Способ получения производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности про изводнбях пирролидина (ПП) общей формулы X-C(0), где . X-KH-A,-NH-C(0)-rB СНз СН , . . н . при А, - С,-С4-алкилен (может быть замещен ОН); А - простая связь; С -С4-алкш1 (может быть замещен ОН); . С(-Сз-алкилентиогруппа, алкиленоксигруппа; В - простая или двойная связь; R, -пиридил, тиенил, фенил , который может быть замещен метил ендиоксигруппой, одним ОН, галоидом , С( -С4-алкилом, С -Сз-алкенилом, 1-3 С -С4-алкоксигруппами, или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в Медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПП ведут реакцией соответствующего ациламина и гапогенангидрида или эфира соответствующей кислоты преимущественно в среде апротонного растворителя при кипении. Полученное соединение выделяют или гидрируют в присутствии Pd/C, когда В - двойная связь. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли -с неорганической кислотой. Новые ПП проявляют повьшенную противоаритмичебжую активность, 1,4-12,3 мг/кг (против 10,8-14,0 мг/кг для известных соединений) без вентрикулярной арит мии , брадикардии и влияния на кровяное давление. Токсичность ПП: 14-199 мг/кг. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. i а о ел О5

СЕСЕ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (19) . (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3800099/23-04 (86) РСТ /HU 84/00005 (23.01 ° 84) (22) 21.09.84 (31) 191/83; ; 385/83; 386/83 (32) 21.01.83; 04.02.83 (33) HU (46) 07.08;88. Бюл. Р 29 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Кальман Хидег, Ольга Х.Ханковски, Ласло Франк., Илона Боди и Йожеф Чак (HU) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, т. 1, с. 401. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности про-! .,изводных пирролидина (ПП) общей формулы Х-С (0) -A -R1, где

Х NH — A — NH — с(0) В

СНз НЗ;

Снъ (3

Н при А, — С,-С -алкилен (может бытьзамещен ОН); А — простая связь;

С -С4-алкил (может быть замещен ОН);

G1> 4:С 07 Р 207/16, 207/22, 401/12, 409/12//А 61 K 31/40, 31/49

Ci-C>-алкилентиогруппа, С, -С вЂ” алкиленоксигруппа;  — простая или двойная связь; R -пиридил, тиенил, фенил, который может быть замещен метилендиоксигруппой, одним OH галоидом, C -С -алкилом, С. -Сз-алкенилом, 1-3 С -С -алкоксигруппами, или Hõ солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине, Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ПП ведут реакцией соответствующего ациламина и галогенангидрида или эфира соответствующей кислоты преимущественно в среде апротонного растворителя при кипении. Полученное соединение выделяют или гидрируют в п))исутствии Рй/С, когда  — двойная связь. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой. Новые ПП проявляют повышенную противоаритмическую активность, ЕД „ = 1,4-12,-3 мг/кг (против 10,8-14,0 мг/кг для известных соединений) без вентрикулярной арит мии, брадикардии и влияния на кровяное давление. Токсичность ПП: LD O =

14-199 мг/кг. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

1416056

Изобр-тение относится к области получения новых производных пкрролидина общей формулы:

Я QQ-/@=AD- - Е1-e g-,=51

СВ, СН, Я g СН

5 (".-) где А — С -C -алкилен, который может;0 быть замещен гкдроксилом;.

А, — валентная связь, С„-С4-ял.: кил котсрый может быть зямещен гидроксилом, С -С;-ял-. килентиогруппа „C,, -С-„.-алкиленоксигруппа; .В прОстая или двойная связь:

R — пиридил, тиенил. Фенил,, который может быть замешен метил ндиокск -руппой одним «5; гидроксилом, гялоидом, С -С -ялкилом, С -С -ялкенилом, одной — тремя С.5 вЂ С алкокскгруппамк, иии их солей с неорганическими кис- 25 лотами, обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является создание на основе известньл методов способа получения новых : .::.динений. Об . 5.1 падающих ценньпы Фария.. логическими

cBoHcTBBMH IIpH низкОЙ тсксичнОсти °

П р и м е p,. В 50 мл этилового спирта перемешивают при комнатной температуре 3,03 г (0,01 моль) И--гидроксксукцкнимидового эфира 2--ял лил-4--метклфеноксиуксуспой кислоты (табл. 3, соединение ?) к 2,11 (0,01 моль) И-(2-аминоэтил)-2,2,5,5-тетраметил-3-пирролин-3-карбоксами- "

40 да. Спустя 4 ч растворитель отгоняют,. остаток растворяют в 15 мл воды, раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют хлороформом (3 20 мл).

Объединенные растворы хлороформа высушивают над HgSO< и после фильтрования испаряют. Полученное в остат-. ке масло подкисляют до рН 4 насыщен= ным раствором хлористоводородной кислоты в эткловом спирте или газообразный хлористый водород подают в раствор масла в ацетоне до рВ 4. Осяждение сбли продукта можно вызвать добавлением эфира.

)$

Полученный К-(2-.аллил-4-метклфен:

f оксиацетил)-N -(2,2,5,5-тетраметкл-З-пирролин-3-карбонил,,2-этилендиямин отфильтровывают к перекристяллкзовывяют кз смеси этилового спирта с эфиром. Выход 2,6 г (60%).

Данные для полученного продукта приве, цены в табл. 1 (соединение 10).

П р и и е р 2. К раствору 4,5 г (0,02 моль) h-(3-амкнопропил)-2,2, 5,5-тетраметил-3-пирролин-3-карбоксямкдя (табл. 1, соединение 4) в

100 мл бензола прибавляют по каплям при комнатной температуре и постоянHGII перемешиванки раствор 2,9 г (0,02 моль) хлорангкдркда 2-тиофенкарбоновой кислоты в 20 мл бензола.

Спустя 5 ч отфильтровывают хлоргидрат N-(2,2,5,5-тетраметкл-3-пирролин-3 -карбонип) -Ы вЂ (2--тиофенкарбонил)— .":.,3-пропклендкамина, промывают эфиром и сушат, Смесь перекристаплкзовь вают иэ небольшого количества этило вого ".ïè. ðòà, .Выход 2,85 r (76%).

Данные для полученного продукта приведены в табл. 1 (соединение 15).

Пример 3. В 300 мл хлороФорма растворяют 90,14 г (0,4 моль)

И-(3-аминопропил)-2,2,5,5-тетраметкп-3-пкрролин-3-карбоксамида (табл. i, соедкнение 4) и гидрируют при комнатной температуре в присутст;:ки в качестве катализатора высокоактивного пялладия на угле до прекращения поглощения водорода. Раствор испаряют и остаточное густое вязкое масло непосредственно используют в дальнейших реакциях. Выход количествен IbM

Данные для полученного продукта приведены в таблице 1 (соединение 7).

Пример 4. Эквивалентные количества реагентов примера i кипятят

3 ч в хлороформе. Раствор охлаждают, экстрагируют насыщенным раствором хлористого натрия, промывают. водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат испаряют, а остаток подкисляют до рН 3 добавлением этанола, насыщенного хлористым водородом. Затем смесь кристаллизуют из водного этилацетата. Получают продукт примера 1. Выход 70%. Подробные данные для полученного продукта приведены в табл. 1 (соединение 10). !

Пример 5. В 50 мл хлороформа кипятят 3 ч 2,35 г пентахлорфенолового эфира 2-метокси-4-ытлклфеноксиуксусной кислоты (табл. 3, соединение 16) и 2,25 г И-(3.- амкнопропил)-2,2,5,,5,-тетраметил-3-пирролин-3карбоксамида. Раствор охлаждают и обl4 !6056 рабатывают по методике примера 4. С выходом 43Х получают N-(2-метокси-4-.аллилфеноксиацетил)-N -(2,2,5,5/

-тетраметил-3-пирролин-3-карбонил)—

--1,3-пропилендиамина (табл. i, соединение 9).

Пример 6. К раствору 12,8 r (0,1 моль) 2-тиофенкарбоновой кислоты и 11,5 г (О 1 моль) N-гидроксисукцинимида в 200 мл безводного этила .ацетата прибавляют при 0 С и постоянном перемешивании раствор 20,6 r (0,1 моль) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл этилацетата. После прекращения охлаждения смесь перемешивают

16 ч при комнатной температуре, образовавшийся побочный продукт (дициклогексилмочевина) отфильтровывают и фильтрат испаряют досуха. Остаточный кристаллический продукт суспендируют в эфире и отфильтровывают.

Для проведения анализа продукт перекристаллизовывают из смеси хлороформа с эфиром. Получено 20,6 г (91X)

N-гидроксисукцинимидового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты (табл. 3, соедйнение 9).

