Способ получения производных пристинамицина @

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пристинамицина Не (ПР) общей формулы I О .ОН (СН. ,,. 1 или прямоцепочный или разветвленпый радикал -алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R,, или 1-метил-4-пиперидилтио4 R , С,- С -диалкиламино, 1-пирролидинил, 4-пиперидил, 4-метил-1-1|иперазинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещенньй пристинамицин 11, формулы, указанной в формуле описания с помощью соединения R-H, где R. имеет указанные значения, в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворителя , или в ик смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного амина-триэтиламина, этаноламина, диметилэтаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров - ПР и превращением его в хлоргидрат. Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина 11, 0,0001 мг/см . ПР синергически повышают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LDjo 300-900 мг/кг. 7 табл. i со 00 со а Х) О5 сх С/1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕСОН)ЗН4%

13 „",,13, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

У .ЦУН,Уг;»", g . (К ПАТЕНТУ (сн ),.с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3760753/23-04 (22) 12.07.84 (31) 83 11 707 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 15.05.88. Бюл. М 18 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.836(088.8) (56) Mattei M., Corcelle P., Forti-, !

er В.,et al. Septicemies à staphy-!

locoques dores Utilisation de la

pristinamycine en premihre intention.—

1.а Presse Medicale, 1984, v.13, У. 29, р. 1789.

Mutton К.J., Andrew J.Í., In vitro Activity of Rris tinamycin aqainst

Methicillin — Resistant Staphylococcus aureus. — Chemotherapy, 1983, v 29, р. 218-224. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРИСТИНАИИЦИНА If (57} Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пристинамицина II> (ПР) общей формулы I,„SU „„1396968 А 5 (51)4 С 07 D 498/20, А 61 К 37/00 де Н=Р „ или прямоцепочный или разветвленный радикал С .-С -алкилтио з 1 замещенный одним или двумя радикалами R,, или 1-метил-4-пиперндилтио1

R С, — С -диалкиламино, 1-пирролидинил, 4-пиперидил, 4-метил-1-пиперазинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения— создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещенный пристинамицин II> формулы, указанной в формуле описания с помощью соединения R-Н, где R, имеет указанные значения, в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворителя, или в их смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного амина-триэтиламина, этаноламина, диметилэтаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров

ПР и превращением его в хлоргидрат.

Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина II„ 0,0001 мг/см

HP синергически повьппают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LD o

=300-900 мг/кг. 7 табл.

> 396968

Изобретение относится к способу получения новых производных пристинамицина Т18 общей формулы

О

ОЦ сн

СН

10 где R — радикал R или прямоцепочный или разветвленный радикал С вЂ” С з — 15 алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R, или 1-метил-4-пиперидилтио, и R группы С, — С -диалкиламино, !

1-пирролидинил., 4-пиперидил, 4-метил- 20

-1-пиперазинил, которые могут быть использованы в антимикробных препаратах.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

В соответствии с изобретением продукты общей формулы (I) получают путем взаимодействия продукта общей формулы К - Н (III), где R имеет приведенные значения, с продуктом формулы

О 35

СН

40 (III) т.е. с пристинамицином II <, 45

Обычно реакцию осуществляют без растворителя или в органическом растворителе, например спирте, например метаноле или этаноле, или хлорированном растворителе, например метиленхлориде, 1,2-дихлорэтане или хлороформе, или в смеси таких растворителей (например, метиленхлорид-метанол) при 0-50 С.

Иногда целесообразно проводить реакцию в присутствии третичного амина, нагример триэтиламина, или .эта-, ноламина (например, диметилзтаноламина).

Новые продукты общей формулы (I) могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией

1 хроматографией или последовательной экстракцией в кислой или основной среде. Под основной средой понимают среду, которая является щелочной лишь настолько, чтобы выделить маточное вещество из его кислотоадцитивной соли, т.е. среду с РН не более 7,5-8.

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, представляют собой продукты, очень ценные в медицине для лечения многих заболеваний, вызванных грамположительными бактериями (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтеро" кокков) и грамотрицательными бактериями (типа гемофилуса, гонококков, менингококков) . Однако недостатком всех этих продуктов является то, что они нерастворимы в водной среде и, следовательно, могут быть введены в .организм только орально, обычно в виде желатиновых капсул, драже или таблеток. Вследствие этой нерастворимости невозможно применять известные синергистины, если больной не в состоянии глотать, а именно это встречается в педиатрии и при реанимации, где спектр активности этих продуктов является важным показанием для приема во многих случаях, например в случаях коматозной сентицемии.

Новые продукты обладают тем значительным преимуществом, что они растворимы в воде, обычно в виде солей, в терапевтически применяемых дозах и могут возбуждать благодаря синергическому действию бактерицидное действие пристинамицина I, виржиниамицина S или растворимык производных синергистинов.

Острая токсичность продуктов общей фоРмулы (I), выраженная в DL<, составляет обычно 300-900 мг/кг при подкожном введении мьппи.

Для терапевтических целей новые продукты могут быть применены как таковые, т.е. в виде оснований в сочетании с известными синергистинами, но поскольку главным преимуществом продуктов является их растворимость в воде, особенно выгодно применять их в виде фармацевтически приемлемых солей в сочетании с известными синергистинами, которые сами превращены в растворимые формы либо в виде фар3 13969 мацевтически приемлемых солей, либов случае необходимости — в виде осно-: ваний, если их растворимость достаточна для того, чтобы полученный

5 раствор содержал количество продукта, по меньшей мере равное терапевтически активной дозе.

В качестве фармацевтически приемлемых солей как продуктов общей формулы (I) можно назвать соли, полученные с минеральными кислотами, например, хлоргидраты, Следующие примеры иллюстрируют практическое осуществление изобретения. Все спектры ПМР получены при

250 ИГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в м.д. по отношению к сигналу тетраметилсилана. В . дальнейшем применены следующие сокра-2< щения . S= синглет; d = дублет; t=vpg плет; mt = мультиплет;ш = массивный, dd = дублет дублета; dt= дублет триплета; дйй = дублет дублета дублета, dddd = дублет дублета дублета дублета.25

В примерах под термином flash хроматография подразумевают метод очистки, отличающийся тем, что применяют короткую колонку и хроматографируют при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема гранулометрией

40-53 мкм.

Пример 1. К суспензин 13, 1 r пристинамицина II> в 150 см метанола

3 добавляют раствор 3,7 г диэтиламиноэтантиола в 15 см метиленхлорида.

Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около

20 С, затем выливают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды метиленхлоридом (общее количество 1000 смз). Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном 45 давлении (2,7:кПа) и температуре о

30 С. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему, после концентрирования досуха фрак ций 5-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 12,4 г 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина II„ s виде желтого порошка плавящегося при температуре около 105 С (табл.1) .

Получают 2Х-ный водный раствор

26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинами68

4 цина ТХ (продукт ВА) в виде хлоргидрата следующего состава:

Пр оду к т ВА, г 0 1

О, 05 н.соляная кислота, см 3

Дистиллированная вода, смз До 5

Пример 2. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 2,7 r пристинамицина II< и 0,58 г 2-диметиламиноэтантиола, после очистки методом

"flash" хроматографии (элюент . хлороформметанол, 90-t0 по объему) и концентрирования досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7.хПа) и температуре 30 С получают 1, 1 r

26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинамицина II> в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 100 С

ЯМР-спектр; 2, 35(S, 6Н,-N(CH ) z );

2,80 (m,4Н,-S-СНъСН -N ); 3,40 (ddd, 1Н, Н 26); 4,75 (d, 1Н: Н 27); 8,10 ($, 1H2 Н 20) .

Получают 2Х-ный водный раствор

26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинамицина Х? (продукт ВВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт ВВ,r 0,1

0,1 н.соляная кислота, см

1,6

Дистиллированная

sop a До 5

Пример 3. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 r пристинамицина IX4 и 1,3 r 3-диметиламинопропантиола, по .ле очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

6-29 при пониженном давлении (2,7 (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,3 r 26-(3-диметиламинопропил)тиопристинамицина II < в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 100 С.

