2-аминотиазолиновые соли n-арилили n-(1-фенил-2,3- диметилпиразолон-5-ил-4)сукцинаминовой кислоты, обладающие анальгетической активностью
Изобретение касается замещённых гетероциклических веществ, в частности 2-аминотиазолинрвых солей N-Arили N-(-фeнил-2,3-димeтилпиpaзoлoн- 5-ил-4)cyкцинaминoвoй кислоты, где Аг - Фенил, замещенный в п-положенни СНд, , или в м-положении N0 , обладаю1чих анальгетичес11;ой активностью , «то может быть ис1;ользовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих Ы-замещенных сукцинаминовой кислоты и 2-аминотиазолина я среде этанола. Выход,%: т.пл. С; брутто-формула: а)95,4; 129-13I; С, H,q N,0,5; б)95,3; 149-151; в)98,2; 101-102; С,5 Нг,Ы5045, г)98; 159-161; C,,H,bN405S; д)94,4; .112-114; . Эффективная доза ЭД р мг/кг; токсичность ,мг/кг: терапевтический индекс Х-ЛД а/ЗДуо: а) 50; 400 8; б) 37; 463; 12,5; в) 47; 585; 12,4; г) 44; 516; 11,7; д) 111; 906; 8,2. 3 табл. i (Л С
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) (Ю
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А ВТОРСНОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ @
81TBTN9-1й.1 1 ""-
QHSHHOTFHA
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46) 23. 04. 93. Бюл. >" 15 (21) 4168479/04 (22) 26.12.86 (7 1) Институт биохимии АН ЛитССР и Научно-исследовательский институт. по биологическим испытаниям химических соединений (72) Д.-Э.H.Hóðäóëåíå, Ю.Ю.Страукас, Г.А.Ненязева, С.Л.Булдакова, М.М.Оленин и Е.И.Дроздова (56) Авторское свидетельство СССР
Н 1216956, кл. С 07 С 103/38, А 61 К 31/16, !985.
Мащковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.l с. 181. (54) 2-АИИНОТИАЗОЛИНОВЫЕ СОЛИ М-АРИЛИЛИ 0- (1-ФЕНИЛ-2, 3-ДИМЕ ТИЛПИРАЗОЛОН5-ИЛ-4) СУКЦИНАИИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛА»
ДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается эамещенных гетероциклическнх веществ, в частности 2-аминотиазолиновых солей К-Ar" (51}5 С 07 С 235/84, С 07 р 231/26, 277/18, А 61 К 31/205, 31/415, 31/425
I г или N-(l-фенил-2, 3-днметилпираэолон5-ил-4) сукцинаминовой кислоты, где
Ar — фенип, замещенный в и-положении
СН, СН 0 С Н О ипи вм-положении NO, обладающих анальгетической активно" стью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ укаэанного класса.
Их синтез ведут иэ соответствующих
И-замещенных сукцинаминовой кислоты и 2-аминотиаэолина в среде этанола, 0 ° о . Выход,А! т.пл. С: брутто-формула:
a) 95,4; 129-131; С «Н«МзОзБ > б) 95,3; 149-151; С «H qN iO@S в) 98, 2; 101-102; С r) 44; 516; 11 7; д) ill 906; 8,2. 3 табл, 1 1417423 2 Изобретение относится к новым би". ологпчески активным химическим соединениям, а именно 2-аминотиазолиновым солям N-арил- или N-(1-фенил-?,3диметилпиразолон-5-ил-4)сукцинамнповой кислоты, обладающим анальгетической активностью. указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицитте. Иелью узбЬретения является усиление анальгетической активности в ряду производных N-арилсукцинам новой кислоты, Пример 1. 