Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3902250/23-04 (22) 30.05.85 (31) 59-203624 (32) 28.09.84 (33) JP (46) 07.06.88, Бюл. - 21 (71) Ниппон Кемифар Ко, ЛТД (JP) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки,.

Мазару Сато, Наойя Морито, Коити Хасимото и Тосиро Кимисиро (JP) (53) 547.787.1(088.8) (56) Гетероциклические соединения.

/Под ред. P. Зльдерфилда. — М.:-Иностранная литература, 1954, т. 5, с ° 316. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ

1,3-ОКСАЗОЛИДИН-2-0НА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных гетероциклических веществ, в частности 1,3-оксазолидин-2-она общей ф-лы

x — ñ6не — сн- Π— с(01 — NK cER

„„SU „„1402263 сю 4 C 07 L) 413/06 //А 61 К 31/42 где К- (Сяе) > — > — (Н ) R — н- или изо-С С -алкил - Х-Н

8 Э Э галоген, С1-С -алкил или С,-С— алкоксигруппа; n = от 4 до 6, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиглутаминовую активность. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений ф-л (rr) и (III) (АВ) С О (II) Х С Н4

-СН (ОН) -CRK (III), где А — С1 или

С,-С -алкоксил;  — галоген; С, -Сз-алкокси- илн трихлорметилоксигруппа; Х, К, и, К указаны выше. Процесс о ведут при (-15)-20 С в присутствии основания или с дополнительным наа греванием до 90-140 С в присутствии изопропоксида алюминия или метилата натрия. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Новые вещества при концентрации 20 10 моль/л обеспечивают степень блокирования глутаминовой кислоты на 53-927 при токсичности LD о = 18-75,1 мг/кг. 2 ил., 4 табл.

Изобретение относится к способу получения производных 1,3-оксазоли1402263 дин-2-она общей формулы

У N ся,Сн,сну-(сн11„ ц

О или их кислотно-аддитивных солей, обл ад ающих ан тиглутами но вой ак тивностью, которые могут найти применение в медицине и в сельском хозяйстве.

Целью изобретения является усиление антиглутаминовой активности в ряду производных 1,3-оксазолидин-2-она. ! Пример 1. (4RS, 5SR)-4-(1Метилэ тил) -5-фенил-3- (3-пип еридино20 ! пропил)-1,3-оксазолидин-2-он, Дигидрохлорид (IRS 2SR)-3-метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-бутан-1-ола (755 мг, 2,00 ммоль) суспендируют в 12 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, после чего добавляют 28 мл диэтилового эфира.

Смесь перемешивают, и когда она станет прозрачной, ее охлаждают льдом.

В течение 1 ч по каплям добавляют

20%-ный раствор трихлорметилового эфира хлормуравьиной кислоты (ТЭХ) в толуоле (4,0 мл). После добавления

ТЭХ смесь перемешивают при комнатной температуре.30 мин. Отделяют органический слой, промывают его один раз 35 солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем (7 г силикагеля, растворитель — хлороформ:

:метанол = 20:1), получают 613 мг целевого продукта в виде светло-желтых кристаллов (выход 93%).

ИК-спектр (KBr) 3 „„„, см : 2930, 45

2860,. 2760, 1730, 1605, 1440, 1415, 1125р 1030р 755р 695 °

ЯМР-спектр (CDC1 ) хим. сдвиг:

0,68 (ЗН, д, J * 7 Гц, СНСНз); 0,89 (ЗН, д, J = 7 Гц, CHCH y) 1,20-2,01 50

30 и

2,70 Зр88 (8Н, м, СНгСНгСКР

Щг

55 4,04 (1Н, дублеты, 3 = 8 Гц, 2 Гц, г-/ ) (9Н, м, СН(СН>) р — Щг сн, 2,12-2,25 (6H, м, )) 1

2,92-3,30 (1Н, м, () ЯЩ

II

О н

3,54-4,оо (2н, м, О. ХСЯ

If

О

" 5р60 (1Нр др д = 8 Гцр (СН-О) 7,16 7,48 (5H, м,ароматического кольца протоны). (4RS, 5SR)-4(1-Метилэтил)-5-фенил-3-(3-пиперидинопропил)-1,3-оксазолидин-2-он, фумарат.

