,5Н О

Найдено,X: С 33,26; Н 3,64;

N 11, 14. (2) По примеру 38(2) получен натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метоксикарбонил-1 -метилэтоксиимино) ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер).

Вычислено,X: С 32,07; Н 4,02;

N 12,70.

С Н,P

Найдейо,%: С 32,63; Н 3,96;

N 12,43.

Пример 69. (1) По примеру 38(1) получен натрий цис-3- f2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)этоксиимино)- ацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат

25 (син-изомер) . (2) По примеру 38(2) получен натрий цис 3- (2-(2-амико-4-тиазолил) -2- (1-метил-1- (2-триме тилсилилэтоксикарбонил) этоксиимино1ацетамидо )-430

-ме то к сикарб он ил-2-о к со а зе тидин-1-сульфонат. (син-изомер) .

Пример 70. (1) В 2 мл сухого

N,N-диметилформамида растворили

630 мг цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино) ацетамидо )-4-карбамоил-2-оксоазетидина о (син-изомер) . Затем при -78 С добавили 1,69 мл рас ора комплекса серный ангидрид — N,N-диметилформамид

40 (1,56И) . Смесь отстаивали при 4 С в течение ночи в холодильнике. К реакционной смеси добавили 208 мг пиридина при охлаждении льдом и затем

30 мл эфира, полученный сиропообраз- 4 ный осадок промывали эфиром методом декантации (20 мл 3). Осадок растворили в 15 мл воды и после добавления

15 мл смолы Дауэкс 50 W (натриевая форма) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрироваЛй при пониженном давлении.

Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и элюирование осуществляли водой и 10-20Х-ным этанолом с получением дисульфосоединения (в стадии 4), после чего проводили дополнительное элюирование 40Хным этанояом. Фракции 407-ного этанола, содержащие целевой продукт, лиофилизировалн с получением натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино)-ацетамидо f-4-карбамоил-2-оксоазе тидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) В 20 мл воды растворили

280 мг натрий цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксинмино|ацетамидо 1-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного в стадии (1), и при охлаждении льдом и перемешивании добавили 104 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь дважды промывали эфиром и затем очйщали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-II (40 г), элюируя водой и затем 20%ным этанолом. Фракции, включающие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали с получением натрий цис-3- f2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамидо)-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (синизомер). (3) В 10 мл воды растворили

200 мг натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)-этилоксиимино1ацетамидо)-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного в стадии (2), после чего добавили 200 мг 10Х-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и при охлаждении льдом добавили 27 мг бикарбоната натрия.

Смесь перемешивали в течение 5 мин и промывали этилацетатом. К водному слою добавили 30 мл смолы Дауэкс

50 W (Н-форма), смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до половины его объема. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II (40 r) элюируя водой и затем 15Хным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и лиофилизировали с получением цис-3-(2-(2-ами1396962

4I но-4- тиазолил) — 2- (1-ме тил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо) — 4-карбамоил-2-оксоазетидин-1 — сульфо новой кислоты (син-изомер).

Вычислено,7.: С 31,77; Н 3,90;

N 17,10.

C„H qN< 0q S q 1,5Нг О

Найдено,7: С 31,69; H 3,90;

N 17,70.

10 (4) Фракции 10-207-ного этанольного элюата, полученные колоночной хроматографией на Амберлите ХАД-II в стадии (1), лиофилизировали с получением 174 мг динатриевой соли цис-3-12 †(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино1ацетамидо -4 — сульфоаминокарбонил-2-оксоазетидин- 1-сульфокислоты (син-изомер) в

20 виде бесцветного порошка. Аминозащищающая и затем карбоксилзащищающая группы удаляли из этого продукта ,как в стадиях (2) и (3) соответственно, с получением тринатриевой соли 25 цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо)-4-сульфоаминокарбонил-,2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомеp) а

ЭО

Пример 71. (1) Проводили реакцию цис-4-ацетоксиметил-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазеTI дина с получением цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2- П-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино1ацетамидо1-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидина (син-изомер) в виде бесо цветных кристаллов с т.пл. 120-123 С.

Указанный продукт сульфинировали

40 по примеру 40(1) . Затем, следуя методике примера 40(2), удаляли аминозащищающую группу с получением цис-3— 12-(2-амино-4-тиазолил)-2- (1-метил-1 вЂ(и-нитробензилоксикарбонил)этило к сииминî j аце тамид î )-4-аце то к с име тил45

-2-оксоазетидин-1-сульфоната (синизомер).

