Способ получения 2-ацил-4-кето-1,2,3,6,7,11 @ -гексагидро- 4н-пиразино @ 2,1- @ изохинолинов

Авторы патента:

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

C07D217/22 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

Изобретение относится к области химии производных изохинолинов, а именно к способу получения 2-ацил-4- кето-1,2,3,6,7,11в-гексагидро-4Н-пи разино 2,1-ajизохинолинов. Цель изобретения - упростить процесс и увеличить выход целевого продукта, а также сократить продолжительность процесса. Способ заключается в том, что 1-ациламидометил-2-хлорацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают циклизации в смеси апротонного биполярного растворителя и концентрированного водного раствора гидроксида натрия или калия при 10-50 С. Процесс может быть проведен в присутствии 0,05-0,2 моль четвертичной соли аммония или 1-6 моль диметилсульфоксида на 1 моль циклизуемого соединения при использовании растворителя другого, чем диметилсульфоксид.g

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ц1) 4 С 0 7 D 2 1 7 /22 4 7 1 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3904740/23-04 (22) 05.06,85 (46) 30.07.88, Бюл. Ф 28 (75) В.Б.Писков и В.П.Касперович (53) 547.833.7(088.8) (56) Патент СССР Ô 625613, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЦИЛ-4-КЕТО.1,2,3,6, 7, 11В-ГЕКСАГИДРО-4 Н-ПИРАЗИНО (2, 1-А) ИЗОХИНОЛИНОВ (57) Изобретение относится к области химии производных изохинолинов, а именно к способу получения 2-ацил-4кето-1,2,3,6,7,11в-гексагидро-4Н-пиразино(2, 1-a$ изохинолинов. Цель изобретения вЂ” упростить процесс и увеличить выход целевого продукта, а также сократить продолжительность процесса.

Способ заключается в том, что 1-ациламидометил-2-хлорацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают циклизации в смеси апротонного биполярного растворителя и концентрированного водного раствора гидроксида натрия или калия о при 10-50 С. Процесс может быть проведен в присутствии 0 05-0,2 моль четвертичной соли аммония или 1-6 моль диметилсульфоксида на t моль циклизуемого соединения при использовании растворителя другого, чем диметилсульфоксид. ф

Изобретение относится к области химии производных изохинолинОВ кок кретно к способу получения 2-ацил-4кето-1,2,3,6,7,11в-гексагндро- 4Н-пиразино(2,1-а) изохинолинов, которые могут найти применение- в качестве лекарственного .препарата.

Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта, а также сокращение продохвкительности процесса.

Пример 1. Смесь 348 мг (1 моль)

1-ациламинометил-2-хлорацетил-1,2 3,4, тетрагидроизохинолина, где ацилвЂ”

;циклогексил, 86 мг 85% (1,3 моль) гид:роксида калия в 0,15 мл воды и 1,0 мл диметилсульфоксида размешивают 30 мин

,,ïðè 15-20 С и 1 ч при 40-50 С, охлаж цают и разбавляют 3-4 объемами воды. садок отделяют фильтрованием, промыают последовательно водой„ 3%-ной оляной кислотой и вновь водой. После о ушки в термостате при 80-105 С поучают 267 мг (86%) амида ука анного соединения, T IUI, 137-138 С (лит. данные 136-138 С).

Пример 2. Смесь 348 мг (1 моль) хлорида 1-ацетиламинометил-2-хлораце1 ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолика, Фде ацил вЂ” циклогексил, 64 мг гидрокгида натрия (1,6 моль) в 0,1 мл воды и 1,,16 мл диметилсульфоксида размешио ахают при 15 вЂ” 20 С до исчезновения исходного соецинения из реакционной смефи (2-3 ч) и обрабатывают по примеру 1, Получают 274 мг (88%) амида, т.пл. l37-133 С.

