Способ получения производных 5н-2,3-бензодиазепина или их солей присоединения кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 5Н-2, 3-бензодиаэепина формулы где R - Незамещенная или замещенная галоидом, трифторметильной или одной или двумя алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода фенольная или 2-фурильная группа; R,- С,- С -алкил; R - водород или С,- С -алкил; R - гидроксильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; R - алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, причем в случае , когда R-3,4-диметоксифенильная 4 2 4 группа, R -метил, а R -этил,R и R каждый имеет иное значение, чем метоксигруппа, или их солей присоединения кислот, оказывающих воздействие на центральную нервную систему. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение целевых соединений ведут из соответствующих 1,5-дикетона, или 2-бензопирилиевой соли, или 6Н- 2-бензопиран-6-она в среде полярного органического растворителя, такого , как низший спирт или карбоновая кислота с Г-3 атомами углерода, которые при 60-100 С вводят во взаимодействие с 1-5гкратным зквимолярным количеством 98-100%-ного гидразингидрата или полученной in situ гидразиновой соли С,- С -карбоновой кислоты. В случае использования 1,5-дикетона дополнительно добавляют минеральную кислоту и полученный целевой продукт, где R - гидроксил, в случае необходимости алкилируют .и/или выделяют в свободном состоянии или в виде соли роданистоводородной или соляной кислот. 2 табл. g СО см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

П9) ® <Ш

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ 2 1

I \

Ж с м

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2832177/23-04 (22) 18.1 0.79 (31) G 0-1426 (32) 19.10.78 (33) HU (46) 07.06.88.Бюл. Р 21 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Ене Керещи, Тибор Ланг, Йожеф

Секели, Ференц Андраши, Габор Зольо-; ми, Йожеф Борши, Каталин Гольдшмидт, Тамаш Хамори, Габриелла Сабо, Жужа

Месарош и Эржебет Миглец (HU) (53) 547.892.07 (088.8) (56) Патент США В 3736315, кл.260-239, опубл. 1973.

Патент СССР N 372220, кл. С 07 D 243/02, 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5Í-2,3-БЕНЗОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 5Н-2, 3-бензодиаэепина формулы

R где R — незамещенная или эамещенная галоидом, трифторметильной или одной (511 4 С 07 D 253./02, А 61 К 31/55 или двумя алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода фенольная или 2-фурильная группа; R <- С,— С â€”; K водород или С< — С4 — ; R — гидроэ ксильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; R — алкоксигруппа с

1 4 атомами углерода, причем в случае, когда R-3,4-диметоксифенильная группа, R -метил, à R -этил,R u R

< 2 3 + каждый имеет иное значение, чем метоксигруппа, или их солей присоединения кислот, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Цель — разработка способа получения новых более активных соединений.

Получение целевых соединений ведут из соответствующих 1,5-дикетона, или 2-бензопирилиевой соли, или 6Н2-бензопиран-6-она в среде полярного органического растворителя, такого, как низший спирт или карбоновая кислота с 1 -3 атомами углерода, коО торые при 60-100 С вводят во взаимодействие с 1-5-кратным эквимолярным количеством 98-1002-ного гидразингидрата или полученной in situ гидразиновой соли С< — С -карбоновой кислоты. В случае использования

1,5-дикетона дополнительно добавляют минеральную кислоту и полученный целевой продукт, где R — гидроксил, в случае необходимости алкилируют . и/или выделяют в свободном состоянии или в виде соли роданистоводородной или соляной кислот. 2 табл.

1402258

Изобретение относится к способу, получения новых производных 5Н-2,3,бензодиазепина общей формулы !

II

R З

1 ) я сн — с ж

84

R где R — незамещенная или замещенная галоидом, трифторметильной, одной, или двумя алкоксильной группами с 1-4 атомами углерода, фенильная или

2-фурильная группа;

R. — С, — С -алкил;

1 4 — водород или С, — С4 - алк ил;

R — С,— С4-гидроксил или С< -С4 — 20 алкокси;

R — ф— С„-алкокси, причем в случае, когда R — 3,4-диметоксифенильная группа, R — метил à R — этильная 25

I l

4 группа, R u R каждый имеют другое значение, чем метоксильная группа, или их солей присоединения кислот, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Цель изобретения - получение новых производных 5Н-2,3-бензодиазепина, обладающих более сильным действием на центральную нервную систему, 35 чем известные структурные аналоги.