Пример 7. Суспензию 2,2 г

2-метокси-4-аллилфеноксиуксусной кислоты и 2,6 г пентахлорфенола в сухом о этилацетате охлаждают до 0 С, после чего по каплям при постоянном перемешивании прибавляют раствор 2 r дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в сухом этилацетате. Спустя 3 ч выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат испаряю досуха при давлении 10-12 мм Hg, остаток суспендируют в эфире и фильтруют В

Получено 3,5 г (857) пенхлорфенилового эфира 2-метокси-4-аллилфеноксиуксусной кислоты (табл. 3, соединение 16), Остальные соединения, приведенные в таблицах, получают согласно примерам 1-7.

Пример 8 (исходное соединение). К перемешиваемой суспензии 2-метокси-4-аллил-феноксиуксусной кислоты (2,21 r, 0,01 моль) в сухом эфире (30 мл) добавляют триэтиламин (1,01 r, 0,0! моль) и охлаждают смесь до 0 С. После этого к образующемуся раствору добавляют по каплям этилхлорформиат (1,22 г, 0,01 моль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпадающий белый осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха, В результате получают целевое соединение (табл. 3, соединение 17) в виде бесцветной маслянистой жидкости, Выход:

2 г (68Z от теоретического выхода)

ИК: 1„„: 1830, 1770 см

Пример 9. К раствору сме1р шанного ангидрида, приведенного в табл, 3 соединение 17, (1,47 г, 5,0 ммоль) в сухом хлороформе (30 мл) добавляют N-(3-аминопропил) -2,2,5,5-тетраметил-3-пирролин-3-карбоксамид

16 (1,12 г, 5,0 ммоль) и кипятят смесь в течение 6 ч с обратным холодильником. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь упаривают досуха в ва-, 2р кууме и остаток в виде бледно-желтой жидкости растворяют в этаноле, насыщенном хлористым водородом. Образуюшуюся белую хлористоводородную соль (табл. 1, соединение 9) перекристал26 лизовывают из этанольно-эфирногд раствора. Выход 73Z.

Фармакологические испытания проведены по следующей методике, З0 Противоаритмическая активность выявлена на крысах с использованием превентивного аконитин-аритмического с испытания.

Г(ужские иженские особикрыс расы Mi„car весом 200-250 г:=:.нестезируют внутри" брюшинным введением 1,25 г/кг уретана и снимают их ЭКГ на аппарате Не11ь.—

ge с помощью П го стандартного отведения от конечностей, Аритмию вызывают внутривенным вливанием 30 Ml/кг аконитиннитрата, после чего в течение 30 мин непрерывно снимают ЭКГ. Испытуемые соединения всегда вводят внутривенно за 2 мин

45 до начала вливания аконитина. Значения 1.050,д измерены на мьппах. Те случаи, в ходе которых в течение 30 мин после введения аконитина не отмечалось ни единой фазы аритмии, считают

50 положительными.

У контрольных зверьков, которым предварительно . вводят внутривенно

0,97-ный раствор хлорида натрия (0,1 мл/100 г/п = 20), аритмогенная активность аконитиннитрата проявляется спустя 2,88+ 0,32 мин. Значения

ЕБ„ и ED„so подсчитывают соглас-" но методике Zetleis u Strubelr. Значения острой токсичности при вчутри141б056

R -C0N11 -А- R

I 1

Coenнкение

Выход, Ъ . пл х с

Мв у-(,Ие

Ив Ив

"1 1Н-С Q осн, -NH-) Q оенз о осн

35 232233

-ОН -СН—

i т

Ие н(Ив

50 196"

198

-СН -СН -СНт.-«н-)-сн, QQ

Ме — Мв

Мв М Ме

Н

45 125126

-СН "СН -СН— т т 2

-нн -сн,-©-он

М е,, М е Мв Г КЛМв

50 79-80

-СН -СН -СН— т

-ии-с-сн-©

Me — Ме

Ме 8 Мв

-.СН -СНт63 205"

206

ОН венном введении определяют на белых мышах обоих полов по методике Litchfiled u Wilcoxon.

Данные по фармакологической актив5 ности соединений суммированы втабл.2, в которой приведены процентные величины для положительных случаев, среднее время появления аритмии для зверьков,.у которых наведенная аритмия проявляется в течение 30 мин, а также значения ED и данные.по токсичности

Соединения изобретения проявляют значительную противоаритмическую активность, Однако при исследовании

in vivo на изолированных препаратах предсердия негативной инотропной активности и негативной хронотропной активности соединения не достигают 0 активности хинидина ни по снижению частоты сокрашения сердца, ни по снижению силы сокращения сердца. Еще одно преимущество соединений заключается в том, что даже при самой высо 25 кой используемой дозе они не вызывают вентрикулярной аритмии, не провоцируют патологической брадикардии и не влияют на кровяное давление у испытуемых животных. 30

Формула изобретения

1. Способ получения производных пирролидина общей формулы 1

3 СО-NH-A-NN-СО-А-В

СЩ СЯ

CHg Н СИз где А — С,-С -алкилен, который может быть эамещен гидроксилом;

А, — валентная связь, С,-Св-алкил, который может быть замещен гидроксилом; С,-С3-алкилентиогруппа, С,-С>-алкиленоксигруппа,  — простая или двойная связь, R — пиридил, тиенил, фенил, который может быть замещен метилендиоксигруппой, одним гидроксилом, галоидом, С,-Св-алкилом, С -С3-алкенилом, одной — ремя С1-С -алкоксигруппами, или их солей с неорганической кислотой, о т л и ч.а ю шийся тем, что ациламин общей формулы II

1416056 хлорформатным эфиром карбоновой кислоты.

З.Способпоп.1,отличаюшийся тем, что процесс ведут в присутствии апротонного растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

Прио рите т по приз накам

21.01.83 при А — С» -C4-алкилен, который может быть эамещен гидрокси1 лом;  — простая или двойная связь;

R» — пиридил, тиенил, фенил, который может быть замещен метилендиоксигруппой, галоидом, С -C9-алкиленом, одной-тремя С»-С4.-алкоксигруппами;

04.02.83 при А — С» -С4 -алкилен, который может быть замещен гидрокси-. лом; А,-валентная связь, С„-С4-алкил, который может быть замещен гидрокситом, С„-С3-алкилентио- или алкилене оксигруппа,  — простая или двойная связь, R — пиридил, тиенил, фенил, который может быть эамещен метилендиоксигруппой, галоидом, С -С -алкенилом, одной-тремя С,-С4 -алкоксигруппами.

Таблица

>, Н ?ИР 8, ppm

Анализ, X

Вычислено/на»»дено

Молекулярная формула

1 1

С Н Н С1 Гs

С> Н»Н О„ НС1 (395,89) 57,95/ 7,52/ 9,22/ 7,77/

57>78 7>48 9>38 7>84

С Н,,Н О,НС1 (455,98) 63,23/ 7,96/ 11,06/ 9,33/

62,99 7,98 10,89 9,62

С, Н В 0 НС1 (379,95) 10,6 1/ 8,95/

10,21 9, 15

Сг>Н>е" ЪНС1 (395,95) С Н Н О, НСТ

" (345,45) 66,06/ 7,88/ 12>17/

66,01 7,80 12,14 где В, — простая или двойная связь;

А имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с реакци онноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы III где А, и К» имеют указанные значения,, 15

Q — галоид или сложноэфирная группа, с последующим выделением полученного соединения или в случае, когда В— двойная связь, гидрированием в присутствии Pd/Ñ и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.

2. Способ по п, 1, о т л и ч аю шийся тем, что ациламин общей

25 формулы ХХ подвергают взаимодействию . с хЛорангидридом карбоновой кислоты

:общей формулы III или с сукцинимидовым пентагалоидфениловым или этил57,64/ 6,62/ 10,61/ 8,95/

57,77 6,74 !0,65 9,09

1 >50(s>6Н>2СН»); 1,54(s ° 6Н!2СНв)

3,25-3,40 (в, 4Н, 2СН ) > 5,90 (в, 2Н, ОСН10) > 6>22 (в> 1Н> СН ) 1 6> 60-7,30 (m, ЗН, ARCH= ) (Р.„О) 1,49 (в, бН, 2CHS); 1,60 (в, ЬН, 2СНв)»

1,50-2>05 (m, 2Н, СН ); 3,00-3,60 (>в> 4Н> 2СНв) > 3,66 (в, ЗН, ОСНв) >

3,74 (s, 6Н, 20СН1); 6,18 (в, »Н, СН");

6,92 (в, 2Н, ARCH= ) (Р О) 1,60 (в, ЬН, 2СНа); 1,70 (в, ЬН, 2СН );

1,40-2,00 (m, 2Н> СНв)> 3,00-3,55 (m> 4Н. 2СНг) 1 3>56 (s> 2Н. (СОСНл)1

6>30 (s> 1Н> CH=); 7>32 (s> 5H> ARCH) (z>io}

1,55 (s, 2CHp); 1,64 (s> 2СН1);

1,40-2>05 (m, СНв), (14Н); 2,80-3,40 (m, 4H> 2CH>); 3,48 (в, 2Н, СОСН,);

6,26 (s, 1Н, CH=); 6,65-7,25 (m, 4Н, ArCH) (Р О) 1,22 (в > ЬН, 2СН>); 1> 34 (в > ЬН, 2СНв) .