Пример 3. Смесь 348 мг (1 моль) хлорида 1-ацетиламикометил-2-хлораце- @ тил-1, 2, 3, 4-тетраг идроиз охи колина, где ацил-циклогексил, 80 мг (2 моль) гидроксида натрия н 0,1 мл воды, 23 мг (0,1 Morrb) хлорида бекэилтриэтиламмония и 1,23 мл диметилацетамида размеши- 45 вают при 20-23 С 5 вЂ” 6 ч, разбавляют 6 мл вОды, BbjrEppKHBBIOT 30 IIHH H холодильнике, и обрабатывают по примеру 1. Получают

280 мг (90%) амида, т.пл, 137 вЂ 1 С.

Пример 4. Реакцию проводят по примеру 3. Вместо гидрахлорида бензилтриэтиламмония применяют раствор

20 мг триэтиламика и 26 мт бекзилхлорида в 0,2 мп диметилацетамида, прогретый при 80 С в течение 3 ч, Ре55 зультаты опыта близки данным примера 3

Пример 5. Смес 696 мг (2 моль) хлорида по примеру 1, раствора 260 мг 85 -кого едко,. халк в

0,2 мл воды, 92 мг (0,4 моль) хлорида бензилтриэтиламмония и 2,8 мл диметилацетамида размешивают 3 ч при

20 С, после чего реакционную массу постепенно разбавляют 10 мл воды и выпивают в стакан на 50 мп. Колбу обмывают 2х10 мл водой. Промывкые воды выливают в стакан, который после этого помещают на 1-2 ч в холодильник о при 5 С. Осадок отделяют, промывают три раза равным объемом воды и сушат в сушильном шкафу при 80-90 С. Получают 460 мг (74%) амида (1а) с т.пл.

133-134 С.

Пример 6. Смесь 969 мг (2 моль) хлорида по примеру 1, раствора 260 мг

85%-ного едкого кали в 0,25 мл воды, 156 мг (2 моль) диметилсульфоксида и

2,7 мл диметилацетамида размешивают

4 ч при 20 С. Обрабатывают, как в примере 9. Выход амида (1а) вЂ” 550 мг (89%), т.пл, 134-136 С.

Пример 7. Смесь 696 мг (2 моль) хлоркда по примеру 1, раствора 200 мг едкого натра в 0,2 мл воды и 2,0 мл гексаметилфосфорамида размешивают

3 ч при 20 С. Обрабатывают, как в примере 9. Получают 470 мг (76%) амида (1а) с т. пл. 133-134 С.

Пример 8. Смесь 696 мг (2 моль) хлорида по примеру 1, раствора 260 мг

85%.-ного едкого кали в 0,25 мл воды и 2,6 мл диметилацетамида размешивают

6 ч при 20ОС. Получают 490 мг (79%) амида (1а), т.пл. 134-1I35 0.

Пример 9, Смесь 696 мг. (2 моль) хлорида по примеру 1, раствора 260 мг

85%-ного едкого кали в О, 7 мл воды, 156 мг (2 моль) диметилсульфоксида и

2,7 мл диметилацетамида размешивают

3 ч при 20 С. Обрабатывают обычно, Получают 500 мг (81%) амида (1а).

Т„пл. 135-136 С, Пример 1О. Смесь 696 мг (2 моль) хлорида по примеру 1, раствора 260 мг

85%-ного едкого кали в 0,25 мл воды, 156 мг (2 моль) диметилсульфоксида и

2,6 мл диметилацетамида размешивают

4 ч при 10 С. Обрабатывают, как в примере 9. Выход амида (1а) «10 мг (82%), т.пл. 134-135 С.

Формула изобретения

Способ получения 2-ацил-4-кето1,2,3,6,7,11в-гексагидро-4Н-пиразино (2.,1-а)изохиноликов общей формулы

14131

Составитель М.Золотарева

Редактор О.Спесивых Техред М.Ходанич Корректор Г.Решетник

Заказ 3736/26 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R вЂ” низший алкил или циклоалкил, путем циклизации 1-ациламидометил-2хлорацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с помощью основания в растворе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличе- 15

4 ния выхода целевого продукта, циклиз ацию 1-ациламидометил-2-хлорацетил1,2,3,4-тетрагидроизохинолина проводят в смеси апротонного биполярного растворителя и концентрированного водного раствора гидроксида натрия или калия при температуре 10-50 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью сокращения продолжительности процесса, циклизацию осуществляют в присутствии 0 05 0,2 моль четвертичной соли аммония или 1-6 моль диметилсульфоксида на

1 моль циклизуемого соединения.