Спектр ЯИР: 1,50 (S ЗН, хО 5;

Н 33 первый изомер); 1,70 (S, ЗН > х0,5: Н 33 второй изомер);. 1,80 (m, 2Н: -S СН -СН -СН М,,); 20 (S, 6Н х 0,5, -N(CH>) первый изомер);

2,25 (S, 6Н х 0,5, -N(CH )< второй изомер); 4,40 (m, 2Н: — S СН g-CH -СНgN<); 2,70 (m, 2Н: — СН -СН—

-СН,Nс:)

3,35 1

3 45 (2 m, 1Н! Н 26 каждого изомера)

4,601

0)(2 d, 1Н, Н 27 каждого изомера), 1

1396968

3,35 (d, 1Н: Н 26), 4,75(d, 1Н: Н 27) s

8 10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 2 -ный водный раствор

26-t2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил! тиопристинамицина ?Т (продукт ВЕ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BE,ã 0,1

0,1 н. соляная кислота, см 1,46

Дистиллированная вода, см1 До 5

1-,(2-Иеркаптоэтил)-4-метилпипераэин может быть получен по известному методу.

Пример 6. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 3, 15 r пристинамицина II и 1,8 r 1-диэтиламина-2-пропантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метиленхлоридметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 r

26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина II< в виде желтого порошка плавящегося при температуре около

160 С.

Спектр ЯИР: 1(ш, 9Н; Н 32 +

-Я (СН СН >) <); 2,50 (m, 6Н;

-CHg N(CH HACH з) ); 3, 30 (m, 1Н: H 26), 4,70 (d, 1Н. Й 27); 8,12 (S, 1H:

Н 20).

Получают 5 -ный водный раствор

26- (1-диэтиламино-2-пропил) тиопристинамицина Ils (продукт BF) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BF мг 20

0,1 н, соляная кислота, смз 0,3

Дистиллированная вода, см До 0,4

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известному методу.

Пример 7. По методу, описанному в примере 1, но исходя из

3, 15 г пристинамицина II и 1,7 г

1-метил-4-пиперидинтиола с добавлением к реакционной смеси 0,6 триэтиламина, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метиленхлоридметанол, 92-8 по объему) и концентрирования досуха фракций 4-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,9 r 26-(1-метил10

3,40 (d, 1H: Н 26), 4,75 (ds 1Н:

Н 27), 8,10 ($, 1Н: Н 20) .

Получают 3Х-ный водный раствор 26(2-(1-пирролидинил)этил ) тиопристина- 35 мицина Х? (продукт BD) в виде хлор.— гидрата следующего состава:

Продукт BDs г 0,1

0,1 н, соляная кислота, см 1,5

Дистиллированная вода, см До 2

2-(1-Пирролидинил) этантиол может быть получен по известному методу.

Пример 5. По методу, описан- 45 ному в примере 1, но исходя из 3, 15 г пристинамицина ТХд и 1, 1 г 1-(2-меркаптоэтил)-4-метилпиперазина, после очистки методом "Г1азЬ" хроматографии . (элюент; хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 14-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 r 26- 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиопристинамицина IIs в ви- 55 де желтого порошка, плавящегося при температуре около 115 С.

Спектр ЯИР: 2,30 (S, ЗН: 7N-ÑÍ ), 2,40-2,80 (m, 12Н: (2 Я, 1 Н: Н 20 каждого изомера).

7,80

Получают 3 З .-ный водный раствор

26-(3-диметиламинопропил)тиопристина- 5 мицина 11 (продукт ВС) следующего состава:

Продукт ВС, г 0,1

О, 1 н. соляная кислота, см

1,55

Дистиллированная вода, смЭ До 3

Пример 4. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,27 r пристинамицина II> и 1,7 г 2-(1-пирролидинил)этантиола, после очистки метбдом "ИазЬ" хроматографии (элюент: хлороформметанол, 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и 20 .температуре 30 С получают 3,9 г 26t2-(1-пирролидинил)этил)тиопристинамицина II в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около

Сц(Спектр ЯМР: 1,90 (mt, 4 Н: щ . );

-сн

2,50-2,80 (щ, 6H: БСН2С 4 ; ; Зо,СН,— СН

«S — СН,СН,Ж.. M — );

СН2 — СК2<

13969

7

«4-пиперидииил) тиопристинамицина II < в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 180 С„

Спектр ЯИР: 2,10 (m, 4Н:

68 8 хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-44 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,7 r 26- (4метил-1-пипераэинил)пристьнамицина

II< в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 140 С.

Спектр ЯИР: 2,30 (S, ЗН: N-СН,);

2,25 (S, ЗН:

СН СН

2,40 — 2,65 (m, 8Н:-llT Щ)

eH — сн

3955 (m, 1H: Н; 4,62 (m, 1Н:

Н 27), 7,70 (m, 1Н: Н8); 8,10 (S, 1Н: Н 20). 20

Получают 5 -ный водный раствор 26(1-ме тил-4-пипер иди нил ) ти о прис ти намицина II> (продукт BG) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт BG мг

Соляная кислота, см ь

Дистиллированная вода, см До 0,2

1-Иетил-4-пиперидинтиол может быть получен по известному методу. 30

Пример 8. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 r пристинамицина II< и 10 см 5 н. раствора газообразного диметиламина в этаноле, после очистки методом 35

"flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 1424 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,8 г 40

26-диметиламинопристинамицина II в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 230 С.

Спектр ЯИР (СВС1 + 10 СР СП):2,35 (S, 6H: -N(CH ) ), 3,25 (d, tH: Н 26ф15

5,05 (d, 1Н: Н 27), 8,20 (SpfH: Н 20).

Получают 2%-ный водный раствор

26-диметиламинопристинамицина II< (продукт ВН) в виде хлоргидрата следующего состава: 50

Продукт ВН, r О,1

О, 1 н, соляная кислота, см 1,75

Дистиллированная вода, см До 5

Пример 9. По методу, описан-. ному в примере 1, но исходя из 5,25 г пристинамицина Ilp и 5 г 4-метилпиперазина, после очистки методом "flash"

10 25

0,14 се

2,80 (m, 4Н: — 3 М вЂ” ) >

С 2

3,40 — 3,70 (m, содержащий Н,26);

5 75 (d, 1Н Н 27) 6 10 (S, 1Н

Н 20).

Получают 3,3%-ный водный раствор

26-(4-метил- i-пиперазинил) пристинамицина II>(продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BI, r 0,1

0,1 н. соляная кислота, см 1,6

Дистиллированная вода, смз До 3

Пример 10. Раствор 5,2 г пристинамицина II в 20 смэ 1-метил4 пиперазина перемешивают в течение

1,5 ч при температуре около 20 С, затем выпивают в 600 см дистиллированной воды. Полученную эмульсию экстрагируют три раза метиленхлоридом (общее количество 600 см ); органические фазы соединения сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. Полученный остаток очищают ме" тодом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ — этанол 90-10 по объему) после концентрирования досуха фракций

13-30 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

2,6 r 26-(4-метил-1-пиперазинил)пристинамицина Ir в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 140 С.

ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта, описанного в примере 9.

Пример 11. По методу, описанному в примере 1, но исходя из

12,6 г пристинамицина IIA и 5,2 r

2,3-бис-диметиламинопропантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метилен-хлоридметанол, 90-10 по объему) и концентриро9 139 вания досуха фракций 29-42 при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера.— туре 30 С получают О, 3 r 26-(2, 3бис-диметиламинопропил)тиопристинамицина Ilg в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около

1100С. СН

Спектр ЯИР: 2,30 (m, 12Н:-N ), 10 р968

5 50 (d Нq>)

6,64 (mt, Н и Hz}

8, 13 (Б Н2о }

6,64 (mt, Н,)

7,72 (mt, Н )

7 81 (d, Н ).

2,45-2,90 (mt, 5-СН -Сн -Ы .Сй, 1

СН

2,45-2,90 (mt,5-СН, -СН, N .СН, СН

3 53 (mt, Н )

Зю74 Зв91 (2о, Сй,17)

4,61 (d, Н,) 3,43 (mt Н йс)

3,82 (S СН g 17) (S, Н„) 2,50 (m, 2Н: -CHg-И;); .2,90 (m 1н:

-СН-N ); 3,56 (m, 1Н: Н 26); 4,64 (1, 1Н: Н 27), 4,66 (d, 1Н, Н 27); 7,81 (Я, 1Н: Н 20).