Пример 1. 1-(4-Метоксифенил)-

4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,,,3 бензодиазепин.

1 19 г (2 73 ммоль) 1-(4-метокси-!

У

40 фенил -З-метил-4-этил-6,7-диметокси2-бензопириний-перхлората суспенди-. руют в 10 мл метанола, нагревают до кипения и смешивают с 0,51 мл (10 ммоль) 987.-ного гидразингидрата. 45

Смесь выпаривают и остаток водой промывают на фильтре. Получают 0,83 r (2,35 ммоль) высушенного продукта, о который плавится при 153-156 С. Путем перекристаллизации из 20 мл этанола получают 0,705 г (2,0 ммоль, 50

73,3%) белого кристаллического вещесто ва, которое плавится при 157-)59 С.

С,Н N Оэ, мол.м. 352,4.

Пример 2. 1-(2-Хлорфенил)4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,355 бенэодиазепин.

Смесь 10,37 r (28,9 ммоль) 2-(1этилацетонил -4,5-диметокси-2-хларбензофенона, ) 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 2,65 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при о перемешивании до 95 С. После охлаж- о дения до 60 С добавляют порциями

2,14 мл 98%-ного гидразингидрата, К раствору, температура которого поо вышена до 85 С, спустя 30 мин примешивают раствор 1,44 г гидроокиси натрия в 4,5 мл воды и затем 10 мл метанола. Затем раствор выливают в

130 мл воды, выделяют выделившееся производное 5Н-2,3-бензодиазепина.

Получают 9,04 r (88%) продукта, который плавится при 129-131 С.

С . Н

Лерекристаллизованный из изопропанола роданид (С Н С1М О БСИ, мол.м. 425,92) плавится при 169-171 С.

Л р и м е р 3. 1-Фенил-4-метил-5этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (очистка через роданид).

К 1,2 г (приблизительно 2,8 ммоль) сырого, полученного по методике примера 1,1-фенил-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина приливают 1,5 мл 157-ного солянокислого абсолютного этанола (6 ммоль НС1).

Оранжевый раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл воды и смачивают с 0,5 г (6,6 ммоль) роданида аммония, при этом выделяется соль роданистоводородной кислоты. Ее отфильтровывают, промывают 6 х 2 мл воды и затем высушивают ° Получают

1,33 г сырого продукта, который плавится при 170-1 73 C. После перекристаллизации из абсолютного этанола т. пл. о

175-177 С. Из перекристаллизованного роданида можно выделить чистое производное 5Н-2,3-бензодиаэепина с помощью щелочей или гидроокиси аммония. С Н N20 Н О, мол.м, 340,4, температура плавления; начинао. ет при 77 С сжижаться (этанол-вода), Пример 4. 1-,(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-5-этил-6-окси-8-метокси-5Н-2,3-бензоциазепин.

А. К раствору 115 r (0,325 моль)

1 †(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4этил-7-метокси-6Н-2-бензопиран-6-она в 115 мл ледяной уксусной кислоты при 80 †1 С в течение 5 мин и при перемешивании прикалывают 34,5 мл

97%-ного гидразингидрата. Раствор выдерживают на водяной бане в течеСолянокислая соль титульного соединения (С з "is С1? Oz), мол.м. 365,3, т.пл. 185-187 С, разлагается (изопропанол-этилацетат).

Поступают как описано, однако, в качестве исходного соединения используют 1 †(З-хлорфенил)-3-метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий-хлорид (т.пл. о

127-129 С, разлагается) и в качестве среды метанол: получают чистое титульное соединение с выходом 60%. Если в качестве среды используют 2-3 †кратн количество ледяной уксусной кислоты, компоненты реакции перемешивают при о

0-20 С и реакцию осуществляют при 7090 С. Реакционную смесь разбавляют водой и далее поступают как описано, при этом получают чистое титульное соединение с выходом 64% з

14022 ние часа при 95-100 С, затем разбавляют 140 мл 2%-ного раствора едкого натра и охлаждают. Осаждается производное 5Н-2,3-бензодиазепина в виде

