Способ получения @ s @ - @ -этил-2-оксо-1- пирролидинацетамида

Авторы патента:

C07D295/185 - из алифатических карбоновых кислот

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61P7/06 - антианемические средства

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения (--этил-2г-оксо-1-пирролидинацетамида (ПАЦ), обладающего антигипоксической и антиишемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичиых веществ указанного класса. Синтез ПАЦ в.едут из ,i-этил-2-oкco-l-пиppo- лидинуксусной кислоты, которую последовательно обрабатывают этилхлорформиатом и аммиаком. Выход ПАЦ 78%, т.пл. 155-156°С, брутто-ф-ла . Активная доза 0,016 ммоль/кг, токсичность: LDfo 1081 мг/кг. 3 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ БЛИН,SU„„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21} 3898053/23-04 (22) 14.05.85 (31) 8412357 (32) 15.05.84 (33} аВ (46) 07.06.88. Бюл. В 21 (71) ЮЦБ, С.А. (ВЕ) (72) Жан Гобэр, Жан-Пьер Жерт и Ги Бодзон (ВЕ} (53) 547.745.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

У 1309692, кл. С 2 С, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-g-ÇÒÈË-2ОКСО-1-ПИРРОЛИДИНАЦЕТАИИДА

m 4C 07 Э 295/18 А 61 К 31/40 (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения (S)-1,-этил-2;оксо-1-пирролидинацетамнда (ПАЦ), обладающего антигипоксической и антиишемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель вЂ” создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ПАЦ ведут из LSj- -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, которую последовательно обрабатывают этилхлорформиатом и аммиаком. Выход ПАЦ 781, т .пл . 1 55- 1 56 С, брутто-Ф."па С8 Нц ИО3 °

Активная доза 0,016 имоль/кг, токсичность: LD „ 1081 мг/кг. 3 табл.

140??60

Изобретение относится к способу получения левовращаюц1его энантиомера с -этил-2-оксо-1 -пирролидинацетамида, обладающего антигипоксической и антиишемической активностью, Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения левовращающего энантиомера, имеющего абсолютную кон- lð фигурацию S и обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Il p H e p. а) Получение соли

fHJ-g-метил-бензиламина fSJ-y-этил2-оксо-l-пирролидинуксусной кислоты.

В реакторе емкостью 50 л суспендируют 8,7 кг (50,8 моль) рацемической (<)re;этил-2-оксо-1-пиРРолидинуксусной кислоты в 21,5 л безводного 20 бензола. К этой суспензии постепенно добавляют раствор, содержащий

3,08 кг (25,45 моль.) (Б1-(+ )-, .-ме" тил-бенэиламина .и 2,575 кг (25,49.моль) триэтиламина в 2,4 л 25 безводного бензола. Затем смесь кипятят с обратным холодильником вплоть до Полного растворения. Охлаждают и оставляют кристаллизоваться в течение нескольких часов. Таким образом 30 получают 5,73 кг соли Щ- -метилбенэиламина $S)-g, â€” ýòèë-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл. 148 о

151 С. Выход 77,1Е. Эта соль может быть очищена путем кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч в

48,3 л бензола. Охлаждают и отфильтровывают. Таким образом получают

5, 040 кг целевой соли. Т.пл. 152

153,5 С. Выход 67,85Х. б) Получение (Б)- -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты.

5,04 кг соли, полученной по пункту а), растворяют в 9 л воды. Туда 45 же медленно добавляют 710 г 307.-ного раствора гидроксида натрия. рН достигает 12,6 и температура не превышао ет 25 С. Раствор перемешивают еще в течение 20 мин и освободившийся ЫвЂ”

50 метил-бенэиламин экстрагируют несколько раз объемом в целом 18 л бенэола.

Затем водную фазу подкисляют до рН l 1 добавлением 3,2 л бн. соляной

55 кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Фильтрат экстрагируют несколько раз объемом в целом 50 л дихлорметана, Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Полученный после выпаривания остаток и ранее выделенный осадок растворяют вместе при нагревании в 14 л дихлорметана. Дихлорметан отгоняют и заменяют постепенно 14 л толуола, в котором продукт кристаллизуется.

Охлаждают до комнатной температуры и кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 2,780 кг (Sf-g-этил2-оксо-l-.пирролидинуксусной кислоты.

Т.пл. 125,9 С, (oL) = вЂ” 26,4 (с=l, ацетон), выход 94,57.. в) Получение (S)-Ы.-этил-2-оксоl-пирролидинацетамида.

