Способ получения оптически активных 9-или 11-замещенных производных аповинкаминовой кислоты или их солей

 

Изобретение касается замещенной гетероциклической системы, в частности получения оптически активных 9- или 11-замещенных нитроили аминогруппой аповинкаминовой кислоты (АВК) или их солей, используемых для синтеза биологически активных производных эбурнана. Цель - создание селективного способа получения новых веществ указанного класса. Их синтез ведут нитрованием конц. HNOj АВК в среде ледяной СН СООН. Дпя получения 9-нитро-АВК в процессе используют температуру , а для получения 11-нитро-АВК процесс ведут при 0-5 С в присутствии 20 об.% СНСЦ с последующей кристаллизацией целевых нитратов, Последние могут быть восстановлены в NHj-ABK в присутствии ;Pd/C или с помощью водорода или олова в солянокислой .среде. При необходимости амины могут быть переведены в соли. Выход , %: т.пл. °С, otlo(,4, пиридин ), брутто-ф-ла; а) 29, 232-234, -(-317,32°, C.,oH,,N,04,r9-NO -ABKl; б) 58, 211-214, +187 ,43 , C oH7iN,0 ll-NH -ABKl; в) 85, 340, (-25°) CioHj, 9-NH4-ABK1. § СО CAD со bo СП

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU „„139877 g 4 С 07 D 461/ОО

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3920150/23-04 (22) 1) 07.85 (31) 2702/84 (32) 11. 07.84 (33) HU (46} 23.05.88. Бюл. 9 19 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

РТ (HU) (72) Андраш Вердеш, Чаба Сантаи, Иштван Молдваи и Бела Штефко (HU) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) Патент Франции Ф 2320302, кл. С 07 D 519/04, 1977.

Патент Франции Ф 2342980, кл. G 07 D 519/04, 1977.

Патент Франции В 2442846, кл. С 07 D 471/22, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 9- ИЛИ 11-ЗАМЕШЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АПОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенной гетероциклической системы, в частности получения оптически активных

9- или 11-замещенных нитро- или аминогруппой аповинкаминовой кислоты (АВК) или их солей, используемых для синтеза биологически активных производных эбурнана. Цель — создание селективного способа получения новых веществ указанного класса. Их синтез ведут нитрованием конц. HN0 АВК в среде ледяной СН СООН. Для получения 9-нит3 ро-АВК в процессе используют температуру 10-16 С, а для получения 11-нитро-АВК процесс ведут при 0-5 С в при сутствии 20 об.X СНС1з с последующей кристаллизацией целевых нитратов, Последние могут быть восстановлены в

ИН -АВК в присутствии:Pd/С или с по- ю

Ф мощью водорода или олова в солянокислой .среде. При необходимости амины могут быть переведены в соли. Выход, 7: т.пл. С, (с Д,(с=0,4, пиридин), брутто-ф-ла: а) 29, 232-234, Я (+317з32 3з С оН ИзО > Г9-N0g АВК11 б) 58, 211-214, +187,43, С Н,Я. О (11-11Н,-ABK j; в) 85, >340, (-25 )

С Hz, И О 9-NHq-АВК). Ж

1398775

Изобретение относится к способу получения новых производных класса винкаминовых алкалоидов, именно новых оптически активных 9- или Il-за5 мещенных производных аповинкаминовой кислоты общей формулы

Rq i(HO-С

П

О (l ) 10

tpe R< — нитро- или аминогруппа, 15 или их солей, являющихся ценными промежуточными продуктами при получении биологически активных производных

&буриана, например производных ациламиноаповинкаминовой кислоты. !

Цель изобретения — разработка се.<1ективного способа получения новых

9- или ll íèòðî аминозамещенных аповинкаминовой кислоты, являющихся новы- 5

Ми промежуточными продуктами в синтезе биологически активных производных

Эбурнана.