3 05-3,30 (m, 4Н, 2СН>) ; 4,90 (в, 1Н, СН); 6,14 (s, 1Н, СН), 7,20-7,65 (тп> 5H, ARCH" ), (РМЗО-ив) 10! 416056 соедин-. енн ие

T. пл., с

ыход, Е

А

6 - Ме " -СН -СН -СНф t 2 ме и ме н

55 145"

147 он

Яе (,Ме ме ц ме

68 92-99

"сн -сн -сн— ф е

Ме Ме

-сн,-сн,-сн,мв ю И

Ме,/(" СН -СН СН, ме и ие н

-сн -снjL 1

60 1621 64

Ме Ме: -Сн сн -Сн

Ме у" Ме

55 134"

136

Ме Ме

-сн,-сн,-сн, Ме

56 107»

108

-сн,-сн,70 170"

173

Ме Ме -СН,-СН,Иб N Me

55 110112 хм с О

76 132135

"cH -сн -сн—

Ме Ме

Ме N Мв

-.. н

Ф

Ме у= Ме

Ме N ме

1

Ие,, 1„ Ме

Ме N Мв

-NH (-CHg-0-OQ

-NH- С-СН,-О -4 -СН-СК-СН, .

75 1320 . СНБО 134

-NH-$-СН,-О-©-СН,-СНСНа 73 158о сн,о

160

-КН- С-СН1- О-(0 - сме

М

О .. СК,-CHi CHg

?Р

-NH- С вЂ”; о 4 СИ, е о СН,- СМСКе

-нн-с-сн -s COD

1 о

-МН-О - И

-NH-CnO е S. 0

141 6056

12

Продолжение табл.1

Иолекулярная Формула. Н ПИР8>ppm

Анализ, X

Вычислено/найдено с- (н j > с> (>

t,24 (в, 6Н, 2СН ); 1,38 (в, 6Н, 2СН ); .1>30 1,95 (m> 2Н> СНр); 3,05 3>55

5,06 (в, 1Н, СН) > 6, 1О (s „ 1Í> СН**)

7,15-7,65 (m, 5Н, ARCH) (ВИБО-о ) С,Н,БрО,С Н О (475,53) 60,52/ 6,99/ 8,84/

60,57 7,01 9,05

60,67/ 7,64/ 10,61/ 8>95/

60,7t 7,51 10,53 9,02

1,52 (s> бн, 2снз); 1,62 (s, 6Н, 2СНр)>

1,50-2,05 (ш, 2Н, СН>); 3,00-3,55 (m> 4Н> 2СНр) 4>48 (в, 2Н> ОСН ) >

6,24 (в, 1Н, СН); 6,32-,7,50 (m, 5H, ARCH ) (В О) С,„Н„Н,О,НС1 (395,95) С;,Н„Н,О,НС1 (466,02) 1,52 (в> 2Снр); 1 62 (s, 2СН ), 1,58 (d, СНр); 1,40-! >85 (m, СН ) (17Н)

2,92-3,40 (m, 4Н, 2СНв) 3,60 (в, ЭН, ОСН ); 4,25 (в, 2Н, ОСН );

5,70-6,15 (m, 2Н, СН СН) > 6,22 (s, 1Н, СН"); 6,50-6,82 (m, ЗН, ARCH) (В О) 61,86/ 7,79/ 9,02/

61,75 7,64 9,21

7,6!/

8 08

61,86/ 7,79/ 9,02/, 7,61/

61,62 7,68 9, 1О 7., 78 с„н„н,о,нс1 (466,02) 1>55 (в, ЬН, 2СН ); 1,65 (в, 6Н, 2снр);

1 40-1,82 (m, 2Н, СН ); 2,70-3 95, (ш, 6Н, 2СН, СН ); 3,54 (в, ЗН, ОСНр-, 4 30 (в, 2Н, ОСН ); 4>62 5,10 (ш, 2Н, =СН ); 5,40-6,05 (m, 1Н, CH»); 6,25 (s, 1Н, СН"), 6,40-6,85 (m, ЗН, Агсн *) (D 0) 63,36/ 7,85/ 9,64/ 63,28 7,67 9,70

8,13/

8,20

1>52 (в, 6Н, 2снр); 1,60 (в, 6Н, 2снз) > .

1>95 (s ° ЗК>, СНр)> 3>05 3>55 (m> 6Н>

2СН,СН ); 4>30 (в, 2Н, ОСН ), 4,505,!О (m, 2Н, **СН )> 5,35-6>10 (ш, !Н>

СН ); 6,22 (в, 1Н, СН ); 6,35-6,93 (Ш, ЭН ARCH= ) (В, О) С„рН„Н,О,HCi (435,995

С НрР1О.НС1 (450,025

1,54 (s, 2СН>); 1,64 (s, 2СН ); 1,401,85 (m, СН1) (14Н); 1,95 (s, ЗН;

СН ); 2>60-4,55 (m, 10, 2СН > OCHg, СН» =СН ); 5>50-6>00 (m> 1Н, СН ), 6>28 (s> !Н> СН=) ° 6>40 7>ОВ (m> ÇH>

ArCH) {D 0) 64,05/ 8,05/ 9,34/ 2,88/

64> 15 8,22 9>44 8,01

58,Э1/ 7,34/ 10,20/ 8,60/ 7,78/

58 32 7 41 10>25 8>8(8 02

1,62 (s, 6H, 2СНр); 1>68 (в> бн> 2снр)>

1,22-2,04 (m, 2Н, Снр), 2,80"3,54 (ш> 4Н, 2СН ), 3,62 (в, 2Н, Бснз);

6,30 (в, 1Н, СН ), 7,25-7,34 (й> 5Н, АгСН=) {>>рб) С Н Н О Б НС1 (397,96) 52,45/ 6,73/ t4,39/ 18,21/

52,64 6,88 14,55 18,36

1,52 (в> 6Н, 2снр); 1,58 (в ° 6Н, 2СНр);

3,15-3,55 (m, 4Н, 2СН, j> 6,28 (s, 1Н, СН)!

8,10-8,22 (m, 2Н, 2СН), 8,80"9,05 (m> 2Н, 2СН) (В. О) СОНИН 01 2НС1 (389,34) 53,69/ 6,76/ 11,74/ 9,91/ 8,96/ 1,52 (s, 6Н, 2CHs); 1,54 (в; 6Н> 2CHe);

53>44 6,57 11,55 9,87 8,76 3,40-3,50 (ш, 4Н, 2СН,); 6 ° 22 1Н

СН ; 7,05 7,70 (m ЭЙ Эсй ) (Dq0) С,Н и О Б-НС1 (357,90) 8,62/ 1,35 (в, 6Н, 2CHs); 1,45 (e, 6Н, 2СНр);

8>42 1,50-1,85 (m, 2Н, СН )! 2,70-3,55 (m, 4Н, 2снр); 6,38 (s, 1Н, СН )g

7,05-7,90 (m, ЭН, ЗСН ) (ВИБО-ов) 54,90/ 7,05/ 11,30/ 9,53/

54,86 7,26 11 45 9,63

С, Н И О S НС1 (371,93) l 41 6056

Внх од, I

Т.пл., с соелн нвАие

1б

55 208209

-сн -сн-снВ е

0Н

Ф7

66 112115

160-!

55 228230

-сн -сн -сне е.56 1361ЭВ

60 161163 и с-сн си

58 70172

-сн -сн -сне е 1 22

69 1 79: 181

74 I96198

-сн,-сн,-сн,61 2»215

-сн,-сн-сн, н

39 223226

- н-сн° »»

18

1 II

:Ме / 6 в

Мв ИЛМе

Ме- -Ме -СН -СН -СН -СНг а. а е

Мв К Ме

Ме,/(гМв -сн -снМв КлМе

Ме /,. М е

Ме i КЛ Ма

М / (ГМе -СН -СН-СНМе и Ме . Ьн и ме

Ме

Ме,,/ Не

Мв / ил Ме

Ме е . -сн,-сн,Ме К Ме

Н б °

Me Ha Мв КЛ Ме

Ме =(,,Ме

Не ã илие

Ме бМе

Мв КЛМе

Ч д /

-ии- с о

-ин-с о

-ин-с-сн О, ЯI о

-ин-с-сне О о

-w» -сн о оси, 0

- КН" С- Си- СН1

1 о оси, 0 и с-сн н сн, 1

-Ки-с-с- о -Я- с

1 1 о сн, сн

-w-с-с- о-©-n

1 о сн, си !

-ин-с-1 -о Ягс о ск, -ин-с-си;о-Яо1„

416056

Продолжение табл.1

НМР 3, рртп

1 !