5 окрашенных в кремовый цвет кристаллов. Их отфильтровывают, промывают

4х50 мл воды и затем высушивают. Получают 1!1,7 г сырого продукта, котоо рый плавится при 210-212 С. С целью lp очистки продукт растворяют в горячем диметилформамиде, взятом в количестве 223 мл, и раствор осветляют 2 г .активного угля. После отфильтровывания активный уголь промывают 3 х 15 х 50 мл диметилформамида и промывную жидкость добавляют к раствору. Раствор разбавляют 1300 мл дистиллированной воды, причем выделяется в виде кристаллов чистый продукт. Выход 20

110,35 r (94%), т.пл. 210-212 С. Измеренная с помощью газовой хроматографии чистота: свыше 99%.(С H N О 1 z<2 4 мол. м. 368,4. Перекристаллизован-.

1 ный из изопропанола гидрохлорид 25 (С, Н N O С1) имеет точку разложения

218-220 С.

Б. К нагретой до 80-100 С суспензии 4,35 r (0,01 моль) 1 †(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-6-окси — Зр

7-метокси-2-бензопирилийбромида в

15 мл 50%-ной уксусной кислоты при перемешивании прикапывают 1,2 мл

98%-ного гидразингидрата. Затем к а реакционной смеси при 90-100 С добав35 ляют 200 мл 10%-ного раствора хлористого натрия, после чего выпадает в осадок сырой продукт. Для очистки его растворяют в диметилформамиде или этаноле и затем осаждают с по- 4р мощью воды. Выход 92-95%, т.пл.

210-212 С. Вещество по сравнению с полученным в п.А продуктом не обладает никакой депрессией точки плавления. 45

В. Следует методика п.А, однако вместо ледяной уксусной кислоты применяют десятикратный объем метанола и раствор выпаривают после кипячения в течение часа. Остаток при известных условиях обрабатывают водой и затем описанным в п.Б образом осаждают водой из его приготовленного с диметилформамидом раствора. Выход 95%, т.пл. 210-212 С.

Пример ы 5-6. Из 1-(3,4-Диметоксифенил) -4-метил-5-этил-7-окси-8.метокси-5Н-2,3-бенэодиазепина (пример 4) известным образом алкилированием фенольной гидроксильной группы получают следующие соединения.

Пример 5. 1 — (3,4 — Диметокс.и— фенил } -4-ме тил-5-э тил-7-в то р-бу ток с и8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

С Н z N О, мол.м. 425, 5, т. пл. 1 301 3 2 С (50%-ный этанол) .

Пример 6. 1 — (3 4-Диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7-н-пропокси8-метокси-5Н-2,3- бензодиазепин.

С Н,N О, мол.м. 410,5, т.пл.

11 0-11 2 С (50%-ный этанол) .

Пример 7. 1 — (3-Хлорфенил!—

4-ме тил-7, 8-диме ток си-5Н-2, Ç-б енэодиазепин.

Смесь из 22 г (0,044 моль) 1-(3хлорфенил)-3-метил-6,7-диметокси-2бензопирилий-гидросульфата. 1/2

BzS0 2 Н О (с.пл. 175-178 С), 100 мл изопропанола и 6,5 мл (0,13 моль) 98-100%-ного гидразингидрата при перемещивании в течение

1 ч подвергают кипячению с обратным хблодильником: рекакционная смесь быстро становится светлой, образуется раствор. Осаждение кристаллов зао канчивается при О С в течение 10-15 ч.

Затем отфильтровывают, промывают

ЗхЗО мл водой, и влажный сырой продукт, который содержит также еще немного гидразингидрата, промывают 100 мл горячей воды и высушивают. Выход 7,6 r 152,5%i, т.пл. о

163-166 С. Перекристаллизацию ос.уществляют из изопропанола, и получают 6,8-7,04 г плавящегося при 166о

168 С чистого титульного соединения.

С isHiI C1NzO> MQJI ° M. М, )4022

Поступают как описано, однако в качестве исходного вещества применяют 1 †(3-хлорфенил) -З-метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий-перхлорат (т.пл.

D 5 219-221 С, разлагается) и в качестве среды этанол. Таким образом, получают чистое титульное соединение с выходом 45-50 .

Пример 8. 1-(3-Хлорфенил)4,5-диметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиаэепин.