Способ получения 2-ацил-4-кето-1,2,3,6,7,11 @ -гексагидро- 4н-пиразино @ 2,1- @ изохинолинов

Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей // 1407399

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиперазинилбензогетероциклических соединений формулы I WyCOOH: г-л J i.-Vi, где R - водород, или С -С -алкил водород, С,-С,-алкил, С, -алканоил, бензоил

Способ получения n-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей // 1400509

Способ получения 9,10-тетразолофенантридина // 1397447

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 9,Ю-тетразолофенантридина, который может найти применение в медицине и сельском хозяйстве

Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот // 1396964

Способ получения производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей // 1395143

Дигидрохлорид 5-(бета-оксифенетил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридина, обладающий анальгетическим и пролонгированным противовоспалительным действием // 1387375

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дигидрохлориду 5-( -оксифенетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-c] пиридина (ГХП), который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность и может найти применение в медицине

Способ получения тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей // 1382401

Способ получения производных @ -карболина // 1376946

Способ получения гетероциклических соединений с конденсированным бензолом // 1375137

Способ получения производных аминоизохинолина или их кислых солей аддитивных // 1033001

Способ получения производных изохинолина или их солей // 615856

Способ получения изохинолинов или их солей // 557756

Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4- дигидроизохинолинов // 2213735

Изобретение относится к способу получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов формулы (I), где R=OMe; Me; X=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CH2CONH2, который заключается в том, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси- (или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN (где R=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CН2CONH2) при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1

Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе // 2232760

Изобретение относится к новому ингибитору сериновых протеаз формулы (I): в которой J является R1, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p- или (R2aR2b)N-CO-(CHR2)P-;D является аминокислотой формулы -NH-CHR1-C(О)- или -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-; Е представляет -NR2-CH2- или фрагмент R1 выбирают из (1-12С)алкила, (3-12С)циклоалкила и (3-12С)циклоалкил(1-6С)алкилена, группы которых необязательно замещены (3-12С)циклоалкилом, и из (14-20С)(бисарил)алкила; каждый из R2, R2а и R2b независимо выбран из Н, (1-8С)алкила, (3-8С)циклоалкила и (6-14С)арила; R3 имеет те же значения, какие определены для R2; R4 представляет собой Н; Х и Y представляют собой СН; m равно 1 или 2; р равно 1, 2 или 3; q равно 1, 2 или 3; t равно 2, 3 или 4; или к его N-алкоксикарбонил-замещенному производному; и/или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и/или сольвату

Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе // 2239631

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R1 указаны в п.1 формулы изобретения

Производные хиназолина или хинолина и лекарственные средства на их основе // 2268260

Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство // 2298003

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CaН2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, CeH2e+1 или C rrH2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает CkH 2k+1; k означает 1-8; R5 означает Cp H2p+1 или CssH 2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SOw R23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SObbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH2, С ееН2ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C zH2z+1, Czz H2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в CzH2z+1, C zzH2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH2 -группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C aaH2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, Ссс Н2сс+1, CyyH 2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН2- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C hH2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в ChH 2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах CccH2cc+1 и CyyH2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН2 может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO2 CH3; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Coo H2oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO2 или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, CuuH2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, Cvv H2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C ttH2tt+1 или C(NH)NH 2; tt означает 1-8; где в группе Ctt H2tt+1 один или более групп СН 2- могут быть замещены на NR44; R44 означает C ggH2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или ChhH2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -OvSO wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SObb R30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства

Получение гидрохлорида хинаприла // 2298004

Изобретение относится к способу получения хинаприла, его фармацевтически приемлемых солей, включая гидрохлорид хинаприла

4,6,7,13-замещенные производные 1-бензил-изохинолина и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гфат // 2320648

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые могут найти применение в качестве ингибиторов ГФАТ, и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ГФАТ, включающей упомянутое соединение формулы I, в котором R 1 обозначает -низш

Новые антагонисты р2х7 рецепторов, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе // 2347778