ИК -, .см: 3400, 1770, 1740, 1670, Вычислено,7.: С 38,48; Н 3,96;

N 12,24.

С Н N О, Б„Иа - 2Н О

Паидено,Е: С 38,46; Н 4,09;

N 12,18. (2) По примеру 40(3) получена динатриевая соль цис-3-С2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо 1-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син — изомер).

П р и и е р 72. (1) Удаляли 3-аминозащищающую группу из цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбамснлоксиметил-2-оксоазетидина, с получением соответствующеro 3-аминосоединения в виде бесцветных кристаллов. Указанный продукт ацилировали с получением цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидина (син-изомер) в виде бесцветных кристаллов °

Вышеуказанный продукт сульфировали по примеру 1(1) с получением натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4 †тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоJ -4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено, : С 27,59; Н 3,38;

N 14,85.

< О 8г 1а »5Нг

Найдено,Е: С 27,86; Н 3,329

N 14,73. (2) По примеру 1(2) получен натрий цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоJ-4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено,7.: С 26,50; Н 3,84, N 16,86.

СиН, И 0 8,Иа - ЗН;О

Найдено,X: С 26,51; Н 3,49,.

N 16,42.

Пример 73. В 3 мл сухого

N,N-диметилформамида растворили

1,08 r цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4 — иодометил — 2-оксоазетидина и при

-78 С добавили 5,8 мл (1,56M) раствора комплекса серный ангидрид - N,Nдиметилформамид. Смесь перемешивали при 3-5 С в течение 17 ч, после чего добавили 0,73 мл пиридина и затем

95 мл эфира. Твердый осадок отбирали фильтрацией, промывали эфиром и суспендировали в 50 мл воды. После добавления 30 мл смолы Дауэкс 50 И (натриевая форма) суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с использованием колонки с Амберлитом ХАД-II, причем элюирование осуществляли 10-207-ным этанолом. Элюат концентрировали н лиофилизировали с получением натрий

1396962

43 цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-иодометил-2-оксоазетидин-1-сульфоната в виде бесцветного порошка.

Вычислено, : С 30,0 1; Н 2,94;

N 5,83.

С, Н,gN

Найдено, : С 30, 08, Н 2, 73;

N 6,06.

Пример 74. По примеру 16 получен цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-пиридинометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат в виде бесцветного порошка.

Вычислено,7.: С 49,87, Н 4,67;

N 10,26.

С77Н 7 0 8

Найдено, : С 49,66; Н 4,50;

N 10,20.

Пример 75. В 12 мл сухого

N,N-диметилформамида суспендировали

19537 г цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбамоил-2-оксоазетидина и при охлаждении до -78 С добавили раствор комплекса серный ангидрид—

N,N-диметилформамид (10,51 ммоль).

Смесь отстаивали в холодильнике в течение 3 ч при охлаждении льдом добавили 0,85 мл пиридина и затем

40 мл эфира. Нерастворимую часть промывали порциями эфира по 50 мл и эфир отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили 10 мл воды и 40 мл смолы Дауэкс 50 M (натриевая форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Смолу отфильтровывали и фильтрат очищали хроматографией на колонке с Ам-. берлитом ХАД-II (элюент-вода). и лиофилизировали с получением натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Вьппеуказанным способом провели реакцию с транс-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбамоил-2-оксоазетидином с получением натрий транс-3-бенэилоксикарбоксамидо-3-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната. Этот продукт является гигроскопичным порошком.

Пример 76. По примеру 40(1) получен натрий цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- (1-метил-1 †(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамиДо)"4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер), Элюирование продукта через колонку с

Амберлитом ХАД-II проводили с использованием 40 -ного этанола. ИК- и

ЯИР-спектры этого продукта идентичны спектрам продукта, полученного в примере 70(1) .

Пример 77. (1) Проведено

5 сульфиро в ание по приме ру 40(1); а затем, как в примере 40(2), хлорацетипьную группу удаляли с получением натрий транс-3-1 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(и-нитробенэилоксикарбонил) этилоксиимино ацетамидо)-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) По примеру 70(3) получен транс-8-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксизтилоксиимино)— ацетамидо)-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфокислота (син-изомер).