1,20 (в, 6Н, 2СН!); 1,34 (в, ЬН, 2СН )!

2,80-3,80 (m, 5H, СНгСНСНг); 6>24 (s, тН, Сн* ); 7,80-8,02 (m, ЭН, ДСН)! (DMSO-d ) 58,10/ 7>16/ 11>96/

58,26 7,45 11, 70

9, 12/

9,08 с„н„и,о, s (351>49) 1,46 (в> 6Н, 2СН!); 1,54 (в, 6Н, 2CHs), 1,22-2,04 (тп, 2Н, СНг); 2,40-3,55 (пт>

6Н, ЗС1>е); 6,45 (s> 1Н> CH ); 6>80

7>95 (тп, ÇH, ЗСН ) (DMSO-ds) 8,31/

8,45 с н,и.о з нс1 (385,96)

8,62/

8,70

СпнттИьог Б НС1 (371,93) 1 52 (в, ЬН, 2СН>) > 1 60 (в, 6Н, 2СН );

3>25-3,35 (m,. 4Н, 2СН ); 3,70 (s, 2Н, Снг)> 6,04 (в, !Н, CH ) 6,40-6,85 (m, ЭН, ЗСН=) (DzO) 1,40 (в, 6Н> 2снт)> 1,50 (в, ЬН, 2СН )!

1,50-.1,75 (m, 2Н, .СНг), 3,02-3,44 (тп, 4Н» 2снг); 3,76 (s, 2Н, СНг), 6,30 (s, 1Н, СН=); 6,90-7,90 (m, ЗН, 3CH ) ", (Dг0) с, н "и о s-НС1 (385,96) 59 16/ 7,44/ 11,50/

58>89 7>32 11»57

1,54 (в, ЬН, 2СН!); 1>64 (s, 6Н, 2СН );

2>55-3,55 (m, 4Н, 2СН ); 3,60-3,95 (m, СН); 3,78 (в, СНг); (ЗН), 6,32 (s, 1Н, СН), 6>85-7,40 (m, ÇH,. ЭСН-) (0, О)

8,77/

9,02

С;вНИ,О S HCi (365,46) 7>84/

7,96

1,50 (s, 2снг) 1,58 (s, 2СН!) 1,68 (d, Снг) > (15H) > 3,25-3,48 (m, 4H>

2СН ) 3,70 (s, ЗН, ОСН!) > 4,34 (s, 2Н, ОСНг); 5,85-6,25 (m, ЭН> СН СН, CH )!

Ь>55-6,85 (тп, ЗН, ARCH) (D O) 61>12/ 7>58/ 9>30/

60,91 7,62 9,29

Сг>ньтИ> Оф Нсг (452,.02) 1,40 (d, СНь); 1,52. (s, 2СН ); 1,62 (s, 2снг}, 1,80 (d, Сн )> 1,30-1,90 (m, СН ) (20Н); 2,85-3,30 (m, 4Н>

2СНг); 3,78 (в, ЗН, Оснп); 4,42-4,38 (m, !Н, СН); 6, 15-6,45 (m, ÇH, СН СН, СН) б>75-7,05 (m, ЭН, ARCH) (DMSO-dq) 7,38/

7,52

62,55/ 7>98/ 8,75/

62 ° 63 7,82 9,02

Сгффтнф Оф HCl (480>05) С,н И 0;HCi (444 >41) 1,38 (в, 6Н, 2снг); 1,52 (в, 6Н, 2CHs)!

1,á0 (в, ЬН, 2снь); 3,25-3,55 (пт> 4Н, 2СНг); 6, 1О (s, 1Н, СН); 6,60-7,30 (пт> 4Н, Аг СН)» (Рго) 15,96/

15,75

56,75/ 7,03/ 9,46/

56,66 6,92 9,58

57,64/ 7,26/ 9,17/

57,61 7,14 9,ЭЬ

1,38 (в> ЬН, 2СН ) 1,58 (в, 6Н, 2снв);

1>66 (s> 6Н> 2снь) 1>30 1 ° 95 (m> 2нь

СНг); 2,95-3,55 (а> 4Н, 2CHs) ó g6 ° 30 (s, 1Í, СН ), 6,65-7,30 (m, 4Н, ARCH) (0,0) 15,47/

15,65

С, Í,Ð.H,O;HÑi (458,43) 55,70/ 7,0!/ 8,86/

55ь85 7>ОЭ 8>96

14,95/

15 00 с н С1и O,.Hc!. ! (474,43) 1,52 (в, 6Н, 2СН>); 1,58 (s> бн, 2СН );

3,25-3,55 (m, т Ч, 2СНг); 4,44 (в, 2Н, СН О), 6„18 (s, 1H, Сн ° ); 6,65-7,30 (m, ЭН, Ласи;); (О,О) 23,59/

23,58

50>62/ 5>82/ 9>32/

50,46 5,58 9,35

С Н С И O НС1 (450>80) Молекулярнвя формулв Анализ, У, Вьт»тисл е н о /тттт тт»т е >то с н и с1 I s

56,02/ 7,31/ 10,89/ 9,19/

56,22 7,43 10,97 9,24

54,90/ 7,05/ 11,30/ 9,53/

54,93 6,95 11,44 9,50

56,02/ 7>31/ 10,89/ 9,19/ 8,31/

5629 723 1076 925 847

1>36 (в, ЬН, 2СН!);

1,60 (s ° ЬН, 2CHs)>

СНгСНСНг) > 6,32 (в, 7,30 (m, 4Н, ARCH) 1,54 (в, Ьн, 2CHs)!

3,05-4,05 (m> 5H, 1Н, СН-); 6, 70(D, O) 1416056

18

Т в ПЛ e ° с

Вькод, X соадивение

R1

-сн,-сн,-сн,62 156157

46 226 (bom1Ис) -сн -сн1 1

Ме рг, М е

Мв N М.в

-сн,-сн,-сн,50 187188

Ие (Ме

Ив N Èå эо

-сн -сн.1 1

Ме Íå

Мв ИЛМеН

-сн -сн -снФ 2 2 - NH-Ollg O cl

80 255257

Ме,У . Мв

Ме Я смв

54, . 213214

33

-сн -сн1,осна

-НК-СНв-Я ОСН, Ие Ме.

М„ НЛМв.Н

60 239241

-сн.-сн,1

Ив у2(,рйв

68 227ггв

-сн,-сн,° Н

-МН-СН, Мв;р(ме

7О ггВ229

-сн,-сн,-Хн-СН

СНЗ

Ме „(Ив, -СН -СН,Ма И Ив

68 214216

° И

Ие. (,,Ке ие Нлма Н.

he,йе ме клNe

1

Ие (Ив

Ме N Ìå

И, 1:

-НН-С-СН -О-Я;7-С

0 Ci

-ИН- -СН;0 Cl сн, -НН- -СН;О О Ci сйз

-Нн- - Í-O О СН,СНСН 62 104106

СН в

-НН-$- Н-О- ф СНССН СНУ60 146147

-ННСН Я-ННСССНз си, ННСНС Q CH1 аснз.

14t 6056

19

Прадо.1«e«;re гчбп, 1. Н ПМР 8,ppm

51,68/ 6,07/ 9,04/

51,90 5,92 8,91

t 22,28/

22,34

С Н С1 Я О НС1 (464,82) 1>54 (sf ЬН> 2СНэ) > 1>64 (s> 6Н» 2СИэ)1

1,35-1,85 (m, 2Н, Сна); 2,90" 3,60 (m, 4Н, 2СН ); 4,62 (е, 2Н, СНао); 6>48 (s, IН, СН ); 6,95-7,60 (m, ЗН, ARCH)

1,48 (s ° 6H, 2СНэ) 1 1,54 (s, 6Н, 2CH s);

2,00 (в, ЗН, СНЭ); 3,20-3,55 (и), ан, гсна) 1 4 >25 (в, 2Н, СН О); 6, 15 (в, IН, СН ); 6,35-7,00 (m, ЗН, ARCH») (п,о) C„t4NC1N О;НС1 (430,38) 56,76/ 7,03/ 9,45/

56,94 6,96 9,37

15,96/

15,72

1,52 (в, ЬН, 2СНэ) > 1,62 (в, 6Н, 1,35-1>80 (m, 2Н, СНа) 1 2,03 (s, СНэ); 2,90-3,45 (л, 4Н, .2СНа), 4 ° 25 (в, 2Н, Снао); 6,24 (s, IН, 6,35-7,05 (m, ЗН, ARCH) (В О) 2СН э) >

ЗН;