Полученное предыдущее соединение (430 мг, 1,30 ммоль) растворяют в

4 мл этанола, добавляют 5 мл горячего этанольного раствора фумаровой кислоты (151 мг, l 30.ммоль). Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в ацетоне и дают ему отстояться в течение ночи. После охлаждения смеси льдом выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, трижды промывают ацетоном, получают 491 мг целевого вещества в виде белых кристаллов (выход 85%). Т. пл.

142-144 С (разлагается).

ИК-спектр (КВг) 4 р„<,„, р см . 3440, 2940, 2880, 1740, 1 700, 1640, 1560, 1420, 1250 1200, 980, 750, 700.

ЯМР-спектр (СЭС1 -CD OD = 6:1) . хим. сдвиг: 0,65 (ЗН, д, J = 7 Гц, СНСН ); 0,86 (ЗН, д, J = 7 Гц, СНСН );

1,35 - ф,35 (9Н, м, СН(СНз) / Жя

СН Скгж СН вЂ” св, з 14022

5,75 (1H, д, J = 8 Гц, СН-О); 6,78. (2Н, с, -СН=СН-); 7,16-7,44 (5Н, м, протоны ароматического кольца).

11 р и м е р 2. (1RS, 2SR)-2-IN--Этоксикарбонил-N-(3-пийеридинопропил)амино) -4-метил-1-фенилпентан-1—

-ол.

В раствор ()25, 2SR)-4-метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино) пентан-1-ола (637 мг, 2,00 ммоль) в

6 мл хлороформа добавляют по каплям, с охлаждением льдом и перемешиванием половину раствора (4 мл) этилового эфира хлоругольной кислоты (543 мг, )5

5,0 ммоль) в хлороформе, поддерживая о температуру реакции ниже 15 С ° После этого оставшуюся половину раствора и

8 ип водного раствора гидроксида натрия (200 мг, 5,0 ммоль) по каплям 20 добавляют, поддерживая температуру о реакции ниже 15 С так, что добавление обоих растворов завершается одновременно. Полученную смесь перемешивают при 5 С 1 ч, после чего отделяют 25 хлороформный слой, сушат его над сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении, получают

781 мг целевого вещества в виде вязкого светло-желтоватого масла (выход 30

)00X).

ИК-спектр (чистого масла) м „ см . 3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700.

SIMP-спектр (CDCl ) хим. сдвиг:

0,67 (ÇH, д. J = 7 Гц,СНСНз); 0,80 (3H, д J = 7 Гц, СНСН з); О;96-2,72 (18Н, м, СН СН(СНз) 63

/ \ Ч () МСН; 3,32-3,72 ()Не м () ХСН (Г

55.СНг — СН2, СН2СНР СН2,ОН . (Л2 Л2

О

1,27 (ЗН, т, J = 7 Гц, II

СО 2 З

О

II

2,88-3,64 (2Н, м, Сщ ц 3,90-4,48

О

il ()Н м,СЯЩ..4, )6 (2Н, кв, О

ll

7 Гц, — — 2/, 4,76-5, ОО (1Н, м, COCH, CH-0); 7, ) 0-7,56 (5H, протоны ароматического кольца). (4RS, 5SR)-4-(2-Метилпропил)-5-фенил-3-(3-пиперидинопропил)-1,3-оксазолидин-2-он.

Толуольный раствор (12 мл) полученного предыдущего вещества (633 мг, l,62 ммоль) нагревают на масляной о бане приблизительно до 130 С, чтобы удалить воду, присутствующую в системе. Понижают температуру бани до

100 С и добавляют изопропоксид алюминия (16 мг, 0,08 ммоль), Затем поддерживают температуру бани при о

130-140 С, чтобы посредством дистилляции удалить азеотропную смесь (9 мп) этанола и толуола приблизительно в течение 1 ч. После охлаждения к остатку добавляют этилацетат. Раствор сначала промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия и затем раствором соли. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получают 558 мг целевого вещества в виде светло-желтоватых кристаллов (выход 1003) .

HK-спектр (в чистом виде) ма о см : 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 .

ЯМР-спектр (CDClq) хим сдвиг:

0,44-0,68 (ÇH, м, СНСН ); О ° 68-0,92 (3H, м, СНСН ); 1,00-1,26 (ÇH, м, СН СН(СНз) ); 1,30-1,92 (8Н, м, ФСН2

СН2СН2Н СН2; 2,16-2,52 (6Н, м, Сйг,СНг (, Б.г.г) ), 2, 88-3, 24 (1Н, м, Щ2

О

Н

3,84-4, ) 2 ()Н, м, ) ) )Зь52 O H

О (1Н, д, Т = 8 Гц, СН-О); 7,33 (5H, м, ароматические протоны).