Пример 78. (1) Провели реакцию цис-4-ацетамидометил-3-бензилок"

20 сикарбоксамидо-2-оксоазе тидина с получением цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2- (1-метил-1-(n íитробензилоксикарбонил) этилоксиимино)аце тамидо ) -4-аце тамидоме тил-2-о к соазетидина (син-.изомер) .

Указанный продукт сульфировали по примеру 40(1) с получением натрий цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4-тиаэолил)—

-2- (1-ме. тил-1-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино1-ацетамидо j-4-ацетамидометил-2-оксоазетидин- 1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,82; Н 3,84;

N 12,87.

C7

Найдено,X: С 38,04; Н 3,71;

N 12,87. (2) По примеру 40(2) получен натрий цис-3-12-(2-амино-4-тиазолил)-2†-метил-1-(n-нитробензилоксикарбо40 нил) э тилок сиимино ) аце тамидо )-4-ацетамидом е тил-1-о к со аз е тидин-1- сульфонат (син-изомер)

Вычислено, : С 37,55; Н 4,29;

N 13,94.

С Н 4И70118 ЗН70

Найдено,X: С 37 56; Н 4 12

N 14,03.

1 (3) По примеру 70(3) получена цис-3- (2- (2- амин о-4-тиазолил) -2- (1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо J -4-аце т амидо ме тил-2-ок со азе тидин-1-сульфокислота (сии-изомер).

Вычислено, : С 33,51; Н 4,69;

55 N 15,64.

C))H)P(0)Sg. 2,5Hg О

Наидено, .: С 33,70; Н 4,75;

N 15,33.

1396962

Приме р 79. (1) Всмеси15мл к тетрагидрофурана и 15 мл воды растн ворили 216 мг цис-3-амино-4-изопропил-2-оксоазетидина при охлаждении

Ъ

N льдом и пе ремешив анни доб ав или

438 мг бикарбоната натрия и 1,0 r

2-(2-хлораце тамидо-4-тиаэолил) -2- (2) — N

-(1-метил-1-(и нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино аце тилхлоридгид- f 0 р рохло рида. Сме сь пе ремешив али при комнатной температуре в течение 2 ч б и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток встряхивали с 30 мл воды и 50 мл этилацетата. Отбирали слой этилацета- N та, промывали водным раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивали над безводным сульфатом нат- N рия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток раство- ц ряли в 2 мл N,N-диметилформамида и сульфировали по примеру 40(1) с получением натрий цис-3-1,2-(2-хлор- д ацетамидо-4-тиазолил) -2- (1-метил-1- 26

-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамидо -4-изопропил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,X: С 39,32; Н 4,12, N

QC1N

Найдено,%: С 39,57; Н 3,82; Ц

N 11,54. (2) По примеру 40(2) получен натрий цис-3- 12-(2-амино-4-тиазолил)-2— (1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбо35 нил) этилоксиимино ацетамидо -4-изов пропил-2-оксоазе тидин-1-сульфонат N (син-изомер). с

Вычислено,%: С 40,24; Н 4,45; т

N 12,80. К

С, НУ,NaO„S 2Н О . Найдено,%: С 40,10; Н 4,22; э

N 12,69. с (3) По примеру 70(3) получена 2 цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(1- . д

4Б

-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)- ( ацетамидо 3-4-изопропил-2-оксоазети- м дин-1-сульфокислота (син-изомер) . ф

Вычислено, X: С 34, 8 1; Н 5, 26;

N 13,53.

С„Н И О Б .ЗН О

Найдено,%: С 34,51; Н 4,96;

N 13,25.

Пример 80. (1) По примеру 79(1) получен натрий цис-3-12-(2»

-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- (1-метил-1-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино) ацетамидо)-4-метил- арбамоил-2-ок соазетидин-1-сульфоат (син-изомер).

Вычислено,%: С 36,92, Н 3,64;

f3,10.

С Л С1ИтИаО „

Найдено,X: С 36,80, Н 3,53;

13, 15. (2) По примеру 40(2) получен натий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикаронил)этилоксиимино3ацетамидо)-4метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер).

Вычислено,%: С 37,55; Н 3,90

14,59.

С,Н И NaO,,S 2 2Н10

Найдейо,%.: С 37,54, Н 3,80;

14,63. (3) По примеру 70(3) получена ис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(1метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацеч амида)-4-метилкарбамоил-2-оксоазетиин-1-сульфокислота (син-изомер).