Получаемые согласно изобретению оптически активные соединения общей формулы (1), соответственно, их раце.<1аты или соли в желательном случае

Могут далее очищаться.„ например переКристаллизовываться. Используемые для г1ерекристаллизации растворители выби- 35 аются при учете свойств растворимоси и кристаллизации соответствующих еществ.

Пример 1. (+)-9-Нитроаповин. каминовая кислота. 40

Раствор 32,3 г (0,1 моль) (+)-аповинкаминовой кислоты (a$ =+220

48 (с=2, пиридин) в 180 мп ледяной

О уксусной кислоты охлаждают до 16 С и при перемешивании в течение 5-15 минд смешивают со смесью 52 мл ледяной у!ксуснай кислоты и 52 мл дымящей азатв1ой кислоты (уд. вес. 1,52), причем н1ужно обратить внимание на то, чтобы о температура смеси пе превышала 16 С, 50

При такой же температуре смесь перемешивают еще в течение 50 мин и затем вьливают в 1 л ледяной воды. ВыпавШие кристаллы отфильтровывают и на фильтре промывают трижды по 100 мл ледяной водой и затем 50 мл эфира. В качестве сырого продукта получают нитрат титульного соединения (32,2 г=

75X). Сырой нитрат растворяют в 800 мл

507.-ного водного этанола при нагревании, раствор осветляют активным углем и затем в течение ночи .оставляют стоять. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают трижды по

20 мл 50Х-ным этанолом. Получают

12,8 г (297) нитрата (+)-9-нитроаповинкаминовой кислоты, который плавится при 232-234 С.

Кристаллическое вещество при 60о

70 С растворяют в 160 мл 507-ного этанола, и в течение всего процесса растворения устанавливается рН 7,5 с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия. Затем раствор смешивают с !

07.-ным раствором соляной кислоты вплоть до достижения рН 6,5. Раствор охлаждают, причем осаждаются желтого цвета кристаллы. Их отфильтровывают и промывают трижды по 20 мл водой.

Получают 7,4 г (20X) (+)-9-нитроаповинкаминовой кислоты. После перекристаллизации из приготовленной в соотношении 1:1 смеси пиридина с этанолом продукт плавится при 260-262 С.(о<.1, =

=+317, 32 (с=0,4; пиридин) . !

УФ-спектр (в содержащем соляную кислоту этаноле). Я, нм: 210(4,46), 287 (4,01);

Н-SIMP-спектр (ДИСО-d6),R : этильные, 0,96 (триплет) 3; 1,90 (квадруплет) 2; Н-З, 4,52 (синглет) 1; Н-15, 6,26 (синглет) 1; Н-10 7,90 (двойной дублет) .1g,I=8 и 1 Гц); Н-1.1, 7,30 (триплет) 1 (I=8 Гц); Н-12 7,74 (двойной дублет) 1 (I=8 и 1 Гц).

Вычислено, 7: С 65 38; Н 5 76;

N 11,43.

С H«N,O+(M=367,39) .

Найдено, 7: С 65,30 Н 6,00;

N 11,44.

Из остающегося после отделения чистого нитрата (+) -9-нитроаповинкаминовой кислоты маточного раствора получают описанным в примере 2 способом .(+)-11-нитроаповинкаминовую кислоту.

Пример 2. (+) — 11-Нитроаповинкаминовая кислота.

Раствор 32,2 r (О,I моль) (+)-аповинкаминавой кислоты в 180 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 77 мл о хлороформа и затем охлаждают до О С.

При перемешивании к раствору добавляют смесь 52 мл ледяной уксусной кислоты с 52 мл дымящей азотной кислоты (уд. вес,1,52), .причем нужно обратить внимание на то, чтобы температура смеси оставалась равной О С. При этой

) 3987 температуре смесь перемешивается еще в течение 1 ч и после этого выливается в л ледяной воды, Воду декантируют, с полученной густой, клейкой

5 массой и остаток растирают с 200300 мл ледяной воды. Воду отбрасывают..