Пример 3. (4S, 5R)-4- (2-Метилпоопил) -5-фенил-3-(3-пиперидиноМ

5 1402263 6

Получение исходных соединений .

Пример А. 2-(1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-метил-)-фенилпентан-l-он.

Хлористый тионил (3,8 мл, 480 ммоль) добавляют в смесь 2-(1,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-метилпентановой кислоты (83,61 г, 320 ммоль) и 320 мп бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Растворитель и избыток хлористого тионила удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, добавляют 320 мл бензола. Бензол удаляют и добавляют свежую порцию (480 мп) бензола, чтобы образовался раствор. Сразу же в раствор добавляют безводный хлористый алюминий (106,7 r, 800 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (700 мл). Водпропил)-1,3-оксазолидин-2-он, фумарат, ()Н, 2Я)-4-Метил-1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)-пентан-1 — îë дигидрохлорид (1,0 r, 2,56 ммоль) растворяют в воде и превращают в основание водным 157-ным раствором NaOH с последующей экстракцией хлоророфором. Хлороформный

Ф экстракт промывают водой и водным насьпценным раствором NaCl. После высушивания хлороформнога экстракта при помощи Na>SO< растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток (820 мг) высушивают в вакууме и растворяют в диэтилкарбонате (0,9мл), К полученному раствору прибавляют NaOMe (4 мг) и смесь перемешивают при 95 С

30 мин.Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют Et О. Эфирный раствор промывают.водой и водным насыщенным раство— ром NaCl, высушивают над Na

EtOH (1,5 мл) и затем высушивают и получают 825 мг целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 707). ный слой экстрагируют бензолом (200 мл) ° После промывания сначала водой, затем водным раствором бикар5,боната натрия и солевым раствором обьединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этанолом до получе l0 ния кристаллов, которые при нагревании растворяют в 80 кп этилового спирта, и добавляют 160 мл гексана.

Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают смешанным ра15 створом (240 мл) этанола и гексана (1:2) и затем гексаном. Кристаллы сушат на воздухе, получают 74,6 r целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 732), 20 Пример Б. (1RS, 2SR)-2†(1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-метил-) ôåíèëïåíòàí — 1-ол и ()RS3 2RS)-2-(1,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4метил-!-фенилпентан-l-ол.

25 Цианоборгидрид натрия (177 г, 2,82 ммоль) добавляют в течение 3 ч к раствору вещества (141,4 r, 440 ммоль), полученного в примере 1, в хлороформе (660 мл) и в уксусной

30 кислоте (440 мл), поддерживая темпеа ратуру реакционной смеси ниже 30 С.

Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч и добавляют 1 л хлороформа и 1,4 л во35 ды. Отделяют органический слой и промывают его дважды водой, один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз солевым раствором, После высушивания над сульфатом натрия ор40 ганический слой упаривают при пониженном давлении, получают 142 г белых кристаллов. Эти кристаллы загружают в хроматографическую колонку с силикагелем (2,8 кг силикагеля, раствори45 тель — бензол), получают сначала

94,3 r (1RS, 2SR)-изомера в виде белых кристаллов (выход 667o) и затем

48,4 г (1RS, 2RS)-изомера в виде белых кристаллов (выход 347).

5р Пример B. ()RS, 2RS)-2-(1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил) -4 -метил-!-фенилпентан-l-ол.

Изопропоксид алюминия (125,6 г, 615 ммоль) добавляют в суспензию 255 †(1 3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-метил-1-фенилпентан-1-она (72,3 r, 225 ммоль) в изопропиловом спирте (1000 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником 6 5 ч. Изопропило1402263

55 вый спирт удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, к остатку добавляют 800 мл этилацетата и водный раствор сульфата натрия.

Образовавшийся органический слой декантируют и остаток дважды промывают этилацетатом (200 мл). Объединенный органический слой промывают солевым раствором. Органический раствор сушат и растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении. Остаток дважды подвергают перекристаллизации из бензола, получают

29,3 г целевого вещества в виде белых кристаллов (выход 40 ).