Вычислено,%: С 32,11, Н 4,42, 16,05.

С ЛР60дSg° . 2,5Н О

Найдено,X: С 32,39; Н 4,30;

15s87

Пример 81. (1) В2млИNдиметилформамида растворили 240 мл ис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4;тиазолил) -2-ме ток сииминоацетамидо) -4-(Е)— стирил-1-(тре т-бутилдиме тилсилил)2-оксоазетидин (син-изомер) и при

10 С добавили 0,83 мл (1,58M) растора комплекса серный ангидрид,И-диметилформамид. Реакционную месь отстаивали в герметично закрыом сосуде при 5 С в течение 2 дн. этому раствору добавили 0,135 мл пиридина, после чего добавили !00 мл фира. Эфирный слой отбросили, нератворимую часть растворили в смеси

0 мл 10%-ного этанола и к раствору обавили 10 мл смолы Дауэкс 50 M натриевая форма), после чего переешивали в течение 20 мин. Смолу отильтровывали и фильтрат концентри. ровали до 20 мл, затем очищали хро матографией на колонке с Амберлитом

ХАД-II (элюент — 10X-ный этанол) и лиофилизировали с получением натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоl-4-(Е)ВВ,-стирил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Вычислено,X: С 37,22; Н 3,95, N 11,43.

i 396962

47

С, Н„С1И ИаОт S г 3,5Н1 О ту тт

Найдено,%: С 37,09; Н 3,82,"

N 11,44. (2) По примеру 7(2) получен натрий цис-3-C 2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-ме ток сиимино аце тамидо j-4- (Е ) -стирил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер).

Вычислено,%: С 39,38; Н 4,08;

И 13951.

Ст Н ьИ1Иа01 $2. 2, 5Н2 О

Найдено,%: С 39,29; H 4,03;

N 13,54.

Пример 82. В 10 мл метанола суспендировали 145 мг цис- и транссме сь (1: 4) 3-азидо-4-ме ток сикарбонилметил-2-оксоазетидина, после чего добавили 100 мг 10%-ного палладия на угле. Суспензию перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и после добавления

0,35 мл триэтиламина добавили

332 мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетилхлорид гидрохлорида при охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивали. при охлаждении льдом в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 1,5 9. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении и остаток встряхивали с этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отбирали, промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением цис- и транс-смеси (1:4) 3-t2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидина (син-изомер) в виде порошка.

Указанный продукт сульфировали по примеру 64(1) с получением циси транс-смеси (1:4) натрий 3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер), Продукт обработали по примеру 7(2) для удаления аминоэащищающей группы. По этой методике была получена цис- и транс-смесь 55 (1:4) натрий 3-(2-(2-амино-4-тиазо,лил)-2-метоксииминоацетамидоf-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидин-1-сульфон ат.

48

Вычислено,%: С 30,06, Н 3,78;

N 14,,61.

C< Na0 S> 2Н тО

Найдено,%: С 30,13; Н 3,71;.

N 14,43.

Пример 83. (1) Применили методику примера .75 для сульфирования транс-3-азидо-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидина с получением натрий транс-3-азидо-4-метоксикарбонилметил-2-оксоззетидин-1-сульфоната.

ИК у" ", см . 3425, 2125, 1762, 1730. (2) В 5 мл N,N-диметилформамида растворили 266 мг натрий транс-3-азидо-4-метоксикарбонилме тип-2-оксоазетидин-1-сульфоната, после чего добавили 150 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 5 мл

N,N-диметилформамида. Фильтрат и промывочный раствор соединяли, после чего добавляли 284 мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-(трет-бутоксикарбонил)этилоксиимино уксусной кислоты, 110 мг моногидрата оксибензотриазола и !50 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем отстаивали при 5 С о в течение ночи. После добавления

20 мл воды нерастворимую часть отделяли фильтрованием и промывали 5 мл воды. Фильтрат и промывочный раствор соединяли и добавляли натриймонометилдитиокарбамат. Проводили реакцию этой смеси по примеру 7(2) с получе-. нием натрий транс-3- (2-(2-амино-4-тиазолил) -2- (1-ме тил-1- { трет-бутоксикарбонил)-этилоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

При охлаждении и перемешивании

84 мг вышеуказанного продукта добавляли к 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении.