Сэ,Н Сlнзоэ НС1 (444>4t) CH )l

7,61/

7,85

t>,25 1>65 |m> 15Н> 5СНэ) > 3 ° 00 3 (m, ЬН, гсна, «СН ); 3,72 (в, ЗН

ОСНэ); 4,60-5,15 (в, 4Н, Снасн

6,08 (s, tH, СН ); 6,50-6,85 (m, ArCH ) (D O) 6 t >86/ 7, 78/ 9,02/

61,73 7,82 9,11

С О.НС1 (466 05),45

CH) 1

ЗН, 1,25-1>85 (т> 17И, 5СНэ Сна); 2,80. 3,45 (ш, ЬН, 2СН, =Снэ); 3>65 (s, 3Н,, ОСНз); 4,30-6,10 (m, 4Н, СНасн >

СН) > 6,24 (s, IН, СН ); 6,35-6,80 (й> ÇH, ARCH) (D o) СээНзэн t 04 НС1 (480, 05) 1,45 (s), 1,56 (s), (12H, аснз) 1

2,70-3,60 (m, 4Н, 2СНа); 4,25 (в, 2Н> НСНа)> 6 ° 50 (в> 1Н, СН ) 1 7>047,80 (m, 128, атон=) (IN(>-s+) С,зн эс1Я эо

2Ст Нвоз 8 (680,28) 56,50/ 6,22/ 6,18/

56,67 6,12 6,36

5,21

5,36

t, 0 (s, 6Н, гснэ); 1>58 (в, ЬН, 2Снэ); 2>05 (s ЗН, OCHs) 1 3,043,75 (е>, 4Н, 2сна); 4,16 (в, 2Н, ЯСН );

6,34 (s, IН, CH=>; 7,40 (s, аи, ARCH-) (D о) CÄH, О, 2HCl (431,43) 9,09/

9,25

57,85/ 6,71/ 5,95/

57,92 6,63 6,01

СНЯО2СНО В (705,88) 1,45 (s), 1,54 (s), (12Н, 4снэ);

2,15 (s, ЬН 2СНз)> 2 90 3 60 (m, 4Н, 2СН>); 3,60 (е> ÇH, OCHs);

3,68 (в, 6Н, 2ОСНэ); 3,96 (в, 2Н, Ясна); 6,25 (е, IН, СН); 6,60-7,60 (m, IОН, ARCH) (D o):

Са>нэзнз М2Ст Н озВ (735,92) 57,12/ 6,71/ 5,71/

57,20 7,04 5,47

8,71/

8,55

55,28/ 6,34/ 6,45/.

55,39 6,29 6,41

1,50 (s), 1,62 (в) (12Н, 4СНэ)1

2,30 (в, 6Н, 2СНЗ); 2,60-3,70 (m>

4Н, гсна); 4,38 (в, 2Н, ЯСН );

6,42 (s, 18„ СН™); 7,00-7,70 . (a, 1tH ARCH-) (DHSO-dg) 14,76/

14,88

С>еНаэнзОЯ 2Cr Нвоз Б (651,87) I 62 (в, ЬН, гснз); 1,68 (в, ЬН, 2СН з).> 1, 79 (а, ЗН ° СН.э) > 2; 95"

3,75 (>а> 4Н, 2СНа); 4,45-5,05 (в>> 1Н, CH) 6>42 (в, IН, СН )1

6,95-7,65 (m, ÇH, ARCH) (Эао) С Н N OS 2HC1 (394,43) Молекулярная формула Аналив, X

Вычислено/найдено с (н 1 > с> 1>

55,82/ 6>79/ 9,76/ 16>48/

55, 73 6,91 9,87 16, 37

62,55/ 7,98/ 8,75/ 7,38/

62,35 7,72 8,74 7,49

55,68/ 7,48/ 12,99/ 16,44/

55,57 7,38 12,74 16,70

51,77/ 7,41/ 10,65/ 17,98/ 8,13/

51,69 7,60 10,54 18,03 8,24

1,35 (s), 1,45 (s), 2>10 (s> ЬН> 2СНэ) °

4Н> 2СНа); 3,60 (s>

3>92 (s> 2Н» Ясна)в

СН); 6,70-7,60 (m, (D,o) (12Н, 4СН з) 1

2,90-3,60 (m, 6Н, 2ОСНз), 6,20 (s IН, llH АгСН ) 141605б

2!

Т, llll ° ° с

Высод, 2

Совдирекмв

-ин-а,-(0) 38 Ме Ме -сн -сн -снме К Ме н

73 217.221

l

-NH<

Me Me, 73 2!221З 40

СНе СНе Снв н

41 Мо (Ме ц7 Н .Ме

70 170

СН -СН -СН вЂ” ин -сна (О и,42 Ме Ме

178180

-сн -сн "си° маъ

-W - СН2ф),43 Ие, (,,Мв н

62 220-

222

-сн,-сн,-сн;

44 Ме Ме, -Сн -СН -CH Ме и ие н

65 230231

69 197198

45 Ме 7, Ме

-СН,-СН;СН,, 46 Ме,,р йе

Ме М Мв

-нн-Йя О

64 208211

-сн -сн -сн,Ф

0Н

-н

Ме. (Ме н

1 сон, «МН-СН2 О СН осн

-нм- сн,-(б) н

higroszkopos

1416056.,Н, ПИГ З, рш

1,54 (s, 6Н, 2СНв); 1,60 (в, 6Н, 2СН у); 1,25-1, 75 (ш, 2Н, СН ) „

2>85-3 ° 55 (m, 4Н, 2CHz); 4,20 .(в, 2Н, МСН ); 6, 24 (в, !Н; СН") ).

7,42 (в, 5Н, AxCH ) (DzO) CÄHmN,.О 2НС1 (388,40) 1,56 (в> 6Н, 2СН )! 1,60 (в, 6Н, 2СНв); 1,45-2,20 (m> 2Н;" Снв) э 2э 16 (в, ЗН, ОСНв); 2,80"3,55 (m, 4Н, 2СН ), 4,20 (s ° 2Н> NCHz) „ 6, 26 (в, 1Н, СН"), 7>44 (s, 4Н, ARCH) (D 0) С „0,2НС1 (445,44) 1,50 (s, 2Н> 4снв) > 1,60-2, 10 (ш, 2Н, CHz) > 2>50"Д>50 (m> 4H>

2СН 1 ;3,70 (e, ЗН, ОСН!); 3,78 (s, бн, 2ОСНв), 4,75 (в, 2Н> NCHs), 6,20 (в, lн, СН ); 6,20 (в, 2Н, ArCH ) (D O) CÄaÄ ÄN,q,.2ÍC1 (478>45) С„Ншн,o ЗНС1 (425 83).

1,62 (в, 6Н, 2СН>); 1,20 (в, 6Н, 2CHg) ° 1,80-2,30 (шэ 2Н> СНв)ээ

3,10 3,70 (ш, 4Н, 2СН ); 4,20 . (s» 2H NCHz) > 6>38 (s> 1H СН-);

2,80-9,05 (m, 4Н, 4СН )1 (Dzo) 56,62/ 6,83/ 8,25/

56,85 6,58 8,46

9,45/

9,33 с ну40 н 0.

2С,Нв0,8 (678982) 1,60 (в, 6Н, 2СН ) 1 1 ° 68 (в 6Н, 2СНв);

1;65-2,30 (ш, 2Н, CHz) 2,90-3,60 (m, 4Н, 2CHz); 4,30 (s, 2Н, КСН ) э

6,34 (s, EH, СН ); 6,40-7,70 (m, Зй, ЗСН-) (й,а) С>>НлН О 2НС1 (378,34) C H N OS 2HC1 (394,41) 8,EÇ/

8,30

1,60 (в, 6Н, 2CHE) 1,66 (в, 6Н, 2СН>) > 1 ° 70 2>30 (шэ 2Нэ Сна) э 2>80

3,50 (m 4Н, 2СН э) ° 4 ° 46 (в ° 2H >

NCHz) > 6,30,(s 1Н, CH ) 6,ЯО"

7,70 (ш,3H, 3CH ) (Dzo) С„Н„Я,О 2НС1 (377,37) 1,55 (s, бн, 2CHE); 1,64 (s, 6Н, 2снэ); 1,40-2,25 (m, 2Н, CHs);

2,55-3,45 (m, 4Н, 2СН>); 4>10 (s, 2Н, NCHz); 5,95-6,34 (m, 2Н, 2СН=, pirrol); 6,80-6,90 (m, 1Н, СН, р1гго1); 6,52 (e, 1Н, СН*, p ir ro1 in) (DMSO-dz ) 1,62 (s, бн, 2СН ); 1>68 (в, 6Н, 2СН>) 2>65 3>55 (шэ 4Н> 2СН*)

3,75-4,35 (ш, 1Н> СН); 4,54 (s ° 2Н, NCHz); 6,36 (8> 1Н, Сн), 6,95-7>75 (m, Зй, СН-) ®,О) C Íz,NsO Б 2НС1 (410,41) ° вкуднрнвл форкул Аналнв, 3