Получают 2 -ный водный раствор

26"(2,3-бис-диметиламинопропил)тиопристинамицина II (продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BI мг 10.

О, 1 н, соляная кислота, см 0,14

Дистиллированная вода, см До 0,5

2, 3-Бис-диметиламинопропантиол может быть получен по известному методу.

Пример 12. Производя операции, аналогичные описанным в примере

1, но исходя из 11,8 r пристинамицина II< и 3,58 г 2-пиперидиноэтантиола и после очистки импульсной хроматографией элюент: хлороформ-метанол (85-12 по объему), собирая фракции

60 см и концентрируя досуха фракции

21-33 под пониженным давлением (2,7 кПа) при 30 С, получают 2,5 г

2-(пиперидино)-этилтио-26-нристинамицина II s (смесь А 60 ., В 40 ) в форме светло-желтого порошка с темпео ратурой плавления около 134 С.

Спектр ЯИР:

Изомер А Изомер В

1,08 (d, -СН g в 32) 1,14 (d,-сн в 32)

1,40-1,60 (mt, Сн 1,40-1,60 (mt, ва) Сн ва)

1, 60-1, 80 (mt, СН < 1, 60-1, 80 (mt, в в) Сн в в}

1,73 (S, -СН в 33) 1,56 (S, -CHj в 33) 5 Ссыпочный пример 1. К раствору

0,41 смз 3-диметиламинопропиламино в 15 см метанола, содержащего 2,4 смз

2 н. метанольногб раствора газообразного хлористого водорода, добавляют при 55 С 0,5 г пристинамицина I> и

20 мг цианборгидрида натрия. Полученному раствору дают охладиться до температуры около 20 С в течение

15 приблизительно 2 ч затем его концент-

У рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток растирают со смесью

50 см метиленхлорида и 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната

20 натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом (общее количество

20 см ). Органические фазы соединяют, 3 сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 80-20 по объему). Фракции 15-30 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С; полученный остаток растирают с 5 см этилового эфира, фильтруют и сушат

З5 при пониженном давлении (0,027 кПа) и температуре 20 С.

Таким образом получают 60 мг 5удезокси-5у-(3-диметиламинопропил}аминопристинамицина Т„ в виде порошка

40 кремового цвета, плавящегося при температуре около 160 С.

Полный ЯИР-спектр дает следующие характеристики (табл.2) °

Получают 10 -ный водный раствор

5у-дезокси (+5 (3-диметиламинопропил) (К,) аминопристинамицина I> (продукт А) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт А, r 0,1

2 н, соляная кислота, см 0,52

Дистиллированная вода, см До 1

По методу, аналогичному описанному

5б в ссылочном примере 1, получают следующие синергистины (табл. 3), которые могут быть добавлены к предлагаемым продуктам.

1396

45

11

СсыпочньпЪ пример 8. К раствору

2 r пристинамицина I в 25 см мета з нола добавляют 2,8 см 5 н. этанольного раствора диметиламина, затем

3 5

2 см 5 н. метанольного раствора газообразного хлористого водорода. К полученному таким образом раствору добавляют 76 мг цианборгидрида натрия,затем перемешивают в течение 48 ч при температуре около 20 С. После этого реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остатек растирают со смесью 25 см метиленхлорида и 25 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу . экстрагируют два раза 50 см (общее количество) метиленхлорида. OpraHH 20

:ческие фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. Остаток очищают методом "flash" 25 хроматографии (элюент: хлороформ— метанол, 92-8 по объему). Фракции

5-12 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Таким образом; 30 получают 0,7 г 5у-дезокси-5 -диметиламинопристинамицина I> в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 170 С.

Спектр ЯИР: 0,70 (dt, 1Н: 5 д )

2, 10-2, 60 (m 2Н: 5 с „+ 5 J + 5 р,+

+5 ), 2,15 (d, ЗН х 0,8, -N (СН ) первый изомер), 2,20 (с, ЗН х 0,2:

-N(CH )< второй изомер).

Получают 27-ный водный раствор 4о

5у-дезокси-51диметиламинопристинамицина I> (продукт В) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт В, г 0,05

О,1 н. соляная кислота, см

0,56

Дистиллированная вода, см1 До 2,5

Ссыпочный пример 9. По методу, описанному в ссылочном примере 8, по- 5О лучают 0,35 r 5т-дезокси-5 метиламинопристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 185 С.

Получают 17.-ный водный раствор

5у-дез окси-5 1;метиламинопристинамицина I в виде хпоргидрата.

Ссылочный пример 10. По методу, описанному в ссылочном примере 8, по968 12 лучают 1,2 г 51-дезокси-5y- (N-(2-диметиламиноэтил)-И-метиламино присти" намицина Е в виде белого порошка, плавящегося при температуре около

120 С, Получают 107-ный воднь1ч раствор

5у-дезокси-5у-(М-(2-диметиламиноэтил)N-метиламино пристинамицина Е,1(продукт D) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 11. Добавляют

5 г молекулярного сита 3 А к раствору

3 r пристинамицина I>, 3,3 г 4-диэтиламино-1-метилбутйламина, О, 11 г цианборгидрида Na и 9 см 5 н. метаз нольного раствора газообразного хлористого водорода в 75 см> метанола.

Полученную суспензию перемешивают в течение 4 дней при температуре около

20 С, затем фильтруют, фильтрат концентрируют досуха при пониженном дав.лении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 смэ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и вод. ную фазу экстрагируют дважды 50 см (общее количество) метиленхлорида.

Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остаток очищают методом с

"flash" хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) .

Таким образом, получают 0,7 г 5 -дезокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил) аминопристинамицина I> в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре около 160 С.

Спектр ЯНР: 1, 10 (mt, 9Н:

-И(СН1СН ) + -СН -СН ); около 1,7 (m,4Í. СН СН СН1 И(С Н ) р), 2, 90 (ш, 6Н: -СН N (СН СН з) )

7,70 (mt, 1Н х0,45: 1 Н первый изомер) 7,77 (mt, 1Н х 0,55: 1 Н второй изомер).

Получают 10 -ный водный раствор

5 дезокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил)аминопристинамицина I> (продукт

F) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт F г О,1

О, 1 н. соляная кислота, см> До 1

Ссыпочный пример 12. К раствору

12,5 г 5у-дезокси-5у-оксииминопристинамицина I< в 300 см> метанола, содержащего 10 см 2 н. метанольного

68 14 вый изомер), (dd, 1H х 0,60

1 Н второй изомер).

Ссыпочный пример 13. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г 5 $N(карбоксиметил) метиламнно)-51-дезоксипристинамицина I> в виде порошка кремового цвета; плавящегося при температуре 140 С.

Получают 2Х-ный водный раствор

5g- fN-(карбоксиметил) метиламино1-5 удеэоксипристинамицина I> (продукт К) следующего состава:

Продукт К, г 0,2

Дистиллированная вода, см До 10

Ссыпочный пример 14, К раствору

3 2 г у 5-дезокси-5 -(2-диметиламиноо

3 этил)аминопристинамицина I в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три3 этиламина, добавляют 0,3 см ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20 С затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) .и температуре. 30 С. Остаток очищают методом "flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракций 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,8 г 5у-дезокси-5у- Л-(2диметиламиноэтил)ацетамидо)пристинамицина Ip в виде белого порошка, плавящегося при температуре около

170 С, Спектр ЯМР: 0,9 (m, 4Н: 2 т +5 p ), 2,05-2,15 (ш, ЗН: 5di+ 5d + 5 т }, 2, 15 ($, ЗН: -СОСН 3), 2, 45 ($, 6Н:

-N (СНg), 2,35-2,60 (m, 5Н:

N-СН -СН -N + 5tI,) j 7,8 (mt, 1Н х 0,75. 1 Н первый изомер); 8,25 (mt, 1Н/0,25:1 Н6 второй изомер).