Остаток растворили в 5 мл воды и очищали хроматографией на колонке с

Амберлитом ХАД-II (элюецт-вода и затем 10%-ный этанол) и затем на колонке с Сефадэксом LH-20 (элюент-вода).

Полученный лиофилизат растворяли в

5 мл воды и перемешивали с 2 г смолы

Дауэкс 50 Ч (Н-форма) в течение

10 мин ° Смолу отфильтровывали и

1396

49 фильтрат лиофилизировали с получением тран с-3- (2- (2-амино-4-тиа золил)— — 2- (1-ме тил-1-карб оксиз тило ксиимино ацетамидо )-4-ме ток сикарбонилметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син5 изомер) .

Л р и м е р 84. По примеру 75 сульфировали цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксиаминокарбонил-2-оксоазетидин с получением натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксиаминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

Вычислено,X: С 36,97 H 4,06

N 9,95.

C<>H«N зИаО S 1,5Н10

Найдено,X С 36,99; Н 4,06;

N 9,97.

Пример 85. (1) IIo приме20 ру 40(1) и (2) получен натрий цис-3— (2-(2-амино-4-тиаэолил)-2- (1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино) ацетамидо )-4-ме токсиамино25 карбонил-2-о к со аз е тидин-1- сульфонат (син-изомер) .

Вычислено,7: С 36 68> Н 3,81;

N 14,26 °

С „Н NaO)tS 2Н О

Найдено, X: С 36,68; Н 4, 11;

N t4,28 ° (2) По примеру 70(3) получен цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксиаминокарбонил-2-оксоазе- З5 тидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Вычислено,X С 31,23 H 4,12;

N 15,61.

Cist/ 01оБ 1 2,5Н О

Найдено,X: С 31,06; H 3,96;

N 15,40.

Пример 86. (1) По методике примера 40(1) сульфировали цис-3— 12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2- 45 — (1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)ацетамидо) -4-цианометил-2-оксоазетидин (син-изомер).

Из указанного выше продукта удаляли аминозащищающую группу по приме- ° 5p ру 40(2) с получением натрий цис-3— 2 -(2-амино-4-тиазолил) -2- (1-ме тил-1-(n нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино) ацетамидо )-4-цианометил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) . (2) По примеру 70(3) получена цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацет962

50 амидо)-4-цианометил-2-оксоазетидин-1-сульфокислота (син-изомер).

Вычислено,X: С 33,27; Н 4,18;

N 16,63.

C«HAN 0 ) S ) 2,5H) О

Найдено,X: С 33,57; Н 4,01;

N 16,28.

Пример 87. В 20 мл метиленхлорида растворили 708 мг 1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тиоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 806 мг тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь. концентрировали при пониженном давi лении и остаток растворили в 10 мл ме тиленхло рида.

В смеси 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл метиленхлорида и 0,5 мл пиридина растворили 1 г цис-3-(n-нйтробензилоксикарбоксамидо)-4-гидроксиметил-2-оксоазетидин. Затем при комнатной температуре по каплям добавили хлорид кислоты, полученный вышее.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (3:1). Экстракт промывали

3 н.соляной кислотой, насыщенной водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (140 r), элюент-этилацетат, затем смесь этилацетат-метанол (8: 1) и затем (4: 1) с получением 1,52 г цис-3-(n-нитробензилоксикарбоксамидо) -4-(1-метил— 1Н-тетразол-5-ил) тиоацетоксиметил-2-оксоазетидина. Этот продукт сульфировали по примеру 75 с получением натрий цис-3-(n-íèòðîáåíçèëoêñèêàðá" оксамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфон ата.

Вычислено,X: С 33,63; Н 3,17;

N 17,16.

Ci)HiPtNa0„S g H O

Найдено,X: С 33,42; Н 3,05, N 17,17.

Пример 88. По примеру 1(1) и (2) проводили сульфирование и снятие защитной группы с получением натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-(t-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино)-ацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиоацетокси1396962

«» H (1Н, с, 45

51 ме тил-2-оксо азе тидин-1-сульфо ната (син-изоиер).

В 2,5 мл анизола суспендировали

545 мг вьппеуказанного продукта и при охлаждении при -12 С добавили 12 мл трифторуксусной кислоты. Смесь переь мешивали нри температуре от -10 С до

-12 С в течение 30 мин, после чего а добавили 40 мл эфира и 20 мл гексана.