Пример Г. (IRS, 2SR) -2-Амино-4-метил-l-фенилпентан-1-ол.

При нагревании (50 С) растворяют (1RS, 2SR)-2-(1,3-диоксо -2-азаиндан-2-ил)-4-метил-1-фенилпентан-1-ол (80,0 г, 247 ммоль) в 800 мл этилового спирта, после чего добавляют смесь

85 .-ного гидразингидрата (19,0 мл) в 200 мл этилового спирта. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч и после охлаждения льдом добавляют 700 мл соляной кислоты (4н.). .Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Нерастворенное вещество удаляют фильтрацией через целлит и затем промывают

140 мл соляной кислоты (4н.). .Промывную жидкость добавляют к фильтрату, из раствора удаляют этиловый спирт посредством конденсации при пониженном давлении. При охлаждении льдом добавляют 6 н.раствор гидроксида натрия (570 мл) и смесь экстрагируют три раза хлороформом. После высушивания над сульфатом. натрия упаривают органический слой, получают 43,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 91 ).

Пример Д. 4-Метил-1-(4-метилфенил)-2-(1,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-пентан-l-он.

Тщательно смешивают 2-бром-4-метил-1-(4-метилфенил)-пентан-1-он (13,5 г, 50 ммоль) и фтальимид калия (9,26 r 50 ммоль) и нагревают при о

160 С в течение 2 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют

100 мл этилацетата и 50 мл воды. Îðганический слой отделяют и промывают раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации, обра5

45 батывая его гексаном, и полученные кристаллы подвергают перекристаллизации из гексана, получая )2,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73 ).

Пример Е. (1BS, 2ВЯ)-2-Амино-l-фенилгептан-l-ол.

Уксусный ангидрид (1О мл) добавляют к (1BS, 2SB)-2-амино-1-фенилгептан-1-олу (4,15, 20 ммоль} и смесь нагревают при 70 С 10 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды, в которую добавляют хлороформ и постепенно водный раствор гидроксида натрия. Подщелоченный раствор экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают, Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении, получают бесцветное масло. Это масло охлаждают льдом, добавляют 20 мл хлористого тионила, Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин.

С предосторожностями, малыми количествами добавляют воду (30 мл) и смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником 2 ч. Смесь охлаждают, добавляют воду. После промывки смеси эфиром полученный водный слой отделяют и подщелачивают водным раствором гидроксида натрия ° Смесь экстрагируют три раза хлороформом и высушивают. Органический раствор упаривают при пониженном давлении, получают белые кристаллы. Эти кристаллы подвергают перекристаллизации из гек. сана, получают 2,73 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход ббХ).

Пример Ж. (1ВЯ, 2$17-2-Амино-1-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-l—

-ол.

Растворяют в 88 мл уксусной кислоты 2-оксиимино 1. (4-метоксифенил)-4-метилпентан-1-он (8,72 г, 36,1 ммоль), К этому раствору добавляют 0,87 г катализатора — 5 .-ного палладия на активированном угле, и реагент каталитически гидрируют при нормальном давлении и 80 С до тех пор, пока не поглотится тройное молярное количество водорода по отношению к реагенту.

После удаления катализатора фильтрациеи при пониженном давлении удаляют уксусную кислоту. Остаток растворяют в 80 мл соляной кислоты (1 н.). Этот раствор дважды промывают 30 мл эфира, водный слой подщелачивают 201-ным водным раствором гидроксида натрия.

9 14

Обработанный таким образом водный слой экстрагируют три раза хлороформом, экстракты объединяют и промывают раствором соли. Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, получают светложелтоватые кристаллы (6,80 r). Эти, . кристаллы подвергают перекристаллизации из бензола и гексана, получают

5,24 r целевого вещества в виде белых кристаллов (выход 637.).

Пример И. (1ВЯ, 2$R)-4-Метил -1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)пентан-1-ол, дигидрохлорид.

Смесь (1RS 2SR)-2-амино-4-метил-1-фенилпентан-1ола (40,6 r, 210 ммоль) и.1-.(3-хлорпропил)пиперидина (34,0 r, 210 ммоль) сплавляют вместе при 50-70 С в атмосфере азота. ! Смесь нагревают на масляной бане до

110 до 120 С 3 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 750мл этанола при нагревании, добавляют

17 мл концентрированной хлористоводо .родной кислоты. Смесь охлаждают и вы-! павшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Эти кристаллы снова суспендируют в 1200 мл этанола и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, получают 58,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 72 ), т. пл. 268-270 С (разлагается).