2-Амннотиазолинопые соли N-арил- и N-(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил-4)сукцинаминовой кислоты {1-V), К IОммоль соответствующей Б-замещенной сукцинаминовой кислоты н 10 мл этанола ттрибавляли раствор 1,23 г (12,0 ммоль) 2-аминотиазолина в 10 мл этанола, Раствор концентрировали в вакууме до небольшого объема и прибавлением эфира осаждали продукт, который отфильтровывали и перекрис" таллизовывали из небольшого объема зтанола, 2-Ьминотиазолиповые соли 1-III и Ч вЂ” белого, а 1V — кремневого цвета кристаллические вещества, Соединения 1 — 1V легко, à U слабо растворимы в воде, все соединения хорошо растворимы в диметилсульфоксиде, ИК-спектр (в таблетках с КБг на приборе Specord 7.IIR): колебания С=О в УНСΠ— дня соединенИя 1 при 1690 см, для соединения II npu -! 1657 см, для соепинения III npu 1658 см, для соединения 1V ттрн 1663 см, для соединения Ч при 1650 см ПИР-спектр в смеси пиридина-Д „ и диметилсульфоксида-Д (2,5:1,5) на приборе Hitachi R-2? с рабочей «ас",отои 90 11 цр вну РРнпин эталон гексаметилдисилоксан„ 8 шкала, м,д,, пересчитано относительно внутреннего эталона - тетраметилсилана,; для соединения 1: 1,25 с (СН -); 2,78 с (-СОСН СН СО-); 2,23 т и 3,82 т (-ЯСН„СН N=) 6,35 д и 6,92 д (Н ароматические); для соединения II:,2„79 с (-СОСН,а1 СО-); 3,66 с (СН О-); 3,25 т н 3,83 т (-8СН„-CH 7,99 с (ll,àðîìàòè÷åñêèå); для соединения V: ?,17 с (CH>-С)ф 2,82 с (-СОСИ.„СН CO-) 3,22 и 3,87 т (-БСН СН 11=), 6,36-6,77 (Il, ароматические). В табл,1 приведены физико-химические характеристики соединений !-V с в табл,2 — результаты испытаний на ана!тьгетическую активность, в табл.3— на токсичность и шпроту терапевтичес" Kol о действия, 20 Изучение анальгетической активнос" ти соединений 1-U, Льтальгетическую активность 2-аминотиазолиновых солей N-арил-; N- {l-фенил-2,3 — диметилттиразолон-5-ил-4}сук25 цинаминовой кислоты определяли с использованием трех методов создания болевого раздражения: химического— метод Корчи, механического — метод "RandelI Se1.itto" и теплового — метод Горячая пласттшка", Исследования проводили на беспородных мышах-самцах (масса 18-22 г) и беспородных крысах-самцах (масса 100-130 г)., Для определения ЭД .,использовали тест Корчи . Регистрировали количество судорожных сокращений брюшных мьшщ, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и прогибом спины (корчи}, в течение 15 мин после внутрибрюшинного введения 0,757.-ного раствора уксусной кислоты в дозе 90 мг/кг, Острую токсичность определяли при однократном внутрибрюшпнном введении мышам. Определяли те- . ЗЫ о рапевтический индекс I = --- —, где ЭД„ ЛД, - величина средней токсичности;, ЭД „- средняя эффективная доза фармакологического агента {,табл.3). Результаты исследований показали, что 2-аминотиазолиновые соли Б"замещенной сукцинаминовой кислоты обладают дозазависимым анальгетическим эффектом, При испытании соединений ус55 тановлено, что в малых дозах вещества не оказывают влияния на поведение животных, При увеличении дозы до 200 мг /кг соединения 1-Ч оказывают cepaòèâíoe действие. Тест "Горячая 14174 Табл)) ца 1 ехо,Х ) If Соединение 2"Лиияатиаволихавив -соль Н-а-толхл сук цих енин ав а Я, ялслатм. (1) 95,4 ) 29-IЭ) 54s2) 6>00 )3,29 10,25 С„,Н, НЕО)8 54,35 бе)8 IЭ,58 10,36 2-Амняатиеволиловел соль Н-еа-иетахсьфеисл) сухцнне.михавой хяспотм (П) ! 2-Авихотиеволннавел сола, .Н-(и"втахсвбехил) стхаине ммховой хислоти (Ш) 95s3 )49"151 51,59 5,79 )2,71 9,56 С Н Н)0 8 51 68 е 5,88 12,91 9,86! 