Кашицу кристаллов растирают с 200300 мл эфира, отфильтровывают, на фильтре промывают трижды по 100 мл 10 ледяной воды и потом 50 мл эфира и, наконец, высушивают. Получают 37,8 .г (857 от теории) чистого нитрата 9-нитроаповинкаминовой кислоты. Вещество растворяют при нагревании в 900 мл

507-ного водного этанола, раствор осветляют и после .этого оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают трижды по

20 мл 507-ным этанолом и после этого высушивают. Получают 7,9 ° r нитрата

9-нитроаповинкаминовой кислоты. Из маточного раствора вплоть до ближайmего следующего дня выделяется даль- 25 нейший кристаллический нитрат 9-нитроаповинкаминовой кислоты. Его отфильтровывают, промывают трижды по

10 мл 50Х-ным водным этанолом и за- тем высушивают. Вес 1 г. 30

Маточный раствор и объединенные промывные жидкости концентрируют до половины их объема, выпавшие криста1 лы отфильтровывают и промывают трижды по 50 мл водой. Получают 24,9 r (587) нитрата (+)-1.1-нитроаповинкаминовой кислоты, который плавится при

211-.214 С.

Полученную соль растворяют при

60-70 С при добавке примерно 60 мл 40 раствора гидроксида натрия в 500 мл

507-ного этанола. В случае необходимости устанавливают рН 7. Раствор охлаждают, причем выделяются желтого .цвета кристаллы. Их отфильтровывают и 45 промывают трижды по 40 мл водой. Получают 15 г (407) 11-нитроаповинкаминовой кислоты, которая после перекристаллизации из приготовленной в соотношении 1:l смеси пирицина с эта- у1 иолом плавится при 250-254 С. (g$ =+187,43 (c=0,4; пиридин).

УФ-спектр (в солянокислом этаноле).

%, нм: 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98).

Н-ЯМР-спектр (ПМР-спектр) (ДМСОd<), 5 : этильные 0,93 (триплет) 3;

1,9 (перекрывается сигналом растворителя); Н-3.4,20 (синглет) ° 1; Н- 15 6,20

75 4 (синглет); Н-9 7,60 (дублет), (I

9 Гц); Н-10 7,93 (двойной дублет) (I 9 и 2 Гц); Н-! 2 8,38 (дублет) 1 (I=2 Гц).

Вычислено, 7: С 65,38; Н 5,76;

N 11.43.

С оНь, И O (M-367,39) .

Найдснс, Х: С 65,42; Н 5,84;

И 11,40.

Пример 3. (-)-9-Аминоаповинкаминовая кислота.

3,6 г (O„OI моль) полученной по примеру 1 (+)-9-нитроаповинкаминовой кислоты растворяют в смеси 10 мл этанола с 5 мл воды. Раствор смешивают с 0,04 г 107-ного палладия на активном угле и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того, как поглотится

0,03 моль водорода катализатор отфильтровывают и промывают трижды по

2 мл 507-ного водного зтанола. Фильтрат и промывную жидкость объединяют.

Полученный раствор в желательном случае используют непосредственно для получения соответствующего конечного, ациламинопроизводного.

Для выделения (-)-9-аминоаповинкаминовой кислоты раствор выпаривают в вакууме. Остаток растирают с 20 мл этанола, кристаллы. отфильтровывают, промывают дважды по 3 мл этанолом и затем высушивают. Получают 2,85 г (857) титульного соединения, которое

С 20 не плавится вплоть до 340 С.(о4 в

=-25 (0,4, пиридин).

УФ-спектр (в .содержащем соляную кислоту этаноле) ., нм: 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78) .

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d<).F : этильные 0,93 (3), примерно 1,8 (2), Н-3

4,44 (синглет) l; МН ОН 4,75 (3);

Н-15 5,68 (синглет) 1; Н-10 6,25;

Н-ll, Н-12 6,72 (синглет) 1-1, (скелетные протоны) 1,2-3,4.