В табл. 1 представлены физико-химические характеристики новых соединений (Х).

Эффективность соединений формулы (I) определяют по блокирующему действию в отношении глутаминовой кислоты, по релаксирующему действию на мышцы спинного мозга (понижение ригидности и высвобождающее действие на образцах анемичной децеребрационной ригидности) и по уровням токсичности. Для сравнительных целей использованы следующие соединения: гидрохлорид толуперизона (соединение 1); гидрохлорид (4БЯ, 5SR)-4-метил-5-фенил-3-(2-пиперидиноэтил)-1,3-оксазолидин-2-он (соединение 2); (4ВЯ, 5RS)-4-метил-5-фенил-3-(2-пиперипиноэтил}-1,3-оксазолидин-2-он, гидрохлорид„(соединение 3);,(4Б$9 5$В)-4-метил-5-фенил-3-(2-пирролидиноэтил)- .

-1,3-оксазолидин-2-он, гидрохлорид, (соединение 4); гидрохлорид (4RS, 02263 10

5SR) -4-метил-5-фенил — 3- (2-пирролидиноэтил)-1,3-оксазолидин;2-он (соединение 5).

Биологический опыт 1 Действие на анемичную децеребрационную ригидность.

Образец анемичной децеребрационной ригидности готовят в соответст10 вии с методикой Фукуды и сотр., а именно: самок крыс Уистара (вес тела

270-350 г) держат на спине и под эфирным наркозом разрезают им шеи.

После того, как трахеи и общие сон15 ные артерии открываются, в трахеи вставляют канюли, а затем на билатеральные общие сонные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают. После этого обнажают

20 затылочную кость, сквозь которую просверливают круглое отверстие, чтобы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает. выхо-.

25 дить из анестезированного состояния, ее передние конечности становятся ригидными. Измерения проводят посредством записи электромиографического (ЭМГ) отклика от мьппцы. Импуль30 сы ЭМГ преобразуют в интегрированные за каждые 10 с величины и записывают на самописце в виде гисто- граммы.

Влияние каждого испытуемого вещества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту степень вычисляют сначала с помощью определения площади части с уменьшенным импульсом ЭМГ на гистограмме по истечении 10 мин после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доза 3 мг/кг) через бедренную вену и затем по следующему уравнению:

45 Степень подавления (О) = 100 а/А, где а — уменьшенная площадь импульса

ЭМГ в результате введения испытуемого соединения;

А — площадь импульса ЭМГ,-когда

50 не вводят никакого испытуемо го соединения (контроль).

Результаты приведены в табл. 2, Биологический опыт 2. Блокирующее действие в отношении глутаминовой

55 кислоты в нейромышечных соединениях рака.

Следуют методу, описанному Ишидой. и сотр., т. е. в качестве материалов!

402263

l2 для опыта используют обнаженную мышцу первых ходильных ног рака. Нейромышечный образец выдерживают в бане, с помощью которой физиологический ра5 створ состава, ммоль: NaC1 195; СаС1

18; КС1 5,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5) 10; глюкоза 11,.для использования в опыте с раком подвергают перфузии при комнатной температуре 10 и при постоянной скорости потока. В центральную часть мьппечного волокна вставляют стеклянные микроэлектроды, каждый из которых заполнен ЗМ раствором хлористого калия, для того что- 15 бы записывать внутриклеточно изменения потенциала мембраны мьппечной клетки.

Блокирующее действие каждого испытуемого вещества в отношении глутами- 20 новой кислоты оценивают как степень подавления деполяризации, которая вызывается применением ванны из L-глутаминовой кислоты (10 моль/л) при пятиминутной предварительной обработ- 25 ке раствором испытуемого вещества, Результаты представлены в табл. 3.

Биологический опыт 3. Ингибиторное действие в ответ на L-глутаминовую кислоту и ее аналоги в кортикаль- З0 ных нейтронах крыс.