ычкслено/найдвно

58, 76/ 8,05/ 10,82/ . 18, 26/

58,58 8,17 1>02 18.,10

56.,62/ 2>69/ 12,58/ 15,92/

56,76 7,60 12,41 16,08

55,23/ 7,79/ 8,78/ 14,82/

55,43 7;86 8,90 14,98

50,77/ 7,34/ 13, 16/ 24,98/

50,64 7>56 13,06 24,79

53,97/ 7,73/ 11,! 1/ 18,79

45,04 7,60 10>97 18,35

51,77/ 7,41/ 10,66/ 17,98

51>88 7>36 !0>99 17>77

54,11/ 8,01/ 14,85/ 18,79

53>98 7>97 15 ° 06 19> 16

49,75/ 7, 12/ 10,24/ 17,28/ 7,81/

49,78 7 ° 00 10,49 17,11 7,95

1,55 (s, 2СН!); 1

2,30 (в, (m, 4Н>

6,22 (в, (m, E2H, Продолжение табл.1

6Н, 2СН ); 1,60 (s, бн,,50-2,10 (ш, 2Н, Снэ);

6Н, 2СН,); 2 ° 80-3,50

2СН )1 4>20 (в 2Н, NCHj)1

1Н, Сн), 7,00-8,80

ЛгСН-) (П,О) l 4i 6056

Выход, Х

Т. till. ° с 47 Ие- -Ие -сн,-сн7 Х ме и ме сн

«

Ъ

Ne ð(,,Ме ме и ме

«ИН СН " 54 260

Н,49 Ме це «СН СН «СН «СН ИН С 49 250 ие и "ме

Ие, ме ме И" Ме

-сн -сн -сн50

Н

-нн-сн,-©-со.

-сн -сн -сн "

148150.51

«

- ЬН-СН,-©-Cr, ",52 .Ме Ме

Ме и Ме

-сн -сн -сн, б3 Me, Ме, ме/ИЛме

-сн -сн -снН

40 щ „, O 4 в 60162 ("сн «сн сн78 176180

-сн -снй ъ

-сн -сн,-сн,Ме, (,Me

Ме и мв

-сн -снй

"I

Ме Ме

Ме и ма

Ме (;ме

Ме1 g Ме

И м, (,,ие ие и ме

Ие йе це " и " Me

1 сн, !

-сн -се сн, I

-ИН-СНе 63 "Ь

roszkopos

-ИН- СН 57 140143

96 230234

S о

89 80182

0, 86 .185

Л 18В

141 6056

Продолжение табл.1

Ч > .:К ПМР в ° ррщ

С Н М С1 ГS

17,98/ 8>13/ 1,25-1,45 (ш, ЭН, СН ); 1,62 (s, 17,84 8>02 6Н, 2СН>) > 1,70 (s, ЬН, 2СН );

3,05-3,80 (ш> ÇH, СНвСН); 4,55. (в> 2H ° КСНе), 6,45 (в, IH CH)

6,95-7,75 (m, ЗН, ЭСН") (D О) 51,77/ 7,41/ 10,55/

51,33 7,96 10,88 с„н„н,os гнс1 (394,43) 52,93/ 7,65/ 10,29/ 17,36 7,85/

52 91 7 45 10 44 17 8 04 с, н„н,0$ гнс1 (408,44) 52,93/ 7,65

$2,78 .7,80

С>вН НвOS ° 2НС1 (408,44) 10,29/ 17,36/ 7,85/

10,24 17 65 7,97

51>5I/ 7>88/ 10,60/ 17,89/ В>09!

51,67 7 >99 10,49 17,98 В, f 5

СЦ1Н„иъ0$ ° 2НС1 (396,44) С,ншР N O 2НС1 (456,39) 52,63/ 6,63/ 9>21/

52,59 6,47. 9,24

15,54/

15,43

52,40/ 7,04/ 9,17/

52,39 6>96 9, 26 с н г н 0 гнс1 (458,41) 15,47/

15,5$

Свн„н 0$ 2НС1 (394 41) 51>77/ 7,41/ 10,6$/ 17>98/ 8>1 /

51,65 7,28 10,58 18,06 8, 24

51,55/ 7,88/ 10,60/ 17,89/ 8,08/

51,34 7,68 10, 5Э 17,64 8, 28

С„Н Ч 0S 2НС1 (396,43) 59,44/ 7,88/ 10,94/ 9,23j, 59,48 7,9 1 10,75 9,26 с„н„н 0, нс1 (383,94) С,Н„Н 0 НС1 (397,95) 60,37/ 8,11/ 10,56/ 8,91/

60,41 8,30 10,65 8,85

59,76/ 7 ° 39/ 11,00/ 9,28/

59,66 7, 36 11, 16 9,37

1,56 (в> ЬН; гсн>); 1,62 (s, 6Н, гсн>); 2>10-2,45 (m, 4Н, СН,СНт)1

3,04-3,80 (m, ЬН, СН>СН» СНСН); 5,585,99. (m, 2Н, СН СН); 6,20 (в, IН, СН-.) (D,O) С,Н Н 0 ° НС1 (381,92) Молекулярная формула Анализ, Х

Вычислено/найдено

1,42 (в, ЬН, 2СНв) I f 60 (s, бН, 2CH ) 1

1,70 (в, ЬН, 2СН.); 3,56 (в, 2Н, Снв); 4,50 (в, 2Й> СН ); 6,50 (в, IН, СН); 6,95-7,55 (m, ЭН, CH") (D 0}

1,62 (s> 2СН )1 1,70 (в, 2СН ); 1,401,80 (ш, 2СН ), (IЬН); 2,90"3,50 (m, 4Н, 2CH,), 4,45 (s, 2Н, КСН ); б>34 (в, !Н, СН ); 7,00-7,80 (ш, ЗН> 2СН ) (D O) 1,30-f 74 (m> 12Н, 4снв); 1,75-Э,65 (ш, 9Н, ЗСНе, СНдсн) > 4,40 (s, 2Н, КСН,); 7,04-7>70 (ш, ЭН>

3CH) (DMSO-d<) 1,58 (s, бн, 2СН ); 1,60 (s; бн, гсн ); 1,70-2,20 (m, 2Н, СН );

2 >85 3>,48 (m> 4Н> гсна) > 4,30 (e, 2Н, СН>) > 6,30 (s, IН, Сн"); 7,557,S5 (m, 4H, ЛгСН-) (DeO) 1,05-1.,50 (m, 12H> 4сну); 1,552,25 (m> 4Н, СН>, СН ); 2>55-3,35 (m> 5Н, СН, 2СН ); 4,18 (s ° 2Н>

Снi); 7,35-7,80 (m, 4Н, ARCH) (D,0) 1,62 (s, 6Н, 2СНв); 1,68 (в, ЬН, 2СН ); 1 ° 74-2, 25 (m, 2Н, CHe ) >

2>90 З>60 (ш> 4Н> 2СНе) ° 4„28 (в, 2Н, СНе) > б, 30 (в, IН, СН* ), 7,10-7,80 (ш, ЗН, ЗСН") (Р О) 1,20" 1,65 (m,12Н, 4СН>)1 1,70"2,10 (m, 2Н, СН,); 2,!0-2,40 (m, 2Н, СН )1 2>85-3>85 (ш> 5Н ° гснвсн)1

4,24 (s, гн, СН,); 7, 10-7,6$ (m, ЭН, ЗСН-) (D О) 1,56 (в), 1,62 (в) > 1,1-1,9 (ш), (20Н, 4cAs, 4снв)1 2,73-3,!5 (m, 2H, CH"CH) 3,20-3,85 (m, 4H, CHgCH )I

6>22 (s, IН, СН ) (D О) 1,60 (8) 1,68 (в) 1,1-2,0 (m) (ггн, 4сн,гсн,, CH ) I 2,82-3,75 (m, ЬН, 2CH, CHCH); 6,32 (s> IН, СН ) > (Р,о) 141 6056

Те ПЛэ ° с со

3I6

° R

-сн,-сн,-сн,И

Ме, Ив

Ме К ив

-сн "сн92 230

-сн,-сн,-сн,-сн,-сн-сн1 1 и он.

Ме, Ма ме гсНЛКв

"-СН «СЫ -СнФ и в,62

Мв р (, Нв

- мв/ ИЛив

И

-сн -снФ й,.63

МЕ На -СН -Снв-СНВМа И ме, И

Ме,,Не

-сн -снв»

Мв 4(, Ме

Мв -К" Ив

-сн -сн "сн.Ме Нв

-сн "сн .98 - Ме;р*(,.Ме,.