Смесь из 2,18 г (5,08 ммоль) 1(З-хлорфенил)-3,4-диметил-6,7-диметокси-2-бензопирилий-перхлората, )5

:50 мл абсолютного этанола и 1 мл ! (20 ммоль) 98 .-ного гидразингидрата кипятят в .течение 1 ч, реакционную смесь выпаривают и размешивают с ,60 мл горячей воды и фильтруют, промывают 3 х 6 мл водой. Получают

1,0? г плавящегося при 151-153 С ти тульного соединения. С, Н „ QN Oz мол. м. 342,8, т.пл. 156-158 С (из изопропанола). 25

Пример 9. 1-(3- Фторфенил)-4Метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензоди-! азепин..

Исходят из 3,98 r (0,01 моль) 1(фторфенил)-3-метил-6,7-диметокси- gp

-бенэопирилий-перхлората, 100 мл бсолютного этанола и 2 мл (0,04 моль)

9Х-ного гидразингидрата и далее оступают, .как в примере 8. Таким бразом, получают 2,56 r плавящегося ри 130-134 С титульного продукта

Н, PN 0,мол.м. 312,3, т.пл.

138-)40 С (из изопропанола) .

Пример 10. 1-(3-Фторфенил)-4Метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3- 40 бензодиазепин.

Исходная смесь состоит из 1,75 г (4,1 ммоль) 1 -(3-фторфенил)-3-метил4-этил-6,7-диметокси-2-бензопирилийперхлората, 35 мл абсолютного этанола 4 и 0,9 мл (18 ммоль) )00 -íoro гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получают 1,42 r сырого продукта. С ОН, FN О, мол.м.

340,4, т.пл.122-124 С (зтанол-вода), Пример 11. 1 — 12-Метоксифенил)4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензоциазепин.

Исходная смесь состоит из 3,0 г (О 0073 моль) l -(2-метоксифенил) -31

55 метил-6,7-диметокси-2-бензопирилийо перхлората (т.пл.198-200 С, разлагается), 60 мл изопропанола и 2,5 мл (0,05 моль) 98%-ного гидразингидра58 6 та. Далее поступают, как в примере 8 и получают ),7 г аморфного, несколько мягкого сырого титульного соединения, которое можно перекристаллиэовывать хорошо из изопропанола.

С„ Н „NIО, мол,м. 324,4, т.лл.)19121 С (из изопропанола) .

Пример 12. l -(3-Трифторметилфенил) -4- мет ил-7, 8-ди ме т ок си-5 Н2,3-бензодиазепин.

В качестве исходной смеси используют 3,37 r (0,0075 моль) l (3-три фторметилфенил)-3-метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий-перклората ),т.пл.

212-214 С, разлагается), 50 мл иэопропанола и 1,2 мл (0,024 моль)

100 -ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получао ют 2,39 г плавящегося при ) 23-) 30 С титульного соединения. C,q H H F> NgOg y мол.м. 362,35, т.пл.134-135 С (этанол-вода) .

Пример 13. 1-(2-Фурил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бенэодиазепин.

Исходная смесь состоит из

3,5 r (0,0114 моль) 1 †(2-фурил) -3метил-6,7-диметокси-2-бензолирилийхлорида (т.пл.142-145, разлагается), 60 мл абсолютного этанола и 2,1 мл (0,042 ммоль) 100 -ноrî rидразингидрата, Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,18 г титульного соединения. С,ь Н1 N<0» мол.м.

284,3,т.пл. 155 †1 С (диметилформамид-вода).

П р.и м е р 14.!!†3-) )етоксифенил)

4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Исходная смесь состоит из 5,0 r (0,012 моль) 1-,(3-метоксифенил)-3- метил-6,7-диметокси-2-бензопирилийперхлората (т.пл. усадка с 236 С, разлагается при 240-241 С), 100 мл абсолютного этанола и 1,8 мл (0,036 моль) 100 -ного гицразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,16 г плавящегося при 128-131 С сырого титульного сое-. динения. С <з Н И,О, мол. м. 324, 4, т.пл.133 )35 С (из изопропанола) .

5Н-2,3-Бензодиазепины общей форму- лы (I) обладают значительным воздей-, ствием на центральную нервную систему: так, например, они уменьшают спонтанную моторную (двигательную) активность (СМА) и действуют наркозо. потенцирующе. Полученные в опытах

1402258 (??1) 2

1 д2

О (IV) (Х) 35 с животными общие наблюдения поведения, а также значения ЭД О По Исследованию "Fighting- behaviouru для некоторых характерных представи5 телей новых соединений представлены в табл. l. Данные о наркозопотенцирующем действии указаны в табл.2.