Масс-спектр М. Относительная интенсивность, 7: 337 (67), 308 (67), 295 (18), 293 (55), 267 (92), 264(92), 223 (100).

Пример 4. (+)-11-аминоаповинкаминовая кислота.

К раствору 3,6 r (0,01 моль) (+)-ll-нитроаповинкаминовой кислоты в смеси из 5 мл этанола и 10 мл 1 н, водного раствора гидроксида натрия добавляют 0,04 r !ОХ-ного палладия на активном угле в качестве катализатора. Раствор перемешивают в атмо-

1398775 сфере водорода при комнатной температуре. После того, как поглотится

0,03 моль (720 мл) водорода катализатор отфильтровывают и промывают трижбды по 2 мл 507-ным водным этанолом.

Фильтрат и промывную жидкость объединяют. Раствор используют непосредственно для получения соответствующего ациламинопроизводного. 10

Перед выделением {+) — аминоаповин.каминовой кислоты раствор смешивают с 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и концентрируют в вакууме до половины era объема. Концентрированный раствор оставляют стоять в течение ночи. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают 3,1 r (927) титульного соединения, которое пла- 20

О вится при 200-202 С с разложением. (ЫД > =+77,89 (c=0,4„ пиридин) .

УФ-спектр (в содержащем соляную ,кислоту этаноле),,, нм. 210 (4,32), 220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77). 25

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d ) Р : этильные 0„90 (триплет) 3, примерно 1,80, (квадруплет) 2; Н-З 4,29 (синглет) 1;

Н-15 5,72, {синглет) 1; Н-9 7,10 (дублет) 1, (I=9 Гц); Н-10 6,43 3д (двойной дублет) 1, Н-12 6,64 (1), (I=2 Гц) .

Масс-спектр М (C Н N О ),,относительное содержание, %: 337 (54), 292 (15), 267 (100).

Пример 5. (+)-11-Аминоаповинкаминовая кислота.

7,3 r (О, 02 Mo; b) (+) -11-нитроапот: винкаминовой кислоты растворяют в 40 смеси иэ 100 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл воды. К раствору добавляют 7,3 r оловянной пыли и кипятят четверть часа, раствор де— кантируют с остающегося олова и раз- 46 бавляют 50 мл воды..".Затем в раствор пропускают сероводород до тех пор, пока не осадится темно-коричневый осадок. Смесь кипятят, затем охлаждао ют до 20 С и путем фильтрации освобождаются от сульфида олова. Прозрачный раствор выпаривают в вакууме на треть его объема. Концентрированный раствор оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают ледяной водой.. Получают 5,8 r (867) титульного соединения, которое при смешении с продуктом согласно примеру 4 не вызывает никакой депрессии точки плавления.

Пример 6. (+)-11 Íèòðoàïoâèíкаминат калия.

3,6 r (0,01 моль) (+)-11 íèòðî аповинкаминовой кислоты растворяют в 200 мл этанола, который содержит

0,56 г гидроксида калия. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси 100 ацетона с 5 мл этанола. Получают 3,2 г калиевой соли в виде желтого кристаллического вещества. Точка плавления: не плавится о до температуры вплоть до 340 С.

Пример 7. Оксалат (+)-1!нитроаповинкаминовой кислоты.

В растворе 0,36 г (0,001 моль) (+) -l! íèòðîàïîâèíêàìèíîâîé кислоты в 30 мл горячей воды устанавливают рН 7,8 с помощью концентрированного аммиака. Горячий раствор подкисляется с помощью концентрированного водного раствора щавелевой кислоты до рН 3 и затем охлаждается до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой. Получают 0,35 г (787) оксалата. Т.пл,278-280 С °

П р и м.е р 8. Нитрат (+)-9-нитроаповинкаминовой кислоты.