Получают 10Х.-ный водный раствор

5 -дезокси-5у-(И-(2-диметиламиноэтил) ацетамидо)пристинамицина Е,1 (продукт

1.) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт L г

0,2 н, соляная кислота, см 0,51

Дистиллированная вода, см До 1

5 1Дез окси-5 у-(2-диметиламиноэтил) аминопристинамицин I4 может быть получен, как описано в примере 5.

Ссылочный пример 15. По методу, аналогичному описанному в ссылочном

0,1

Спектр ЯИР: 0,35 (dd, 1Н: 5 рД;

3,25 (г1, 2Н: 4tq+ 5p„); 5,05 (d, 1H: 5Ы) 5,5 (m, 2Н, из которых

5fi ); 7,80 (сЫ, 1Н х 0,40: 1 Н пер

13 13969 раствора газообразного хлористого водорода, добавляют 0,7 г цианборгидрида натрия . П олуч е нный р а ст вор перемешивают в течение 2 дней при температуре около 20 С, затем конценто рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остаток растирают в смеси 200 см метиленхлорида и 100 см насыщенного вод- ið ного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 100 см метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют 16 и концентрируют досуха при пониженном:. давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. После очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) получают 6,8 r 20

51-дезокси-5у-оксиаминопристинамицина в виде белого порошка, плавящегося ,при температуре около 170 С.

Спектр ЯИР: 0,4 (m, 1Н, 5@<);

2 45 (с1, 1Н: 5 p ), 3 1 (о. 5 в комп- 25 лексном массиве); 7,80 (mt 1Н х х 0,75: i H первый изомер); 7,95 (mt, 1Н х 0,25: 1 Н второй изомер).

5)-Дезокси-5у-оксииминопристинамицин Х может быть получен путем пе" др

h ремешивания в течение 5 ч при температуре около 20 С 15 г пристинамицнна 1,1 и 7,5 г хлоргидрата гидроксиламина, растэоренного в 150 см метаЬ нола, содержащего 8 см 2 н. метаЪ нольного раствора газообразного хлористого водорода. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, Остаток растирают со сме- 4р сью 100 см хлороформа и 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза 200 см (общее количество) хло- 4 роформа. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера" туре 30 С. Получают таким образом р

14 r 51-деэокси-5у-оксииминопристинамицина I< в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .210 О.

15 13969 примере 14, получают 1,6 г 5 -дезокси-5у-(И-(3-диметиламинолропил)ацетамидо)пристинамицина I> в виде порошка охрового цвета, плавящегося при температуре 210 С, Получают 107.— ный водный раствор

51-дезокси-5у-(И-(З-диметиламинопро-. пил) ацетамидо)пристинамицина I> (продукт M) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 16, К раствору

3,6 r 5 d -метиленпристинамицина I > в смеси 25 см метанола и 5 см хлороформа добавляют 1,95 г 3-диметиламинопропантиола, затем перемешивают полученный раствор в течение 20 ч при температуре около 20 С. После этого реакционную смесь выливают в

250 см дистиллированной воды; полученную эмульсию экстрагируют три ра- 20 за 250 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат иад сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) 25 и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом "f1аsh" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему), фракции 10-38 концентрируют досуха при пониженном дав- 30 ленин (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Полученный остаток растворяют в 30 см этилового эфира; полученные кристаллы отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 20 С. Получают таким образом 2,4 r 5d -(3-диметиламинопропил)тиометилпристинамицина I< в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 234 C.

Спектр ЯИР приведен в табл,4 °

Получают 10 -ный водный раствор

51-(3-диметиламинопропил)тиометилпристинамицина I (продукт АА) следующего состава: 45

Продукт АА мг 30

0,1 н. соляная кислота, смЪ До 0,3

5I-Метнленпристинамицина I< может быть получен следующим образом .

К раствору 12 r 5Ф-диметиламинометиленпристинамицина I > в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см

3 трифторуксусной кислоты, добавляют

0,43 r цианборгидрида натрия. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера68 16 туре 30ОС. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) фракции 4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают таким образом 5,5 r 5I-метиленпристинамицина I в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 245 С.

Спектр ЯИР: 0,55 (dd, 1Н: 5 в ), 2,40 (d, 1Н: 5 p,); 3,55 (dd, 1Н! 5 Р );

5 25 (m, 2Н: 54+5Е); 5 30 и 6 10 (2S, 2H: = С,Н); 7,85 (dd, 1H: 1 Н ) .

5d -Диметиламинометиленпристинамицин Е может быть получен следукяцим образом.

К раствору 46 г пристинамицина I> в 460 см 1,2-дихлорэтана добавляют 230 см трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана; полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при темперао туре около 20 С. Реакционную смесь разбавляют 1 л метиленхлорида, затем промывают три раза 3 л (общее количество) 0,47-ного водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,) кПа) и температуре 30 С ° Полученный остаток растирают в 600 см дистиллированной воды, смесь фильтруют и твердый продукт сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 20 С. Получают 41 г неочищенного 5У-диметиламинометиленпристинамицина Е в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно для применения его в таком виде в последующих стадиях. Однако он может быть очищен следующим образом

23,5 г неочищенного 5Ф-диметиламинометиленпристинамицина I очищают методом "flash" хроматографии (элю1 ент: хлороформ-метанол, 98-2 по объему) . Фракции 16-25 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Таким образом, получают 12 r 5l-диметиламинометиленпристинамицина I p в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 195 С.

Спектр ЯпР: 0,9 (e., ЗН: 2 ); 1,0 (dd, 1Н: 5 (ь ); 2э50(d, 1Н: 5 /ь,);

3,10 (S, 6Н: -И(СПg) ) 3,70 (d, 1Н:

5Eg); 5 50 (d, 1Н: 5Е ), 7,40 (S, 1Hэ = СНЯ.(СН )р ); 7р 75 (dd, 1Н: 1 Н )е

17 13969

Ссылочный пример 17. По способу, аналогичному описанному в примере

16, но исходя из О, 9 г 5 d -метиленвиржиниамицина S и 52 r 3-диметил5 аминопропантиола, после очистки методом "Е1авЬ" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

13-25 при пониженном давлении 10 (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 0,3 r 5Ф-(3-диметиламинопропил) тиометилвиржиниамицина S в виде белого порошка, плавящегося при темпера.туре около 142 С. 15

Спектр ЯМР; 0,45 (dd, 1Н: 5 р), 1,90 (m, 2Н: -S СН СН СН N=) 2,40

1. (8 6H: СН -N,ÑÍ .); 2,60 (m, 4Н: ь

-Б -СН -CEE -N ), 3,45 (d, 1Н: 5 Eg)

4,85 (m ЗЙ из которых 5 E ), 5,25 ,(dd, 1Н: 5I) ; 7,78 (сЫ, 1И: 1 Н ) .

Получают 10 -ный водный раствор

5d (3-диметиламинопропил)тиометил25 виржиниамицина S (продукт АВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АВ, r 0,1

Соляная кислота, см До 1

5d -Иетиленвиржиниамицин Б может быть получен по способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 для

5d -метиленприртинамицина I>, но исходя из 2 г 5Р-диметиламинометиленвиржиниамицина S и 74 г цианборгидрида натрия. После очистки методом

"flash" хроматограАии (элюент: хлороАорм-метанол, 98-2 по объему) и концентрирования досуха Аракций 2-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1 r 5 Ф-метиленвиржиниамицина S в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 190 С.

Спектр ЯМР: 0,35(сЫ, 1H: 5p )

2,45 (dd, 1H: 5 g), 3,55 (dd, 1H:

5Г ); 5,25 (dd, 1Н: 5 Е,); 5,25 (m, 1П: 5Ы); 5,30 и 6,15 (2 S, 2Н:

Н

С ); 7 75 (dd, 1Н: 1 Н ).