Иэ данных табл.l и 2 видны предпочтительные свойства предлагаемых новых соединений.

Изучение потенцирующего наркоз действия проводилось на мышах, которым вводились соединения в дозах 12, 5, 25, 50, 100 мг/кг перорально за . 30 мин до измерения. Установлено, на сколько процентов соединения удлиняют вызываемый 50 мг/кг внутривенно гексобарбиталом натрия наркоз. В качестве контроля служат обработанные только гексобарбиталом натрия животные.

"Fighting behaviour" изучение проводилось описанным образом.

Предлагаемые соединения малоток- 25 сичны, Ф о р м у л а изобретения

1. Способ получения производных ,,5Н-2,3-бензодиаэепина, общей формулы.К В

R СН вЂ” С М

1 R где R — незамещенная или замешенная 40 галоидом, трифторметильной или одной, или днумя алкоксильными группами с 1-. 4 атомами углерода, фенильная или 2-фурильная . 4> группа.;

R — С, — С -алкил;

R — водород или С, — С4-алкил;

R — С вЂ” С -гидроксил или С вЂ” С (4 1 4

4 алкокси; 50

R — С<- С4-алкокси, причем в случае, когда R — - 3,4-диме/ токсифенильная группа, R —2. метил, а R — этилгруппа, R u R каждый имеет иное

3 зйачение, чем метоксигруппа, или их солей присоединения кислот, отличающийся тем, что

1,5-дикетон общей формулы

В СН СО- R

ВФ со

R где R,R,R,R и R4 имеют укаэанные значения, или 2 — бензопирилиевая соль общей формулы где R, R,R,R и R имеют указанные

4 2. 3 4 значения;

Х вЂ” хлорид-,гидро-, сульфат-, или перхлоратанион, или 6Н-2-бензопиран-6-он общей формулы IV где R R — R4 имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя, такого, как низший спирт или карбоновая кислота с 1-3 атомаО ми углерода, при 60-100 С вводят во взаимодействие с 1-.5-кратным экнимолярным количеством 98- 100Х-ного гидразингидрата или полученной

iri situ гидразиноной соли С, †. С -карбоновой кислоты, причем в случае использования н качестве исходного сырья соединения общей формулы (ТТ) к реакционной смеси дополнительно добавляют минеральную кислоту и полученный целевой продукт, где R -гидроксил, в случае необходимости алкили руют и/или вьщеляют в свободном состоянии или в виде соли присоединения кислоты.

2 Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что выделение целевого продукта осуществляют в ниде соли с роданистоводородной или соляной кислотой.

1402258

"Fighting behaviour" у мышей

Общее поведение (100 мг/кг внутрибрюшинно или 200 мг/кг перорально) мыши

ЭД,мг/кг перорально ность

Грандаксин

1,0

1,6

1,6

1,8

1,3

40

l,6

Потенцирование наркоэа

Соединение по примеру мг/кг перорально

Увеличение, тенсивность

1,0

25

1 ðàíäàêñèí

2,17

248

160

12,5

4,65

377

13,33

1520

2,23

181

3,20

364

90

1,52

l 73

780

3,26

100

1,62

132

7,94

135

12,5

Соединение по примеру

СМА — снижение

CMA — снижение

Сильное уменьшение CMA

Уменьшение CMA,каталепсия

Снижение CMA

Уменьшение CMA

Сильное уменьшение CMA

Т а б л и ц а l

Относительная интенсивТаблица2

Относительная ин1402258

Продолжение табл.2

Потенцироваиие наркоза

Соединение по примеру. величение, Относителъиая них теисивиость

r/êr пероралъио

4)25

344

0,79

50

0,91

218

100

2,52

204

10

3,04

347

2,89

234

12

12,5

8,82

150

3,63

294

3,09

250

13

8,24

140

12,5

300

3,70

Составитель Г.Коннова ,Редактор Н.Рогулич Техред Л ° KP»чук Корректор С.Черни

Заказ 2796/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, 11осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул, Проектная, 4

l OO

383

1,80

1,60