Полученный твердый осадок трижды .промывали порциями по 60 мл эфира и затем растворили в 40 .мл воды. После добавления бикарбоната натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-II (элюент-вода) и лиофилизировали с получением цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо $ -4-.(1-ме тил-1 H- те тра зол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазе тидин-1-сульфокислоты динатриевой соли (синиэомер).

Пример 89. B смеси 30 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды растворили 2,56 г цис-3-бензилоксикарбок самидо-2-ок со аз е тидин-4- карб оно вой кислоты, после чего добавляли 895 мг бикарбоната натрия, 2,23 r 1-этил-3"(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида и 3,62 г аланинбензил-и-толуолсуль@оната. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь экс1трагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (2:1) и экстракт промывали водой, затем дважды 3 н.соляной кислотой, далее насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния.

Затем растворитель отгоняли и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (450 г), элюент-хлороформ-этилацетат (1:1), за-. тем смесь хлороформ-этилацетат-метанол (20:20:1) и затем (10:10;1) с получением диастереоизомеров (p и

o -формы цис-3-бензилоксикарбоксамид-4- (1"(Ь)бензилоксикарбонилэтил1-аминокарбонил-2-оксоазетидина.

Эти продукты сульфировали по примеру 75 с получением р- и a -форм натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-

-4-t1-(Ь)-бензилоксикарбонилэтил)аминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната. р форма

Вычислено,X; С 47,65; Н 4,54;

N 7,58.

С1 QP >NaOg Б 1,5Н О

Найдено,X: С 47,55; Н 4,53, N 7,44. -форма

Вычислено,X: С 47,55; Н 4,54, N 7,58.

QNaO>S 1,5Н О

Найдено,X: С 47,51, Н 4,45, N 7,47.

Пример 90. (1) По примеру 40(1) проводили сульфирование и затем хлорацетильную группу удаляли, как в примере 40(2), с получением р- и Ы -форм натрий цис-3-12-(2-амино-4-тиаэолил)-2-(1-метил-1-(n-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино)-ацетамидо -4- (1-(L) -карбоксиэтил)аминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). р-форма

25 ИК g " » см ": 3400, 1775, 1730, 1665. (-форма

ИК "6", см : 3400, 1780, 1730, 1670.

30 (2) По примеру 70(3) были получены — и Ы-формы цис-3- (2-(2-амино-4-тиазолил) -2- (1-метил-1-карб оксиэ тилоксиимино) ацетамидо)-4-(1-(L) -карбоксиэтил) аминокарбонил-2-оксоазетидин35

-1-сульфокислоты (син-изомер).

1 -форма

ИК 4 "„,» см" : 3300, 1770, 1720, 1665.

ЯМР (d < -DNCO» ч/млн): 1,27 (ÇH. д,. Л = 7 Гц, СН ), .1,51 (6Н, с, 2»СН ), 448 (1Н; д, J= 6 Гц, С-H) 545 (1Н, дд, J = 6,10 Гц, С -H), 7,14

» -форма

ИК 1МК ;„сi см . 3300» 1775, 1720»

1670.

ЯИР (d6-DNÑO» ч/млн): 1, 25 (ЗН, 50 д .Х = 7 Гц, СНз)» 1,51 (6Н, с, 2 СИ g» 4,48 (1Н, д, J - "6 Гц, С -Н), 5,34 (1Н, дд, J = 6,9 Гц, С -Н), н

7,23 (1Н, с, 55

П Р и м е Р 91. (1) По примеру 78(1) получен натрий цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил) -2-(1-метил-1-б е из гидрилоксикарб онилэ тилокси53 нмино) ацетамидо) -4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер).

ИК g, см : 34000, 1750, 1720. (2) По примеру 40(2) получен натрий цис-3-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино) ацетамидо«1-4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер). м „", » C:M . t 760» 1720, 1670 (3) К 1 мл анизола добавляли

250 мл натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино) ацетамидо)-4-карбамоилоксиме тил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) и при перемешивании при -20 С добавили по каплям 5 мл трифторуксусной кислоты.

Смесь перемешивали при -15 С в течение 30 мин, после чего добавили

10 мл эфира и 10 мл петролейного эфира. Полученный порошок отделяли центрифугированием и растворяли в воде.