5d -Диметиламинометиленвиржиниамицин S может быть получен по методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 для 5 Ф -диметиламиномети- ленпристинамицина I но исходя из

2 г виржиниамицина S и 10 см бисдиметиламино-трет-бутоксиметана, и после очистки методом "flash" хрома68 18 тографии (элюент: хлороформ-метанол, 98-2 по объему) и концентрирования досуха Фракций 9-12 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С получают 0,8 г 5 d -диметиламиноэтиленвиржиниамицина S в виде желтого порошка плавящегося при темпео ратуре около 175 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (m, 4Н: 2 +5p,);

3, 05 (S, 6Н: =СН-N (СН 3) ), 3, 65 (d, 1Н: 5Е ); 4,85 (dq 1H: 5Е,); 5,15 (dd, 1Н: 5e), 7, 10-7,40 (m, ароматические + =СН вЂ” N=); 7,70 (dd, 1Н:

t Н ).

Ссылочный пример 18. По способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из б r 5I-метиленпристинамицина I и 4 см 2-(4A метил-1-пиперазинил) этантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 97-3 по объему) и концентрирования досуха фракций 8-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,6 г 5d -(2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиометилпристинамицина Ip в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 216 С.

Спектр ЯМР: 0,60 (dd, 1Н: 5(ii );

2, 27 ($, ЗН:. N-СН ); 2,40-2, 80 (m, ! ,.снсн, 1 1Н: — СН - Я Я вЂ” + 5 р„), СНрСН

505 (сИ, 1Н: 5Е ); 527 (m, 2Н:

50 + 4Ы), 7,85 (mt, 1Н x0,8:1 EE первый изомер); 7,95 (mt, 1H х 0,2:

1 El < второй из омер) .

Получают 5%-ный водный раствор в

5d - (2-(4-метил-1-пиперазинил)-этила тиометилпристинамицина Т (продукт

АС) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АС, г 0,1

О, 1 н. соляная кислота, см 0,96

Дистиллированная вода, см До 2

Ссылочный пример 19. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 2 r 5d ìåтиленпристинамицина I A и 3 см З-(4метил-1-пиперазинил) пропантиола, после очистки методом "flash" хроматограАии (элюент: хроформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-25 при пониженном

0,1

0,3

19 1396968 20 .давлении (2, 7 кПа) и температуре 30 С Ссыпочный пример 21. По методу, получают 1,9 r 5 -(3-(4-метил-1-пи- описанному в ссылочном примере 16, перазинил) пропил1тиометилпристинамици- . но исходя из 3 r 5 -метиленпристинана 1А в виде белого порошка, плавя-: мицина ХА и 0,97 r 1-метил-4-меркапщегося при температуре около 156 С. топиперидина, после очистки методом

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5 р,); "flash" хроматографии (элемент: хло"

2,30 (S, ЗН: N-СН ь) . Роформ-метанол, 95-5 по объему) и ,, СН С11» концентрирования досуха фракций 102,50 (тп» 13H: СН вЂ” М Я- +10 16 при пониженном давлении (2, 7 кПа) о

СŠ— СН и температуре 30 С получают 1,1 r

+-БСН -+5 р,); 5,27 (m, 2Н: 5 g +43), 5/-(1-метил-4-пиперидил) тиометилприс7,85 (dd, 1Н х 0,8: 1 Н первый изо- инамицина lÀ в виде белого порошка, . мер) I 7 95 (dd 1H z 0 2 r f Н второй плавЯщегосЯ пРи темпеРатУРе 260 С изомер). Спектр ЯИР: 0,6 (dd, 1H: 5 Pz), Получают 10 -ный водный раствор сн -

5d - (3- (4-метил-1-пиперазинил) пропил) 2 (щ 4Н. ц щ ), 2 тиометилпристинамицина ? А (продукт

AD) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AD, r

0,5 н. соляная СНф2,35 (т, tH! 5», ), кислота, см 3 0,38

Дистиллированная СН вода, смЗ До 1 2 90 (ш, 4Н: — 3 Щ- ;5,30 (m, Ссыпочный пример 20. По методу, СЕЯ аналогичному описанному в ссыпочном примере 16, но исходя из 4 г 5dме- 2Н: 5a + 4 )i 7»85 (» 1H 1 Hg) °

r тиленпристинамицина I и 4 смз бисI

Получают 5Х-ный водный раствор

1,3-диметиламино-2-пропантиола, после 5d -(1-метил-4-пиперидил)тиометилприсочистки методом "flазЬ" хроматографии тинамицина j (продукт AF) в виде (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 хлоргидрата следующего состава: по объему) и концентрирования досуха Продукт AF» r 0»03 фракций 20-60 при пониженном давлении . 0,1 н. соляная кис(2,7 кПа) и температуре 30 С получа- 35 лота» см ют О 59 г 5 d -(бис-(1 3-диметиламино)- Дистиллированнан

» »

»

2-пропил )тиометилпристинамицина вода, см До 0,6 в виде белого порошка, плавящегося Ссылочный пРимеР 22. По методУ, при температуре около 170 С; описанному в ссылочном примере 16, Спектр ЯМР: 0,63 (dd, 1H: 5 p ), 40 но исходя из 2 r 5 К -метиленпристи

2,40 (S, 6Н: -И(СЩ, ); 2,50 (m, 10H: намицина lÀ и 0,66 г 2-диэтиламиноСя у/ этантиола, получают после очистки

Г методом "flash"-хроматографии (элюент:

CH + - 1(СН,) ); 4»97 (S, 1Н:.: - м 95-5 б сн,-я(46 и концентрирования досуха фракций

9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа)

5 1) » 5»30 (ш» 2Н: 5Ы + 41)» 7,85 H т, а е 30 С 0,8 „5У-(2 @rr» (mt, 1Н х 0,85: 1 Н ь пеРвый изомер) этиламинозтил) тиометилпристинамицина (7»95 (mt, 1Н х 0,15: 1 Н втоРой изо- т в виде порошка бежевого цвета ° пла

А о мер), 50 вящегося при температуре 230 C.

Получают 7,5 -ный водный раствор Спектр ЯМР: 0,65 (сЫ, 1H: 5t»»z), 5д -бис(1,3-диметиламино-2-пропил)тио- 2 38 (d 1H, 5р ); 2 32 8 (ш 8Н. метилпристинамицина I > (продукт AE) в < Н виде хлоргидрата следующего состава: -S CH2CH2N - CH ) 3»15

Продукт АЕ,r 0,03

- СНБО, 1 н. соляная кис- СН28-); 3,35 (dd, 1Н: -CHgS -), 0,3 5,01 (dd, 1Н: 5f,), 7,81 (dd, 1нк .

Дистиллированная х 0,9: 1 Н g первый изомер); 7, 90 вода см До 0,4 (dd, 1Н х О, 1: 1 Н ф второй изомер) .

21 139696

Получают 5 -ный водный раствор

5(1(-(2-диэтиламиноэтил)тиометилпристннамицина IR (продукт AF ) в виде хлоргидрата следующего состава;

Продукт AF, мг 30

О, 1 н. соляная кис" лота, см

0,29

Дистиллированная вода, см,До 0,6

Ссылочный пример 23. К раствору

5,5 г 5 d --диметиламинометиленпристинамицина Х.,1 в 60 см уксусной кислоты добавляют по каплям 5;3 r 2-диметиламиноэтиламина так, чтобы температура не превышала 25ОС. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем его медленно выпивают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия; полученную,0 смесь экстрагируют два раза 750 см ь (общее количество) метипенхлорида.

Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном 2б давлении (2,7 кПа) и температуре

ЗООС. Остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 10-12 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. Получают таким образом 3 r 5(I (2-диметиламинозтил) амино (К „) метиленпристинамицина I> в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 180ОС.

Спектр ЯМР: 0,90 (mt, 4Н: 2 y+5p<);

2,25 (mt, 6Н: -N(CH ) ); 2 50 (mt, ЗН: -CIigN + 5 р,); 3,25 (mt, 2Н:

-N-сн 0-), 3, 50 (mt, 2н; 5 Е„+3 d,)

4,90 (mt, 1H: 5С„); между 7 15 и

7,4 (m,1Н: = С, (); 9,90 (mt, 1Н/ !

i/çàìåíÿåMûé 0<0/: -N0-/.