?Глутаминовую кислоту и соединение (4S, 5R)-4-(2-метилпропил)-3- (3— ((пергидроееепеи-1-ип)о опии)-о-фе35 нил-1, 3-оксаэ олидин-2-он вводят ионофорезно в кортикальный нейрон . крысы с использованием многоцилиндровой стеклянной микропипетки, напол- . ненной 7глутаминовой кислотой (1М) и 4р исследуемым соединением (0,05М) ° Кончик этой микропипетки фиксируют с использованием микроманипулятора в по-. ложении, где получается наибольший глутаминовый ответ, который представ- 45 лен экстрацеллюлярно зарегистрированными потенциалами действия, индуцируемыми ионофоретическим введением

1глутаминовой кислоты. На фиг, 1 показана регистрация скорости эажига- 5О ния кортикального нейрона во время . введения L-глутаминовой кислоты с устойчивыми постоянными потоками в присутствии или отсутствии предлагаемого соединения s различных количествах 55 (ось ординат — частота потенциалов действия, ось абсцисс — время), Приведенные, результаты (фиг. 1) означают, что предлагаемое соединение ингибирует реакцию на глутаминовую кислоту в прямой зависимости от количества.

На фиг. 2 показана регистрация скорости зажигания кортикального нейрона, возбужденного ионофоретическим глутаминовым импульсом (0,2 Гцр продолжительность 2 с). Предлагаемое соединение понижает частоту потенциалов действия, вызванных L-глутаминовой кислотой, а также тремя агонистами рецепторов глутамата, т.е. дигеновой кислоты, quisquelic кислотой и

N-метил-D-аспарагиновой кислотой.

Из приведенных результатов .следует, что исследуемое соединение ингибирует глутаматсвую реакцию в кортикальных нейронах крыс.

Биологический опыт 4. Острая токсичность.

Используя самцов мыши ddN в соответствии с методом "вверх и вниз", определяют уровень острой токсичности каждого испытуемого вещества.

Некоторые из испытуемых веществ растворяют в физиологическом солевом растворе и вводят через хвостовую вену.

Результаты представлены в табл. 4.

Таким образом, соединения (I) по своей биологической активности в отношении анемичной децеребрационной ригидности и блокирования глутаминовой кислоты превосходят известные соединения, Предложенные соединения могут быть использованы в медицине.

Формула из обретения

Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она общей фбрмулы Ti

N — СижСНтСНРП-(CHgI11

О где R — алкильная группа с прямой или разветвленной цепью,.имеющая 3-8 атомов углерода;

Х вЂ” водород, галоген, С, - C -алкил.или С,-С.-алкоксигруппа, п р= 4 ° ..6, целое число, или их кислотно-аддитивньгх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1402263

Х

В

»> щ-, ефк,,, к, -(Д р

5 где R, Х и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производными уголъной кислоты общей формулы

А

3 со

Таблица 1

ИХ спектр, » сн гурацня Т, пл., С !

Ван

Ci I.5 (Ь

) (ЯВ

-си 4

147.-144 2930 ° 2860> 2760» 1730> !605» IЬ40> 14 15 ° 1125 ° (разлагается 1030> 755, 695 (Kar) фумарат) 3 4RS, 5SR

157-158 (фунарат) 488» 588

I5O,5"151,5 (фунарат) 137-14 О (фунарат) (:Иэ

3 -CR2CSt сн, 5 48, Sa (»ь)е 174 176

-9 ° 7 (с. 1,14; (раалагается, ;СНС1,) ф .р) СЕ8 б - Щ(:ф . Н 5 48, . 58 (ес1 „реала гнется а8 +9,70, 47-49; !74-176 (с 1,121 СНС17) (фунарат)

1.CR8

7 -CESCE Н . (Н3

3 48, 58 t»4) 160-161 +10 ° 3 (фунарат) (с 1,13! СНС1 ° ) (Й8

8 -CRsni Н

СМ8

5 4R, Sa (аь)р 160-162

- -10,3 ° (4 р ) (c !» 13» СНС13) 145-147 (фунарат) IS»чН

СИЗ

CRS

Н 4 4RS, 5SR

169-170 (фунарат) r CR3

l4 -CRgCR СНЗ

147-!48 (фунарат) Н 4 ЬМ, SRS

CRs

2 CRRCH И 5 4RS 588 (ЯВ

Э.3 С н 5 4as, Ssa

CR8 чаз .