6,23 12,38 9,45 98,2 10!")02 52,9) 6, )9 12,25 9,27 C II„I)s+S 53,08 2-Алияотнавалнхавая соль Н-(и-иитробеяил) сухдииеняssosso)I ххслатм (I V) 98,О 159-16! 45,99 4.6), 16,25 8,92 r„)III,О,Я 45,87 4,73 16,46 9,42 2-Авбжотиевалняовел соль Н" (1-аехнл-2,3-дине тялпхреволах-5-ил-4) сухца- . ианимавоЯ ххслотм (V) 94,4 )12 )14 53,02 5,5) )7,19 7,11 Сев Нтоей 53,32 5,72 )7,27 7,91 пластинка" Bblflnllll отсутствие наркоти. ческого эффекта у всех исследованных веществ. Как следует иэ данных табл,2, соединения 1-Ч обладают выраженной апальгетической активностью - их анальгетические эффекты превыша)от анальгетические эффекты ибупрофена и анальгина,. использованных в качестве эталонных препаратов, При использовании теста "Корчи" соединения 1-Ч при дозе 200 ыг/кг умень-. шают количество судорожных сокращений от 100%,принятых за контроль,г(о 0,5- 16 20,6%, в то время как ибупрофен умень" шает до 56,0, а анальгин - до 20,6%, Соединения 1-V уменьшают количество судорожных сокращен))й значительно больше, чем пбупрофен и анальгин при 2р всех исследованных дозах, до !0,734,3% и 7,2"24,1% соответственно, ибупрофен — до 56,0"79,1% и анальгин " до 20,6-54,5%, считая от контроля, На тесте "Rande11"Selitto" соедине"25 пия 1-Ч снимают болевое раздражение от 100%, принятых за контроль, от ll9,3% до 161,4%, в то время как ибупрофен - от 118,2 до 1 24,3%, анальгин — от ll7,2 до 130,3%. 30 Как видно из данных табл.3, соединения l"V по сравнению с ибупрофеном обладают большей широтой терапев?3 ,) тического индекса действия;их 1 составляет 8,0, 12,5; 12,4; 11,7; 8,2 соответственно, в то время . <ак для ибупрофена I = 4,9, Таким образом, ярко выражена анальгетическая активность 2-аминотиаэолиновых солей N-арил-; N-(1-феиил-2,3диметилпираэолон"5"ил-4)сукцинаминовой кислоты в сочетании с их водораствариыостью, более широкий терапевтический индекс действия по сравнению с ибупрофеном делают их перспективными в экспериментальной биологии и медицине, е Формула изобретения 2-Аминотиазолиновые соли .N-арил" или N (1-фенил-2-3-диметилпираэолон5-ил-4)сукцинаминовой кислоты общей формулы R NgCOCHgCHQOOH Н, — 6 где R — - п-толил, п-метоксифеннл, п-этоксифенил, м-нитрофенил- или l-фенил-2,3-диметилпираэолон-S-ил-4, обладающие анальгетической актив- ностьюв l 4l 7423 Аяалвгня Иоулро4нвн Хон трон» фФфект достоверности дрн р 40,65» Ьналвгетнческвя активность аналога М" (4-нетокся) "И «(2 окся" I втнл) сукимнднаннда яа нке агарового воснаненяа яря «слоЪвве» ванин неханнческого нетода Кржерно равна аналъгетяческой активности нбуаро4енв. 22рнне баяне Таблица 3 ЛД мг/кг ЭД иг/кг 1 ЛД /ЭД Соединение 400 8,0 (330,4-484,3) 463 (43,6"57 6) l2,5 (403,4-.532,3) 585 . (25,8-53,0) III. 32,4 (555 ° 7 615е0) 5!6 (4 84, 5,-552, 3) (40,6"53,73 44 (38,l-5),7) 1V 8,2 906 {751у0- !093,8) (83,4-l48,7) 485 4,9 Ибуирофен (84,1-222,4) (347,7"675,3) ВНИИЛИ Заказ 3089 Тнра3к Подписное Произв.-полигр. пр-тие, r. Уагород, ул, Проектная, 4 9. I 20,6 10 7 7,2 20,6 56 0 100 34,0 67 2 68,Э 95,7 64 0 74,5 Зо,э Эб,з 23,5 24, 1 55,1 54 4 62,8 79;2 100 И0 2ЗЭ,0 231,2 1эа,7 162,4 151,4 130,3 224,;Э 200 . 12292 229,3 23091 135,2 оэ,з 127,2 116,2 700 зэ6,4 345 3 267,2 2S4 7 20Э,4 204 ° 7 155,7 22Е,Е 36а,а 372,Е 221,а 226>6 165 6 126,1 200