Получают 11-ный водный раствор 4g

5А(2-диметиламиноэтил)аминометиленпристинамицина Ip (продукт AG) следующего состава:

Продукт AG, г 0,1

Дистиллированная 50 вода, см До 10

Ссыпочный пример 24. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 23, но исходя из 13,8 r 5d диметиламинометиленпристинамицина 1/ и 3,4 г 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 92,5-7,5 по объему) и концентрирова8 22 ния досуха фракций 15-20 при пони-. женном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 4,0 r 5/-(1-метил4-пиперидил)аминометиленпристинамицина Т/1 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре 208 С.

Спектр ЯМР: 0,40 (m, 4Н: 2 у + 2р ); сн2М ° ™

2,0 (m, 4Н: †(Щ-);2,35 (S, 3Н:

СН . М-СН ), 2,45 (d, 1Н: 5р); 2,90

Снг (в(-13, 20 (сод массивным, (Н:

СН2

-сн щ- з,йо (а, (н: sq,1, а,й5 \ l (под массивным, 1Н: 5$,); 6,65 (d, 1Н: = СНАП-), 9, 70. (dd, 1Нх О, 25:

СН - NH — первый изомер); 10,03 (dd, 1Н х 0,85: = СН-NH — второй изомер) .

Получают 10 .-ный водный раствор

5/((1-метил-4-пиперидил)амино (,) метиленпристинамицина I и (продукт AT) ,в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AT, r 0,03

0,1 н. соляная кислота, см 0,03

Дистиллированная вода, см До 0,3

4-Амино-1-метилпиперидин может быть получен по известному способу.

По методу, описанному в ссылочном примере 23, получают следуюпр е синер-, гистнны общей формулы (I), которые могут быть присоединены к предлагаемым продуктам (табл.5).

Ссылочный пример 40. К раствору

1,84 r 5I-диметиламино (У) метиленпристинамицина I в 40 см уксусной кислоты добавляют 2, 1 г 2-диметиламиноэтантиола. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем медленно вылио вают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют три раза 400 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 96-4 по объему); фракции 5 и 6 соединяют и концентрируют досуха

23 1396968 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и Спектр ЯИР: О 70 (dd 1Н: 5 p )

У У ° /Э2 э температуре 30 С. Таким образом по- 1,25 (d, ЗН: -CH -СНэ), 2,30 (S, ЗН: лучают 0,8 г 5Р-(2-диметиламиноэтил) тиометиленпристинамицина 1 в виде N — СН Э); 2,50 (тп, 1OH: -СН желтого порошка, плавящегося при температуре около 150 С, 2 21

CH CH

Спектр HMP: О 68 (dd I H: 5 )

2,32 (S, 6Н х 0,85: — СН N(CH ) пер Э1 СН СН вый изомер); 2,35 (S 6Н х 0,15:

2 Э2 7 85 (dd

° I

СН 1(СН ) второй изомер) ° 2,45 Уч .— ый водныи РаствоР

Пол ают 107-н (-(4-метил-1-пиперазинил)-2-про3 05 (t 2H: -СЙ М) 3 43 (dd 1

5Я ), 5,15 (в массивном: 5 Е,); 7,60 (S широкий, IH: = СН S-) 7,83 (mt

IH: I Н два изомера) . ду, r 0,03

Получают 1Х-ный водный раствор

0,1 н. соляная

5d -(2-диметиламиноэтил) (R,) тиомекислота смЭ

У 0,3 тиленпристинамицина I А (продукт АХ)

1-(2-Меркаптопропил) 4-метилпипеB виде хлоргидрата следующего соста 2p о разин получают п тем

100 С в течение 16 ч смеси 19 см

Продукт AX, r пропиленсульфида с 29 смЭ N-метилпи0,1 н. соляная

У перазина Поучают таким образом кислота, см 1

32 г бес есцветного масла, перегоняющеДистиллированная

" "p " ïeðàòóðå 105 С при давлевода, см

Э

До 10 нии 1,3 кПа.

По методу, описанному в ссылочном

5l-(4-МетилАенил с примере 40, получают следующие синерметиленпристинами ин I р инамицин ?А может быть гистины, которые могут быть присоедиполучен сле дующим образом, иены к предлагаемым продуктам (табл.6)30

К .Раство пристинамицина I в 30 смэ метиленФ

А

Ссыпочныи пример 56. К раствору хлорида добавляют при темпера температуре

0 87 г 1-(2-меркаптопропил)-4-метил- около -30 С 0,42 см триэтиламина, пиперазина в 50 см этанола, к кото- rroToM 0,57 r хлорангидрида п-толуолрому добавлено 0,34 г этилата натрия, сульфокислоты. Затем реакционную добавляют раствор 5,2 r 5 d -(4-метил- 35 смесь перемешивают в течение 2 ч пр 1 фенил)сульфонилоксиметиленпристинами-,температуре около 20ОС, потои концина I4 в 50 см метиленхлорида. ре- >TÐèpóþò досуха при пониженном

Э акционную смесь перемешивают в тече- давлении (2,7 кПа) и температуре ние 16 ч при температуре около 20 С, 30 С полученный остаток очищают мезатем разбавляют 500 смЭ метиленхло- 40 TQJtoM "flash" хроматографии (элюент: рида и 100 см1 дистиллированной воды, метилен-хлоридметанол, 96-4 по обьеПосле перемешивания водную фазу экст- му) ° После концентрирования досуха рагируют два раза 50 смэ (общее коли- фракций 4-6 при пониженном давлении чество) метиленхлорида. Органические (2, 7 кПа) и температуре 30 C получафазы соединяют, сушат над сульфатом 45 ют 2,2 г 5I (4-метилфенил)сульфонимагния, фильтруют, затем концентриру- локсиметиленпристинамицина I„a виде ют досуха при пониженном давлении,белого порошка, плавящегося при.тем(2,7 кПа) и температуре 30ОC. Остаток пературе около 265 С. очищают методом "flash" хроматографии Спектр ЯМР: 0,50 (dd, 1Н: 5р,); (элюент: хлороформ — метанол, 97, 52,5 по объему), фракции 33-80 соеди- - 135 (S» 3H: (80 СН )3,30 (dd, няют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 C Получают таким образом ?Н: 5 Е1); 7,35 — 7, 90 (система АВ +

1,25 г 5с - (3-(4-метил-1-пиперазинил)- 55

2-пропил)тиометиленпристинамицнна I„ + m, 8Н: 4 I + 4E + — «о сн,, в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 195 С. 7,85 (dd, 1Н: 1 Н ). о

Н Н

13969

51-Оксиметиленпристинамицин I> может быть получен следующим образом.

К 420 см О, 1 н, водного раствора

Э соляной кислоты добавляют при переме5 шивании 10,6 r 5 d --диметиламинометиленпристинамицина I>. Затем полученный раствор перемешивают в течение

3 ч при температуре около 20 С. После этого добавляют по каплям 30 смЗ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, чтобы получить рН около

4. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, потом промывают

3 раза 30 см (общее количество) дис- 15 тиллированной воды, После сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре около 20 С получают 9,5 г

53-оксиметиленпристинамицина Т„ в виде порошка бежевого цвета. Качество 20 этого продукта достаточно для применения его в таком виде .в последующих стадиях. Однако он может быть очищен следующим образом.

9 5 r неочищенного 5d -оксиметилен- 25

Э .пристинамицина I> растворяют в 50 см этилацетата; полученный раствор выливают на 100 r силикагеля, находящегося в колонке диаметром 2,8 см.

Элюируют сначала при помощи 400 см g0 этилацетата и удаляют соответствующий элюат; затем элюируют при помощи

1600 см этилацетата и концентрируют соответствующий элюат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30ОС. Получают таким образом

6,8 г 5 d -оксиметиленпристинамици на Ip в виде белых кристаллов, плавящихся при 220 С.

Спектр ЯМР: О, 69 (сЫ, 1H 5 pg) у 40

2,43 (d, IH: 5 „) „ 3,40 (d, 1Н: 5Е )

4,04 — 4,2 (m, ЗН: 4о(+ 5E„+ .+5 g ), 8,15 ($, 1Н: =СН вЂ” ОН);

11,63 (S широкий, 1H: =СН-ОН) .

Ссылочный пример 57. По методУ, 45 аналогичному описанному в ссылочном примере 56, получают 1 r 5 d -(3-диметиламино-2-пропил)тиометиленпристинамицина I p в виде желтого порошка, плавящегося при 127 С.