3 (:Н

Io н 4 4as, Sas

СЕВ где А — хлор или С, — С вЂ” алкоксигруппа,  — гало ген, С, -С -алкоксигруппа или трихлорметилоксигруппа, при (-15) — 20 С в присутствии основания или с дополнительным нагревом до 90-140 С в присутствии изопропоксида алюминия или метоксида натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его кислотноаддитивной соли.

2940 2860, 2780, 1755 ° 1605 ° 1440, 1425, 1230 ° 1125 °

1035, 1025, 750, 695 (чисть>й) 2930> 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345 ° 1315, 1245» 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 (88т) 2930 ° 2810» 2760» 1740» 1435» 1425 ° 1375 ° 1315» 1245 °

1170> 1150> 1125, 1115 1055, 1030, 1000, 935, 755, 750, 695 (Kar) 2920, 2860, 2790 ° 2760, 1750, 1460 ° 1440, 1405, 1360 °

1245, 1200> 1160, 1 110, 1030, 1000, 755, 740, 690 (чистый) 2920, 2860 2790 ° 2760, 1750, 1460, !440, 1405 ° 1360, 1245, 1200, 1160, 1110, 1030 1000, 755, 740, 690 (K8r) 2930 > 2760, 1750, 1460 > 1440, 14 О, I 370, 1 340 ° 310, 1245, 1210, 1!65, 1130 1! IS 1055» 1030, 100$s

750, 690 (чист>Ф) 2930, 2760 ° !750, 1450, 1440, 1Ь10, 1370, 1340, 1310, 1245, 12IO, 1165, I!30, 1115, 1055, 1030, 1005 ° 750» 590 (чисть>я) 2960 ° 2880> 2790 ° 1 750, 1445, 1420 ° 1 230, 1030, 755 °

700 (чист>а!) 2960, 2880, 2790, 1750, !605, 1450, 1410, !145, 1030, 1010, 755, 700 (чнстьа>) 2960> 2880, 2790, 1750s 1605, 14!5, 1245, 1145 ° 1040, 1010, 760, 695 (чнстьь1) 15

l402263 — — -т- — —" — ——

5 ь

6 4Ь, 58 (и) ° 171-173

- -lO,7 ° (раэлаьаетсл, (с I »151 СНС17) фумарат) (4 г) -СВЬСЕ г-тз, 54RB, SsR СЕ

<Мй гг -СббгЩ !мне 5 4Rs» 58R

СЕ, 3

24 (гггСЕ 3-СНэ 5 488» 588 СЕ. СЕЬ

2$ -CERCK 4-снъ s 4нн» $88 ()Ез

СЕ3

26 (ИгС а

$488. 588 СЕ

488» SSR

4RS, SSR. СЕ3

-СЕгСЕ 4-S 5 4RS, 5RS СЦ3

123-125 (фумарат) СЕ3

31 4-С1 5 4RS, 5SR СЕВ (г з2 - Ca 4-С1 5 4RS ° 5RS »» СЕЬ

33 -(СНе)т СНт Ы 5 488» 5RS

34 -(CB ) СНъ Н

5. 4RS 5SR

35 -(СН1)ъСНъ Н

98-100 (фумарат) 5 4RS, 5RS

36 «((Н ) СН Н

5 4RS ° 5SR

118-120 (фумарат) 37 (СНт) Qta R

5 4RS, 5RS

ЗЬ «(СН ) СН Н

5 4RS 5 SR

CHS

17 - СЕЬСбг н СИ г СЕ3

-СЕгСЕ СЕ 3!.Е 3

29 - CRgCK 4-У 5 СЕ

152-153 (раэлагаетсл, фумарат) 1 42-145 .(раэл&гаетслъ фумбрат) 132-134 (фумарат) !

27 ° 5-129,5 (фумара ь) )4O-I4I (раэлагаетсл, фумарат) 141-I 42 (раэлагаетсл, фумара т) 198-201 (раэлагаетсл, охсалат) 126-128 (фумарат) 1 34-136 (охсалат) ll3-115 (фумарат) t6

Продолжение табл. 1

2920, 2Ь60, 2810, 1755 1445 ° 1410» 1360» 1025, 1005 °

760, 695 (»и»стэне) 2950, 2880, 2820, 2780, 1760, 1445, 1420, t235, 1220, 113О, l04O, 1010, 755 (чистый) 2930, 2Ь60, 2760, 1750, 1605, 1440, 140$» 1120, 1075 ° 750