34,2 г (0,2 моль) (Б)-g-этил-2оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 225 мл дихлорметана, о охлажденного до вЂ” 30 С. К полученной суспензии прикапывают 24,3 г (0,24 моль) триэтиламина в течение

15 мин. Реакционную смесь затем оха лаждают до -40 С и добавляют в нее

24,3 r (0,224 моль) этилхлорформиата в течение 12 мин. Затем пропускают ток аммиака в течение 4,5 ч. Оставляют температуру повышаться до комнатной и удаляют образовавшиеся соли аммония путем отфильтровывания и промывки дихлорметаном. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Таким образом полученный твердый остаток диспергируют в 55 мл толуола и перемешивают в течение 30 мин, затем отфильтровывают и перекристаллизуют из 280 мл этилацетата в присутствии

9 г порошкообразного молекулярного сита 0,4 нм.

Получают 24,6 г (Б) -g-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида ° Т,пл. 115

118 С (о ) = вЂ” 89,7 (с=1, ацетон).

Выход 72,31, Рассчитано,l: С 56,45; Н 8,29;

N 16,46.

Найдено,l: С 56,7!; Н 8,22;

N 16,48.

Используемую в этом синтезе рацемическую (+)-Ы-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусную кислоту получают описанным образом.

В колбу емкостью 20 л, содержащую

3,65 кг (18 34 моль) (этил)-(a )- )402260 этил-2-оксо-1-пирролидинацетата в течение 2 ч добавляют при температуре, не превышающей 60 С, раствор, содержащий 788 r (19,7 моль) гидрокси да натрия в 4,35 л воды. Когда это добавление закончится, температуру о смеси доводят до 80 С и отгоняют образующийся спирт до тех пор, пока температура в среде не достигнет

100 С. Охлаждают до 0 С и в течение

2,5 ч добавляют 1,66 л (19,80 моль)

12 н. соляной кислоты. Отфильтровывают осадок, промывают его двумя лиграми толуола и перекристаллизуют его из изопропилового спирта. Таким образом получают 2,447 кг .рацемической (+)-g-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, плавящейся при

155-156 С. Выход 78Х.

:Рассчитано,l: С 56,12; Н 7,65;

N 8,18.

СВ Н, 1)О

Найдено,Х: С 55,82; Н 8,10;

N 7,97.

Фармакологические испытания.

Рацемический о4 -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт А) и )Б)вЂ”

Ы,-этил-2-оксо-)-пирролидинацетамид (продукт В) изобретения подвергают фармакологическим тестам.

Защита по отношению к гипоксии (мышь).

Метод этого теста основан на измерении возможностей выживания организма мыши в постоянно обедняемой кислородом атмосфере. Учитывая особую чувствительность нервной системы к такого типа поражению (агрессии), полученные в этом тесте результаты могут интерпретироваться как величина сопротивления нервной системы.

Продукты, увеличивающие сопротивление животных, следовательно, пригодны для лечения и предохранения от поражений типа гипоксии центральной нервной системы.

Прибор состоит из герметичной и прозрачной камеры, имеющей высоту

37 см, глубину 39 см и ширину 97 см.

Эта коробка (камера) емкостью )40 л снабжена 60 прозрачными отделениями (секциями) Ьх10х10 см, позволяющими принимать 60 мышей, по отдельности.

Вентилятор обеспечивает там перемешивание атмосферы, которая циркулирует среди отделений (секций) через . решетчатое перекрытие, Камера снабместе клетки.

Спустя 30 мин после введения клетки закрывают и туда впускают азот с постоянным дебитом (7,750 л технического азота в минуту) в течение примерно 37 мин; атмосфера содержит тог20 да 3,7/ кислорода.

Коробка (клетка) остается закрытой вплоть pо критического момента, когда не наблюдается более, чем трое выживших из 20 контрольных животных.

В этот момент клетку открывают и ту25 да попадает окружающий воздух. Несколькими моментами позднее пересчитьгвавт выживших в каждой группе животных.

Для каждой дозы испытуемого про30 дукта эксперименты повторяют один или два раза, результаты обобщают для получения минимума 40 (или 60) обработанных дозой животных и 40 (или 60) соответствующих контрольных животных.