Ме К Не, 60 Мв „Ф (, Ме

Мвф М/ Мв

1 I

Ме (Не

Ме И ме

Г

О

Н 88 108»

110

60 290О

292 ъ

О

М О 70 241242

О.О (.") 90 . 124«

124

90 1339001вН-. 136

1, СООН 94 136138. ъ

93, 186- срыи94 88-90

СОМН»

ОООН 86 182О 0., 184

1416056

Продолжение табл.1

Н ПМР $ >ððù (1,55 (в), 1,63 (в), 1,2-2,0 (m)), (14Н, 4СН» CH ); 2>04 2> 50 (в>>

4Н, 2СН )1 2>90-3,64 (m, 6H>

СН СН > СНСН); 5,70-5,90 (m, 2Н, СНСН); 6,30 (в, !Н, СН ) (>>>О) С Н,Н10 ° Hn (395,93) 1,40 (в, 6Н, 2СН ), 1,52 (в, 6Н, 2СН>); 3,30-3>82 (m, 4Н> 2СН>) t

6,14 (s, !Н, СН); 7>66 (в, 4Н> АгСН"), (Dr0) ЪН>Фв Ъ НС1 (377,89) С Н ЕвО НСЬ (391,90) 1,62 (в, 6Н, 2СНу); I 70 (s 6Н, ч

2СН>) g 3,25-3,55 (m, 2Н, СН ) 1

3,55-3,80 (ш, 2Н, СН ), 3,80 4,35 (>в, 1Н, СН )1 6,34 (s, 18, СН ), 7,70 (в, 4Н, ArCH ) (D О) с„н„н,o, нс1 (407>92)

1,10-2,05 (m, 14Н, 4СН СН ) 1 2,10«

2,45 (d, 2Н, СНв); 2,85-3,65 (m> 5Hь 2СНвСН); 7 >40-7 > 65 (>в>

4Н> АгСН ) (Р. О) С Н Н О ° HCi (393,94) С1>59 (в), 1,68 (e), 1,40-2,00 (m)) (22Н, 4СН > 4СН, СН ); 2,302,84 (m, 2Н, CHCH); 3, 15-3,45 (m, 4Н, СН,СН<); 6,32 (в, IН, СН ) (П О) 62,44/ 8,55/ 11,50/

62,28 .8,48 11,67

C„H„,tt„O (365,49).

63,30/ 8,76/ 11,07

63, 17 8,6д 11,02

$I>58 (в),. 1,62 (s), 1,20-2, 10 (m)g (22Н> 4СН» 4СНв> СНе)>ý 2 ° 20»

2,74 (m 2Н, СНСН), 3,00-3,50 (m, 4Н, 2СН>) 6,30 (e, 1Н> СН ) (D O) с н,но (379,52) 1,59 (в> 6Н, 2СН ); t,68 (s ° 6H, 2СН>); 2;02-2,42 (m, 4Н, 2СНв)t

2,45-3, 15. (m, 2Н, СНСН); 3,20-3,48 (m, 4Н, СН СН ); 5,58-5,78 (m, 2Н, СН *СН); 6,34 (s> 1Í, СН ), (П, О) 62,79/ 8,04/ 11,56/

62,86 8,Эf 11,47 с с„н„к,о, (363,48) (1,52 (в) 1>62 (в), 1,45-2,00 (mQ (14Н 4СНз> CH ); 2>08 2 45 (m

4Н, 2СНе); 2,55-3,65 (m, 6Н, 2СН, СНСН), 5,62-5,82 (в>> 2Н, СН СН); 6,32 (в, IH» СК") (Dep) с„н„н,о, (377,51) 63,64/ 8,28/ 11,13l

63 50 8,40 11 02

Снн,>Н О (359>»5) 1,52 (в, 6Н, 2СН ); 1,62 (s, бн, 2СН ); 3,35-3,55 (в>, 4Н, СН СН ) >

6,34 (в, IН, СН «) >;7,28-7,56 (щ, 4Н, ArCH ) (О. О) екудярная формула Анализ, Я

Бмчислено/найдено с (й ) «Qc> I>

60,67/ 7,64/ 10,61! 8,95/

60,64 7,56 10,66 8,88

60)40/ 6,40/ 1t,12/ 9,38

60,36 6,44 11,38 9,33

61,30/6,69/ 10 72/ 9,05/

61,47 6,88 !0,55 9,38

58>89/ 6,42/ 10,30/ 6,69/

59,03 6,32 10,25 8,89

60,98! 7, 16/ 10,67/ 9,00/

60,79 7,04 10,56 8,89

63,49/ 7,01/ 11,69/

63,38 7,00 11,54

1,52 (s, 6Н> 2СН ) > 1>58

2СН> ); 1,50"2,05 (m> 2Н, 3,72 (m, 4Н, 2СНв); 6,18

СН")1 760 (в, 4Н, .АгСГ-) (в, 6Н, CH ) t 3,02 (в> (Ь О) 141 6056

Т ° ÏË ° с

Вмсод, R й

R, 93 127128

-сн -сн -сне и й

ОООН

СОМНNe Ив

Ив g "Ne

-сн -сна 69

Me Me

Ие ЮЛИ1 70

-сн -сн;сн,-.

-сн -сн -. е в

61 218"

221

; ..71 -сн,-сн,-сн, Ме,ув Ме

Ивi N Ne

° н

-сн,-сн,-сн,73

МЕ Ме -СН, -СН -СН>Ив б ?1Лмв

И4 ы(Ив -сн -сн-сн,Ие / ИЛNa, Н Он

70 201202. 68 Ие „>(,Ме

Ме 11 Ив

Ие, (, Ив

Ив ИЛNe и. Ие, р(Ие

Ив ИЛNe

О

70 218"

О

220 с" з;. 53 !93

О ю си, О

66 213"

С2Н 215 с .90 125- .

О Ои 128

0"а

О

50 170

О С Н 17З

QoO,„! 41 6056

Продолжение табл.!

,Н ПИГ/ р, I, CmHDN»0» (373,47) (1,52 (s), 1,62 (в), 1, 352, 05 (m)) (14Н, 4ÑÍ > СН ); 3,05-3;80 (m, 4Н, 2СН»); 6,20 (в, 1Н, СН );

7,25-7,55 (m, 4Н, АгСН)» (D О) 64,33/ 7,29/ 11,25

64,25 7,28 11,29 N»+»2HC1 (427,40) С„Н,Ч„, 2НС1 (441,41) 1,60 (в, ЬН, 2СН»); 1> 70 (e,. ЬН, 2СН!); 1,70-2,40 (в>> 2Н, СНэ);

3,00 (в, ЗН, СН»); 3,20-3,84 (m, 2Н> CH ); 4 ° 1 0-4 >45 (m> 2H > СНе)

6,34 (s IН, СН"); 7,54-8>45 (m, 4Н, ARCH) (D<0) СыН »Н»0 HC1 (404,94) . 1,10-1,62 (m, ЗН, СНэ); 1,32 (s,,ЬН, 2СН!); 1>50 (s ЬН, 2СН»)>

2,50-3,15, 3,35 3,74 (а> 2Н, СНе)>

4>02-4,40 (гп> 2Н, СНg) 6,20 (e, 1Н, СН=); 7,20-8,05 (m, 4Н, АгСН") (DZ0) 1,30-1,58 (m, ЭН, СН>); 1 52 (s, ЬН, 2СН»); 1,62 (в, 6Н, 2СН»);

1 > 70-2,44 (m, 2Н, СН е); 3,00-.3 >66 (m, 4Н, 2СН»), 4,08-4,54 (m, 2Н, СНэ)> 6,34 (в, 1Н, СН ), 7,45-8,55 (m, 4Н, ARCH), (D<0) С Н>»Н» О> 2НС1 (455,44) Ср,H»>N» Оэ 2НС1 (443,43) 1>30-1,55 (в>> 12Н, 4СН»); 2,25-2,55 (m, 2Н, СН ), 2,92 (в, ЗН, СН»)>

3,05-3,55 (m, 5Н, 2СН,СН); 3,954,55 (т> 2Н, СН )> 7>50-8,30 (в>>

4Н, ARCH= ); (D О) 1, 25-1, 70 (в> > 15Н, 5СН э); 1, 75-2,45 (m, 4Н, 2СН ) > 2 ° 95-3 ° 70 (m> 5H> 2СНэ ° СН); 3,90-4,45 (ш, 2Н>СН») 1

7,45-8,25 (m, 4Н, ARCH) (0»О)

С Н N»0» 2НС1 (457,47) 1,58 (в, ЬН, 2CH>)> 1>68 (в, 6Н °

2СН»); 2,96 (s> ЗН, СН ) > 3>253,70 (m, 2Н, СН ), 3,90-4,50 (m> ЗН, СН СН)1 6,38 (в, 1H, CH );

7,45-8,35 (m, 4Н, ArCH ) (D О) С,Н,вй»0> 2НС1 (457,41) Молекулярная формула Аналиэ > Х