2920 ° 2860» 2760 ° 1750 ° 143$ 1405 ° 1370 ° l)IS °

1030, 775, 750, 690 (чбвстъат) 2940, 2880, 2780, 1760, 1445, 1415, 1125, 1040, 1015, 815» 760 (чистъй!) 2940 ° 2870, 2770, 1755 1605 ° 1440, 1410, 1250

tl20, 1035, 1010 ° ЬIО, 755 (чиста»й) 2930, 2760, 1750, 1610, 1510, 1435 ° 1250, 1170, 10ЭО ° 825 ° 750 (листает) 2930 ° 2850 ° 2750, 1720, 1605. 1505, 1445, 1410, 1360, 1225» !150, 1120, 1030» 990, 845< 810» 755 (K8r) 2930, 2870 ° 2800, 2770, 1750, 1605, 1510, 1470, 1445, 1415, 1225 ° !!55, 1120 ° 1030, 1005, 830 ° 760 (чистый) 2940, 2860 2820, 2770, 173S 1605, 1495, 1450, 1425, 1370, 1350, 1250, !235, !21$, 1125, 1090, IO25, 1010, 99$, 945, 820 (Э(Вт) 2940, 2870, 2850 ° 2810 ° 2770, !750, 1600, 1490, 1465, 1440, 1410, l2SO, 1120, l090, 1030, 1005 °

820, 750 (чист»а!) 2920, 2840, 2760, !740 t600» 1440» 1415 ° 1240»

I!20, 1030, !000, 755, 695 (чистый) 2930, 2870, 2770, 1740, 1440, !410, 1010, 770» 705 (КВг) 2940, 2860, 2770, 1750, 1605 l450 ° 14t5 ° 1230, I 120, 1035, 1000, 755 ° 695 (чистый) 2930» 2860» 2760 ° 1750 ° 1605 ° 1450 ° 1410» 1120»

1030! 1О!О, 755, 695 (чистый) 2940, 2860, 2800 ° 2770, 1755, 1450» 1415 ° 1375, 1240, 1230, I!20, 1035, 1000, 755 ° 695 (чистъат) 2930, 2860, 2800, 2760, 1750, 1445, !4 10, 1245, 122$, 1 120 1030, 1010, 755, 695 (чистъат) 17

1402263

1Я

Продолжение табл . 1

2 3

2940 2870 2780 1755 !Ь10 1450, 1420, 1240, II)0, 1040, IOIO, 7ЬО, 700 (чистый) 125-126 (мелеет) 5 4RS 5RS гЮН

40 1) МВ м Н

2920. 2850, 2740, 1740 1600, 440, 1115 1025

1005! 7ч5, 690 (чистый) 1 38-1 39 (фумарат) 5 4RS, 5 SR

2920, 2850, 2770, 1750 ° !450, 1410, 1230, 1120, 1030, !010, 755, 695 (чистеа3) 92-94 (фунарат) 5 4RS, 5SR

41 (СНе)е СН Н

5 4RS> 5SR

2930, 2850, 2770, 1750, 1605, 1450, 1410, 1120, 1035, 7ЬО, 700 (чистый) 121-123 (фумарат) 42 -(СН ),СН, Н

Таблица 3! в

1, Исп !

Испытуемое вещество редлагаемое

12,0

20 отношению

19,8 к глутаминовой

18,0 кислоте, %

21,2

37,7

Пр едлагаемо е

14,9

20

64,8

12,0

91

20

10

l8,7

20

14

10,2

20

17

93,0

35

10,9

53

8,4

4с

58

9,9

Сравнительное

61

4,8

69

3,6

Ср ав нительно е

2,2

1,0

45

3 0

Сиз

39-(С4481Ы eHS

Таблица 2 г

Концентрация испыту емого веще ства в растворе, 10 моль/л

Степень блокирования по

1402263

20 (в/в) 29,7

18,8

55,5

29,9

69,4

30,4

54,6

13

75,1

53,2

40 1

34,9

27

39,8

66,1

53,6

Т аблица 4

Испытуемое вещество LD, мг/кг

1402263

20п4

40пА Д

7 ИКН

30с

Составитель, Жукова

Редактор И. Николайчук Техред А.Кравчук Корректор А. Тяско

Заказ 2796/58 Тираж 370 Подписное

ВПИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 сь Гц

М е аfg 4 е О ф

А А А А А А А А А А А А А А А А