Получают 5%-ный водный раствор

5 -(3-диметиламнно-2-пропил)тиометиленпристинамицина I>(продукт AAÎ)

I в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 58. По методУ, аналогичному описанному в ссыпочном примере 56, получают 1,32 r 5 d -(5диэтиламино-2-пентил)тиометиленуристинамицина IA в виде порошка бежевого

68 цвета, плавящегося при температуре около 185 С.

Получают 10%-ный водный раствор

5d -(5-диэтиламино-2-пентил)тиаметиленпристинамицина I< (продукт ААР) в виде хлоргидрата.

Ссыпочный пример 59. Раствор 7,6 г

5Ф-((4-метилфенил)сульфонилоксиметилен)прнстинамицина I< в 60 см . тетра3 гидрофурана охлаждают до температуры около -10 С. К нему добавляют медленно, поддерживая эту температуру, растраствор 0,65 r 2-диметиламиноэтанола в 60 см тетрагидрофурана, к которому

Э добавлено 0,35 r 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле.

По окончании добавления дают температуре медленно повыситься приблизительно до 20ОС. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при этой температуре, затем разбавляют 500 см метиленхлорида и промывают два раза

50 смЭ насыщенного раствора хлорида аммония, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют. досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре о

40 С. Полученный остаток очищают методом "flask" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему.

Фракции 12-17 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 25 С. Получают таким образом 1,5 г 5 d -(2-диметиламиноэтоксиметилен)пристинамици-. на I> в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около

160ОC ..

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5 р );

2,3 (S, 6Н: — N(CH Э) ); 2,65 (m, 2Н:

-СН.1И ); 3,42 (dd, 1H: 5 Ez), 4,15 (t, 2Н: -ОСН,-); 5,15 (d, 1Н 5Е„);

7,45 (под ароматическими, 1Н:; С=

=СНО-); 7,80 (dd, 1Н: 1 Н ) °

Получают 1%-ный водный раствор

5d -(2-диметиламиноэтоксиметилен)пристинамицина I p (проДукт AAO) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт ААО, r 0,03

0,1 н. соляная кислота, см

Э

0,3

Дистиллированная вода, см До 3

Изобретение относится также к медикаментам, состоящим из продукта общей формулы (I) в свободном виде или, предпочтительно, в виде кислотоаддитивной соли с фармацевтически

В качестве жидких композиций для орального введения можно применять фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, 27 139696 приемлемой кислотой в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно, с синергистинами общей формулы, причем в сочетание может, 5 кроме того, входить любой другой фармацевтически совместимый продукт, инертный или физиологически активный, Лекарственные вещества согласно изобретению могут быть применены парентерально, орально, ректально или местно.

Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей или носителей можно применять воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое 20 масло, органические сложные эфиры для инъекций, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители, Эти композиции могут содержать также добавки, в частнос- 25

TH смачивающие агенты, изотонизирующие агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизация может быть осуществлена различными способами, например методом дезинфицирующего фильтрования, путем введения в композицию стерилизующих веществ, путем облучения или нагрева.

Они могут быть приготовлены также в виде твердых стерильных композиций, которые можно растворять в момент употребления в стерильной среде для инъекций.

В качестве твердых композиций для орального введения могут быть применены таблетки, пилюли, порошки

;или гранулы. В этих композициях активный предлагаемый продукт(необязательно в сочетании с другим фармацевтически совместимым продуктом)

45 смешан с одним или несколькими инерт- . ными раэбавителями или добавками, например сахарозой, лактозой или крахмалом. Эти композиции могут включать в себя также помимо раэбавите.1

50 лей, другие вещества, например сиазывающее вещество, например стеарат магния.

28

8 например воду или парафиновое масло, Эти композиции могут включать в себя также, помимо разбавителей, другие вещества, например смачивающие вещества, подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества, Композиции для ректального введения представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые кроме активного вещества содержат носители, например масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для местного нанесения могут представлять собой, например, кремы, помады, лосьоны, глазные капли, жидкости для полоскания, носовые капли или аэрозоли.

При лечении человека предлагаемые продукты в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно, с синергистинами общей формулы особенно полезны для лечения инфекций микробного происхождения. Доза зависит от требуемого эффекта и продолжительности лечения; для взрослого она обычно находится в интервале 5002000 мг в день при парентеральном введении, в частности при внутривенном введении при медленном перфузии, при этом доза синергистина общей формулы составляет 500-2000 мг в день., Обычно врач устанавливает дозу, которую он считает наиболее пригодной в зависимости от возраста, веса и многих других факторов, свойственных подлежащему лечению субъекту.

Следующие неограничивающие варианты иллюстрируют применение предлагае" мых композиций.

Пример А. В соответствии с обычной методикой готовят раствор для инъекций для перфузии, содержащий

5 r/ë активной смеси следующего состава:

26 -(2-Диэтиламиноэтил) тиопристинамицин ?Х -,r 3

5 Ф- (3-Диметиламинопропил) тиометилпристинамицин 1д, г 2, О, 1 н, водньй раствор соляной кислоты, смЭ 65

Дистиллированная вода, смЭ До 1000

Пример В. Готовят раствор для инъекций для перфузии, содержа- . щий 1 г/л активной смеси следующего состава:

26-(4-метил-2-пиперазинил) пристинамицин II,r 0,6

1396968

650

700

20

33

29

5о - (2- (4-Метил-1-пип ераэинил) этил) тиометилпристинамицин Т,г

0,1 н. водный раствор соляной кислоты, смэ

Дистиллированная вода, смЭ До 1000

Бактериостатическая активность в пробирке. 10

К группе пластин, содержащих известный объем (20 смЗ) соответствующей культурной среды (агар МюллераХинтона), была добавлена 1/10 этого объема группы геометрически возрастающих (коэффициент=2) растворов испытуемого продукта. Пластины засевались многоточечным инокулятором, который давал пятно 104 колониеобразующих единиц микроорганизма в триптическом соевом бульоне, инкубированном в течение 18 ч при 37 С и разбавленном 1/100 такой же средой.

После засева пластины были инкубио рованы на 24 ч при 37 С. 25

Минимальная подавляющая концентрация — это наименьшая концентрация, при которой подавляется рост (развитие) микроорганизмов.

Действие против брюшной инфекции у мьппей.

Внутрь брюшины мьппей вводилось

0,5 см> соответствующей 18-часовой культуры испигуемого микроорганизма, находящегося в среде "Brain Heart

Infusion" (Difco) соответствующим образом разбавленной 5Х-ньпк свиным муцином. Такой засев вызывал смерть контрольных животных в течение 2428 ч. Испытуемое соединение вводи- 0 лось подкожно дважды с интервалом

5 ч в день, причем первая доза вводилась после засева микроорганизмами. Были использованы дозы на единицу веса, составляющие 50 см /кг.

50Х лечебная доза (CD ) — это доза испытуемого соединения, которая будучи введенной в каждом случае, обеспечивает вьпкивание половины обработанных животных в течение испытательного периода (8 дней).

Результаты приведены в табл.7.

Токсичность полученных соединений представлена ниже:

Пример Токсичность (мьппь)

ЛД мг/кг

1 900

5 900

6 700

7 400

9и10 900

Соединений, полученных в примерах

8 и 11, недостаточно для определения одновременно и биологической активности, и токсичности. Однако, маловероятно, что оба эти .соединения имеют DI.5o (величину токсичности), существейно отличную от аналогичного показателя других соединений, поскольку структуры замещенных цепей очень похожи. Действительно, различие значений токсичности ВЬ соединений, полученных в примерах 1 и 3, и вещества, полученного в примере 8, едва уловимо, так как замечено, что никаких различий в значениях соединений, полученных в примерах 5 и 9, не обнаружено. Замещение второго радикала диметиламина на цепочку соединения, полученного в примере 1 1, не влечет за собой увеличения токсичности соединения по сравнению с величиной, установленной для соединения, полученного в примере 3.

Предлагаемые вещества сами не обладают или обладают в малой степени биологической активностью. Они синергически повьппают. биологическую активность пристинамицина Ip,виржиниамицина S или растворимых производных основной формулы.