К раствору прибавляли, смолу Дауэкс

50 W (Н-форма), после чего перемешивали. Смолу отфильтровывали и фильт" рат концентрировали и очищали хроматографически с использованием Амберлита ХАД-II (элюент-вода 100 мл, 10%-ный этанол 100 мл, 30%-ный этанол 100 мл и затем 40%-ный этанол

50 мл), фракции 30 и 40%-ного этанола лиофилизировали с получением цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо)-4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

396962

54 пил-2-о к со аз е тидин- 1- сульфо кисло ты (син-изомер) .

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амико-4- тиа золил) -2- (1-ме тил-1-карбок5 сиэтилоксиимино) ацетамидо -4-метоксикарбонилме тип-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер)..

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амико-4- тиа з олил) -2- (1-ме тил-1-к арбо к сиз тило к сиимино ) аце тамидо )-4-ме тилк арб амоил-2-оксо а зе тидин- 1- сул ьфо кислоты (син-изомер).

В табл. 1 приведены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) неко" торых типичных соединений по .изобретению.

Минимальные ингибирующие концент-. рации испытуемых соединений определяли методом разбавления на агаре:

t 0 мл водного раствора испытуемых соединений с последовательным разбавлением переливали в чашки Петри, затем в эти чашки приливали 9,0 мл

25 Триптиказного соевого агара и перемешивали. На смешанной агаровой пластине делали соскреб одной полной петли (около 10 С У/мл) бактериальной суспензии испытуемого микрооргао низма. После инкубирования при 37 С в течение ночи самую низкую концентрацию испытуемых соединений, которая явно вызывает полное ингибирование роста испытуемого микроорганизма, 35 принимали sa минимальную ингибирующую концентрацию.

Испытуемые микроорганизмы: Ent егоbacter с1оасае 1 FO t2937 (1), Klebsiella pneumoniae TN 17 11 (2), Таблица 1 ао

Соединение по примеру

0,2

6,25

39(3) 3,13. 0,78

1,56

1,56

0,39

1,56

6,25

6,25

3,13

3,13

0,39

3,13

6,25

По предлагаемому способу получают следующие соединения:

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-карбоксиметилоксииминоацетамидо)-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (синизомер).

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1-4-ацетамидометил-2-оксоазетидин-1- сульфокислоты (син-изомер).

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметилоксииминоацетамидо)-4-ацетамидометил-2-оксоаэетидин 1-сульфокислоты (синизомер).

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэ тило к сиимино) аце тамидо )-4-иэо про40(3)

41(2)

70(3)

81(2)

72 (2)

55 77 (2)

78(3)

83 (2) MHK-соединения в отноношении микроорганизма

1396962

56

Продолжение табл, 2

В табл. 2 приведены данные сравнительных испытаний МИК некоторых типичных соединений по изобретению и известного соединения 4-ацетокси-25

-ацетидиона формулы

МИК соединения, мкг/мл, в соотношении

Escherichia Klebsiella

coli 0-111 pneumoniae DT

Таблица 2 10

0,2

0,78

MHK соединения, мкг/мл, в соотношении

К0,1

40,1

1,56

0,78

Escherichia Klebsiella1

coli 0-111 pneumoniae DT

0,78

0,78

0,78

0,56

k 0,1 (0,1

4 091

0,2

0,2

0,39

0 39 20

0,1 (0 1

«(О, 1

0,2

0,78 (0,1

0,39

0,39 (0,1

0,78

0,39

0,2

0,2

0,2

71

0,2

0,78

0,78

0,78

a(091

0,2

1,56

0,78

0,39

30

0,39

0,2

0,39

78

0,78

6,25

0,2

0,2

0,78

79

0,78 (0,1 (0,1;

0i1

86 (0,1

0,39

0,39 35

4-Аце то кси-2-ацетидион

0,39

0,2

71000

71 000

0,05

0,78

0,2

Как следует из приведенных данных, предлагаемые соединения обладают высокими свойствами антибиотика.

0,78

0,2

41 (0,1

0,39

Со став итель И. Бочарова

Редактор И. Рыбченко Техред Л. Сердюкова Корректор В. Гирняк

Заказ 2508/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ососн>

ОФ

Соединение по примеру в соответствии с анг лийским текстом описания выделенной заявки

Соединение по примеру в соответствии с английским текстом описания выделенной заявки

0,39

0,78

0,39