Раствор 32,2 r (0,1 моль) {+) -аповинкаминовой кислоты в 180 мл дедяной уксусной кислоты смешивают с

4 мл ацетонитрила и затем охлаждают др 10 С. При перемешивании к раствору добавляют смесь 52 мл ледяной уксусной кислоты и 52 мл дымящей азотной кислоты (уд.вес 1,52), причем нужно, чтобы температура смеси

О оставалась 10 С. При этой температуре смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем выливают в 1 л ледяной воды. Смесь затем обрабатывают по примеру 1. Из полученной смеси (+)-9- и (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты. {42,9 г) получают

14,9 r (35%) нитрата (+)-9-нитроаповинкаминовой кислоты, который плавится при 232-234 С.

Пример 9. Нитрат (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты.

По примеру 2 с тем отличием, что взаимодействие осуществляется при

5 С, получают 26 г (60% ) нитрата (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты. ,1

Полученная соль плавится при 211214 С °

f где R, — нитро- или аминогруппа, 25 или их солей, отличающийся . тем, что аповинкаминовую кислоту общей формулы II

7 1398

П р е р 10. 11-Бензоиламиноаповинкаминовая кислота.

3 >37 г (0,01 моль) (+)-11-аминоаповинкаминовой кислоты растворяют в 100 мл 1..н. натрового щелока и добавляют в раствор при комнатной температуре 1,7 мл (0,015 моль) хлористого бензоила. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем еще раз 10 смешивают с таким же количеством хло-„ ристого бензоила и перемешивают дальше в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют при помощи 10Х-ной соляной кисло-. ты, осадок отфильтровывают и промы — 15 вают сначала.

Вычислено,X С 73,45; Н 6,16;

N 9,52.

С z Н гт1Я зО q (M-441,52) .

Найдено,7: С 73,62; Н 6,82; 20

N 9,48. Н-NMR(gM S0-d ) h Ес 0,94 t(3);ð

Н-34, 10$(1); Н-15 6,00 S(1)gð NH

7,95 $(1); Ar-Í 7,3-7,6m(6) Н, щ

7,09-8,05m(2); COOH 10,10 S(l); протоны каркаса 1,10-3,4.

Пример ll. Ионогидрохлорид этилового эфира 9-нитроаповинкаминовой кислоты.

Смесь из 3,6 r (0,0) моль) (+)- 30

9-нитроаповинкаминовой кислоты и

200 мл безводного этанола в присутствии 2 г молекулярного сита с размео ром пор 3 А (Aldrich 20, 859-2) при охлаждении насыщают сухим газообразным хлороводородом..При продолжаю.щемся пропускании газообразного хлороводорода реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Молекулярное сито отфильт-. 40 ровывают и промывают этанолом. Объединенный с промывной жидкостью фильтрат выпаривают и остаток (4,3 г,99X) растирают с 10 мл ацетона. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл аце- 4В тона и затем высушивают. Получают

3,7 .r (88X) титульного соединения, о которое плавится при 220-224 С.

Вычислено, 7.: С 61,16; Н 6,06;

N 9,72; Cl 8,22. б0

С H N q (M=431,99) .

775 8

Найдено, X: С 61,14; Н 6,60; N

9,57; С1 8,11.

Предлагаемый способ позволяет получать с высокой степенью селективности 9-, il íèòðî- или аминопроизводной аповинкаминовой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных 9- или ll-замещенных производных аповинкаминовой кислоты общей формулы I нитруют в среде ледяной уксусной кис" лоты с помощью концентрированной азотной кислоты, причем для получения преимущественно 9-нитропроизводного о формулы I процесс ведут при 10-16 С, а для получения преимущественно ll— нитропроизводного процесс ведут при

О...+5 С в присутствии 20 o6.X хлороформа с последующей кристаллизацией целевых продуктов через промежуточные нитраты и при необходимости каталитическим гидрированием полученной 9или 11-нитроаповинкаминовой кислоты в присутствии Pd/С или восстановлением с помощью олова в солянокислой среде и при необходимости переводом в соли.