Преимущество предлагаемых производных пристинамицина заключается не в превосходстве биологической активности смесей по сравнению .с ранее известными, но в возможности назначения этих соединений парентеральньпк путем, неосуществимым до сих пор.

Ниже приведены растворимости сое- динений формулы I по сравнению с . растворимостью пристинамицина ТТ и

Соединение примера Растворимость, мг/смЭ

900

3!

32

С - С -алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами !

R или 1-метил-4-пипери5

I дилтио, R — группы С,-С -диалкиламино, 1-пирролидинил, -пиперидил, 4-метил-1-пиперазинил, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают пристинамиЯ

1396968

20

9и 10

33

12

Способ получения производных ири- СН стинамицина IIq общей формулы

О

25 где R - радикал R или прямоцепочиый или разветвЛенный радикал

1 абли Ца 1

Продолжение табл. 1

Н 9

H 17

Широкий аа ааа

H 24 ааа аа система

Ы АВХ

Н 11

dd ааа

Нб

Й 10 Н 13

-S-ЩЩ „

Н 4 а

- - (CHgCS ) ,Н 25 Н 29

Н 33 ааа

Н 14

Н 3

Н 27

N(CH Ù ) +!!М

Н 30+ Н 31 ааа

Н 24

Н 9

Та блица 2

/, м.д.

Форма сиги

8,40

8,25

1 NH

1И аа

7,55

Вещество для сравнения. пристинамицин IIp 0,0001

Формула и э о б р е т е и и я б,бО

6,55 б,15

5,80

5,65

5,50

4,95

4,77

4,75.

4,27

4,05 с соединением формулы R-н, где R имеет укаэанные значения, с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров полученного продукта и превращением его в хлоргидрат.

3,87

3,80

3 55

3,40

3 10.

2,9

2,75

2,74

2,60

2,15 и 1,85

;1,70

i,îÂ

0,95

34

Продолжение табл.2

-33

1396968 бг+ 6с + 6Е

1 Н4

1 Н

7,05

6,90

6,70

4d + 4Е

6,40

6,50

2 1ЯЕ1

5,75

ddd

5,45

5,25

S (широкий) 5 o(4,75

4,60

d (широкий) 4,45

5Е„

ЗЫ

4,40

dd (рокий)

dd (широкий) 3,4

3,20

2,80

2,65

2,35

2, 25

2,20

1,60

0,90

0 50

dddd

Таблица 3

N(CH ) -ИН(СН )г И(СН 3)г Желтый порошок г г т.пл. прибл.

180ОС водный раствор

107.-ный в виде хлоргидрата

Белый порошок

Т. пл. 1950 С

- 1(СН,), - 1 Ж СН

/ 1

\ /

ЗФ, зг

СН, 5г+4 а 1 et<

4 М(СН,), -NCH -(цепь)

5Ег+ 5Р, -NCH -(цепь)

-N(CH ь)г (цепь)

-СНг- — (цепь) гр+з1

13

2)

5дг

П одолжение табл.3

1396968

-й(СН,), -ЪЩ N- СН, 3)2

3)1 (1)3

-NH(CH 2) 3 Я(СН 3)2 Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 140 С

-Н

Таблица .4

11,65

8,70

8,40

S (широкий) ОН

1 Н1

HФ

6 у +6 сР+6 E

7,27

7,17

4сА 4Е

ddd

5,83

5ф +4

5,24

7,80

7,45

7,05

6,60

6,47

5,87

d 1 система АВ

1а

6Ы!

ОХ-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

195 С

3, 7Х-ный водный раствор в виде хлор гидр ат а

Белый порошок, Т.пл. прибл.

1700С

10Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Кремовый порошок, Т.пл. прибл.

160 С

2Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

10Х-ный водный раствор в вйде хлоргидрата

З7

1396968, 38

Поодолжение табл.4

5Е, 5,03

ddd

4,85

4,80

4,53

3 53

3,35

dd (Ы система АВХ3,15

СН -S-СН—

2 1

3,25

4исн зг

4и(сн )

4а

3,25

2,90

2,90

СН3

-СН N ?

2,55 сн

2,40 t

2,40 а2,20 ш 2,25 $

2 m

1,75 m

1,45 ш

1,30; d з,+ зIL,, г

5р

0,9

0,60 <

Ссылочный

Т.пл.; Растворимость пример

j Желтый порошок, Т.пл. прибл.150 С

-Мн-(Сн 1) И(С Н ) 25

5Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-NH (сн,)рн.сн, 26

Желтый порошок, T.ïë. 174 С

2,50 сЫ

1,25 h, 1,05 m

5Г

-СН $СН— т

5d + 5Р

-СН,И (СН,), за, -$сн,сн,сн;

2 + гр+ З, 1g

Таблица 5

1396968

-ин(сн,), и(сн,4

Желтый порошок, Т.пл. прибл.155 С

6,6Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

2 Ъ|д Желтый порошок, Т.пл. прибл. 160 С, 28

ШСН,СН вЂ” («)

С 3

30 — ън(сн,),-xQ.

Желтый порошок, Т.пл. 183 С, 32

1%Н(СН2) 2 М

Бежевый порошок, Т.пл. около 160 С

Бежевый порошок, Т.пл. 177 С вЂ” m снI сн, сн сн

1 Х

35 — ЯН СН

37 Н вЂ” щ щ ц

Продолжение табл.5

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Оранжевый порошок, Т.пл, прибл.175 С, 10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

2 5/2 Бежевый порошок, iV пл. прибл.160 С, 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Желтый порошок т.пл.170 0

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Желтый порошок, Т.пл. Прибл. 162 С, 1Х-ный. водньп1 раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 172 С, 1%-ный водный раствор в ниде хлоргидрата

1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 195 С

1396968

42

Лродолжение табл.5

5%-ный водный раствор в виде хлоргид/ \ рата

-о< н,> m(cn,) -м — сн .

2 Желтый порошок, т.пл. 150 С, 38

-мн(сн,),-

Желтый порошок, Т. пл. 138 С

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Таблица 6

42 (l)g (д

-s-сн -сн-снр(сн,), сн3

44 (З)

45 (н34

N

-H(cH ) (21 ) 47

48 — -(CH )2 (CH ) 1 N(C Hg)i

-(А - -(l)3 " (СнА

-N(CH)) — g — CH C NyH ) З2

Ъ 3

-и(сн ) 3 CH

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата ежевыи порошок, Т.пл. прибл °

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т. пл. прибл, 170 С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 140 С

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. 234 С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.200 С, 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл, прибл.180 С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 215 С

0,6%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Желтый порошок, Т.пл. 170 С, 1%-ный водный раствор в виде хлоргндрата

1396968

Н2 3

-И(СНз) -S-CH(CH. ) N-(СН ). N(CH )Желтый порошок, Т.пл, прибл. 160 С;

1

СН 1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

51

/ 1

-И(СН,),— g() — y N- СИ, 52 (сн )3 а(СИ2) Ъ Сн

54

-S-СН -СН-СН -Ы(СН ) Порошок охрового цвета, ® з

3 1Х-ный водный раствор в виде хлоргидратл

-N(CH ) N(CH 3)1

Таблица 7

Активность продуктов общей формулы (1) в смеси с пристинамицином 1

20

27

22

49 -N(CH >) >

N, -N(cH, $ — s — сн(снр(сн,),) 2

44

Продолжение табл.6 о

Бежевый порошок, Т.пл. прибп. 175 С

1%-ный водный раствор н виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 190 С.

1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата ь

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 170 С, 1Х-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 190 С

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

1(елтый порошок, Т.пл. 280 С

5%-ный водный раствор тивность на орниэме Staphyloccus aureus

ith ДС мг/кг

1396968

9и104

11 8

12 4

Продукт сравнения пристинамицина

I /II „О, 12

Ок. 15

У

Учитывая нерастворимость природной смеси, назначение этого продукта требует приемов применения, которые вызывают изменения в результатах.

Редактор Н, Кнштулинец

Заказ 2508/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель А. Евстигнеев

Техред Л.Сердюкова Корректор В. Бутяга