Вычислено/найдено с I >> ) и Дс> Г>

56,21/ 6,50/ 13,11/ 16>59/

56,12 6,41 13,20 16,81

57,14/ 6,85/ 12,69/ 16,06/

57,04 6,95 12,75 16,07

62,29/ 7,22/ 13,84/ 8,75/

62,11 7,38 14,04 9,06

58,02/ 7,08/ 12,30/ 15,57/

57,82 7,23 !2,54 15,68

56,88/ 7,28/ 12,64/ 15,99/

56,92 7,30 12,56 16,07

57,77/ 7,49/ 12,25/ 15,50/

57,89 7,61 12,"3 15,4-7

55>14/ 6,61/ 12,25/ 15,50/

55,26 6,72 12,37 15,73

1,40 (в, ЬН, 2СН!);

2СН!)1 3,00 (в, ЗН, 3,85 (m, 4Н, 2СНе);

СН); 7,50-8,45 (m (Da0) 1,54 (в, 6Н, СНэ)1 Э>40

6,32 (e 1H

4Н, ЛгСН ) 14J 6056

38

Таблица 2 внутри

° мг/кг внутривенно, мг/к г

1,4 (1, 1-1,7) 2О,1 е 2,5

14 (13-16) 2,4

<1,9-2,9) 1Î ВО з,о зо (28-ЭО) го гоо

2.2 (1,9-2,6) 1>5

<1,2-1,7) f/8

О,7 .. (0,5-О,9) го гоо зо

1,4 (1,1" 1,9) 1/9

1,9

27,5 и 2,5

10 80

2,0 (1,7»2,4) 3,1

<2»6-3,62

1/19

7,О

f2 0 го 70

7,6 (6,4-9,3) 12,3

<го,2-14,7) 1>2

16>7 » 1>7

18 (14-22) 10 гоо

4,1 (Э > 4-5 > О) 2,4 (1 9"2,9) 1/21 в30

10 90

6,95 (5,9-8>1) 4,6 (3,94-5,4) .4>0

1/12

1/22

10 . 100

4,0

2,7 (2,4-3,0) 1,9 (1 8-2,3) 7,8 (6,7-8,6) Kinidin 9,5

10 70

10,0 1

9,5Л 1,2

10,8 (9,6-12 12

Prockinea>.> б

11,О (9,6-12, 2) 10 ЗО

8,0

14,0 (1Э,0-15,1) 2аблида

C н

Н ПКР в, ррп

С

4,99 6,20

61,80/

62., 04

112- Син» НО«

114 (233,24) 57,83/ 4,45/ 5162/

57,64 4,52 5,88

115 С Н„ИО;-

116,(249,23) 57,83/ 4,45/ 5,62/

57,59 4,32 5,68

ge-©-си,1ЗЗ- С Н НО

134 (249,23) 57,83/ 4,45/ 5>62/

58,02 4>53 5,84

99- CnHs NOr

100 (249,2Э) ©- о-оиВ.

60, 19/ 5,37/ 4>39/

60,25 5,49 4,61.60, 19/ 5,37/ 4,Э9/

6Î,33 5,45 4,Э7 олонитель» Время проявления 1 Ег)еввнутри слунаав ° аритмин 1 венно,мг/ мин в ст.оаибва улярнвя 1 Ана>н>в> Х> цулв 1 Вычислена/найдено

° Г

Oeffs

5 ОН, СИ-СН, О-СЦ,- 98-99 С„Н„НО, (319,33) >

6 СН,-СНЕН-(О)-О-СН,-. 142- С„Н„НО, ОСНв . 144, (319,33) 19 (12-28) 71 (5 -86) 119 (104-138) 38 (35-43)

14 (11-17) 95 (78-118) 14f (13 2-151) 2,7О (в, 4Н 2CHii)1

3,90 (s, 2Ы, Сне);

7,30 (s 5Н, ArCH ) (сэс1 )

2,82 (s, 4H 2СНе);

5,60,(d> 1Н, CHs);

° 6,70 (б, 1Н, ОН)1

7 ° 30 7>60 (m> 5Н>» атсн) (Ни&О-1 ) 2,80 (в, 4Н, 2сне)13,84 (в, 2Н, СН ) ° 6,70"

7,40 (ш, 5й, ATCH> ) (сг)с1 )

2,7& (s, «Н> 2СНе); 4,92

fs, 2H> СН )> 6,&0»

7>50 (m, 5H, ArCB )

> (сг)С1 ) 2,&О (в, «Н„ 2CH ); (о> 28, СН,); 3,&2

95 (в, 2В, OCHr)1 8,055,30 (m, 2Н„ СН )>

5>50 6>35 (и> гн, CH») >

6,5Q-7,00 (m, ÇB, ArCH ) (CDC1 ) 1,85 (a> ЗН, CHв); 2,80 (в, 2Н, ОСНт) 5,826 55 (и> 2Н, СН СН)1

6,85 (s, ÇH, АгСН"2 (C0C1 ) 141 п055

39

Продолжение т бл.3

| I

AHsJtRs> X °

Вычислено/найдено лл., Ноле»улярнвя

»о >

Н ПНР о, ррш с 1> >

2,25 (s» ЗЙ, СН

7 НС а-ОСкр-СН-СН2

63,36/ 5,65/ 4,62/

63,52 5,77 4 59

81 82 .C>sH>>NOq (303,33) (s, 4Í, 2СН >); 3 (a 2Н, =СНр) > 4 (s 2Н, OCHz); 5

5,3 (m, 2Н, СН ) 6,42 (m, 1Н, СН=

6,50-7,02 (m, ЗН (COCA>) . aO-8-сН6

12,09/ 2,84 (в, 4Н, 2СН ); 3,94

12,11 (s, ZH| SCHz); 7,04"

7,55 (m, 5H, АГСН=) (DMSO-a,) 54,33/ 4,18/ 5,28/

54,43 4,33 5, 19

97-98 С»Н>» NOg S (265,30) 2,92 (s, 4Н, 2СНр);

7,20-7,52 (m, 1Н, СН=);

8,00-8,35 (m, 2H, 2СН) (DMSO-4 ) 159» Св Hz NOg S

161 (225,23) 48,00/ 3,13/ 6,22/

47,81 2,93 6,05

l 4» 24/

14, 11

2,80 (s, 4Н, 2СНр); 4,34 (в, ZH, CHz); 6,90-7,52 (m, 3H. CHã)> 6.90 7.52 (ш, ЗН> ЗСН ) (ОМ80-a ) сн;

50,2!/ 3,79/ 5,85/ .50,33 4,00 5,79

13,40/

13>22

128- С>,Нр NOs S

130 (239,26) СН6

C1 -©- Î-С4, 1 70 (s> 6Н. 2СНр)> 2.80 (s, 4Н, СН СН )> 6,80"

7,40 (m, 4Н, ArCH ) 53>94/ 4>54/ 4>49/

53,74 4,39 4,26

111112

С Н, С1НО (311,72) С) © Î-С616С1

СН С1НО (33 8, 12) 45,31/ 2,85/ 4,40/

45,28 3,09 4,37

12.

85-86

2,84 (в, 4Н, СН СНг)1

5,14 (s, 2Н, ОСНе); 6,807,40 (ш, ЗН, АгСН ) С2 Я)-о-сн,-сн, 2,28 (s; ЗН, СНр); 2,82 (э, 4Н, CHеСНг); 4,96

7,30 (m, ÇH, АгСЙ=) 52,45/ 4,06/ 4,71/

52,69 3,93. 4ч,70

С, Н С1НО (297,70) сн, сн, 1

О о- снсн, 69,48/ 6,61/ 5,40/

69,72 6,84 5,43

85-86

CmHÄÄNO, (259,32) С„Н„>НО, (333 35) 15 сн

I сн -нс нс- Я о-сносн

61,25/ 5,74/ 4,20/

61.11 5,53 4,31

115116

Сшн„С1р О, (470,57) 49,94/ 2,78/

45,85 3,08

3,30 (a, 2Н, =Сн ); 3 85 (в,ЗН, OCHs); 5>02 (s; .2Н, ОСНг)> 5,05-5,25 (ш, lН, CH); 6,50-6,90 (ш, ЗН, АгСН ) 61,22/ 6,16/

61,36 6,28

ОИ. С,Н oÄ (294,32) СН,-СН СН2

Составитель И. Бочарова

Редактор А.Ворович Техред М. Ходанич Корректор. С. Ыекмар

Подписное ул. Проектная, 4

С С1.

О-СН СОО. O Cl 108сйвО 1 С С1 110

° . О сн;сн-сн, ОСНОВ СОО:СООС2Н6

Сно

Заказ 3891/58 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам-изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35р Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ); 2,80 ,38 ,94

Ä025,50) >

АгСН) t,70 (a, 3H, CH,); 2;30 (в, 6Н, 2СНр); 2,74 (s, 4Н, СНрСНв); 4,26 (r, !

Н> CH); 6>44 (s> ÇH>

АгСН ) 1,70-1,90 (m, 6H C-CH

С СНр) 2,74 (s 4Н р

CHzCHs); 3,84 (в, ЗН, ОСнр); 4 57 (г, 1H, CH)

5,50-7 ° 20 (ш, 5Н

СН=СН, АгСН=)