Для каждой дозы испытуемого про35

40 дукта число выживших животных из обработанных продуктов животных сравнивают с числом выживших животных из контрольных животных. Разница между этими числами выражает заг итнуЩ активность продукта по отношению к ги45 поксии, вызванной лишением кислорода. Статистическое значение (P) этой ° разницы оценивается тестом FischerIates.

В табл.1 даются результаты, полученные для возрастающих доз продук-: тов А и В.

В тесте левовращающий энантиомер (продукт В) повышает вы55.живание животных, лишенных кис,лорода, начиная с дозы 0,032 ммоль/кг.

Рацемат (продукт A) проявляет жена устройством для подачи азота с постоянным дебитом и отверстием, сообщающимся с окружавшим воздухом.

Животными являются мыши самцы (род

))МВХ) весом по 20-22 г. Они подвергаются натощак бопрствованив до опыта. Эксперимент осуществляется на следующий день и одновременно на трех

10 группах иэ 20 мышей; контрольная группа получает воду (25 мл/кг) перорально, а две другие группы, каждая перорально, получают испытуемый продукт.

Спустя 25 мин после введения, живот15 ных размещают в отделениях так, чтобы ни одна из трех групп животных не была локализована в предпочтительном

1402260 пОДОбную &ктивнОсть тОлько на чиная с 0,32 ммоль/кг (1-я эффективная доза) и, следовательно, в 10 раз менее активен, чем левовращающий энантиомер.

Защита по отношению к церебральной ишемии (крысы).

Электрознцелографические контроли показали, что лигатура (перевязка) обеих сонных артерий вместе у крысы вызывает постоянную церебральную ишемию: кривая электроэнцелограммы сплющивается и становится даже изоэлектрической (электрическое молчание).

Самцы крыс Вистер весом по 250

350 г анестеэируются пентабарбиталом, вводимым интраперитонеально в дозе 50 мг/кг (0 5 мл/100 г). Немедленно после анестезии животным вводят интраперитонеально по 0 5 мл/

100 г испытуемого продукта, растворенного в изотоническом растворе хлорида натрия (обработанные животные) или только изотонический раствор хлорида натрия или плацебо (контрольные животные).

Спустя примерно 20 мин обе сонные артерии вместе обнажают и, спустя около 10 мин, их одновременно перевязывают. Эта операция проводится одновременно на контрольных и на обработанных животных.

Спустя час после введения испытуемого продукта или плацебо снова вводят интраперитонеально,. в той же дозе, либо испытуемый продукт (обработанным животным), либо плацебо (контрольным животным).

Спустя 5 ч после первого введения третий раз инъекцируют дозу либо испытуемого продукта (выжившим обработанным животным), либо плацебо (выжившим контрольным животным). Спустя

24 ч после первого введения, у всех животных под анестезией за счет пентабарбитала проверяют эффективность лигатуры путем сечения сонных артерий ниже ее. Отмечают число выживших животных как среди обработанных животных, так и среди контрольных >кивотных. Для каждой дозы испытуемого продукта число выживших среди животных, обработанных продуктом, сравнивают с числом выживших среди конт10 рольных животных. Различие выражает защитную активность продукта по отношению к летальности, вызванной одновременной лигатурой (перевязкой) обеих сонных артерий.

15 Статистическое значение (Р) этого различия оценивается тестом Brandt

Snedecor.

В табл.2 представлены результаты, полученные для возрастающих доэ про20 дуктов А и В.

Из табл.2 следует, что рацемат (продукт А) активен только начиная с дозы 0,64 ммоль/кг. Напротив, левовращающий энантиомер изобретения (продукт В) защищает животных от летальности, вызванной одновременной лигатурой обеих сонных артерий, начиная с 0 16 ммоль/кг, и, следовательно, оказывается в 4 раза более актив30 ным, чем рацемат.

В табл.3 приведены значения. внутривенно, для продуктов А и В, ЛД определенные у самца мыши и самца крысы.

Иэ табл.3 следует, что левовращающий энантиомер изобретения (продукт

В) является, как и рацемат (продукт А), очень мало токсичным и токсическая доза находится выше активной дозы.

40формула изобретения.

Способ получения (Б)-g-этил-2оксо-1-пирролидинацетамида, о т л ич а ю шийся тем, что (БЗ-g45 этил-2-оксо-1-пирролидинуксусную кислоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, затем с аммиаком.

1402260

Та блин а 1.

ИспыДоза перорально, ммоль/кг

Число выживших животных туемый контрольные обработанные продукт

16/60

12/60

А 0,032

8/60

7/60

0,1

12/ЬО

12/60