Способ получения 5-метилового 3 @ -(n-бензил-n-метиламино)- этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли

 

Изобретение касается замещенных пиридинов, в чястностн получения 5-метилового 3/i-(N-бeнзил- -мeтилaмино)-этилового эфира 2,6-диметил-4- г(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропирнцин- -3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным возодялятором, используемым в медицине. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут частичным гидролизом диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенип)- -1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой кислоты в присутствии NaOH в среде метанола при кипячении с последующей обработкой М-(2-хлорэтил)-К-бёнзилметипамином в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора протонов - триэтиламина при 120 С. Целевой продукт вьделяют в виде основания или солянокислой соли. Эти условия позволяют исключить необходимость очистки, т.к. получается целевой продукт с т.пл. 202-206°С и выходом 66% (основание) или с т.пл. 129-132°С и выходом 70% (соль). i а ;о ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪБ ЛИК (I%SU(II) 1 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Chemiat1426Society.

1979.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTWI (21) 4027513/23-04 (22) 20.05.86 (31) P 847/85 (32) 21.05.85 (33) YlS (46) 23.08.88. Бюл. У 31 (71) Лек Товарна Фармацевтских ин кемичных иэделков Н. Сол.O. (YU) (72) Любо Антончич, Изток Язбец, Дарко Коцан и Ивана Кривец (YV) (53) 547.82 1.2.07(088 ° 8) (56) Journal of Hetегоcyclyc

ry, 12, 363, 1975.

Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1440, 1979.

Journal American Chemical

61, 2966, 1939.

Патент ФРГ У 2407115, кл. С 07 D211/90,,опублик. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛОВОГО

3P- (N-БЕНЗИЛ-N-МЕТИЛАМИНО) ЭТИЛОВОГО

ЭФИРА 2, 6-ДИМЕТИЛ-4-(3 -НИТРОФЕНИЛ)—

-1, 4-ДИГИДРОПИРИДИН-3, 5-ДИКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛЯНОКИСЛОЙ СОЛИ

4 C 07 П 211/90 //А 61 К 31/455 (57) Изобретение касается замещенных пиридинов, в частности получения

5-метилового 3)3-(N-бензил-N-метиламино) -этилового эфира 2,6-диметил-4-.(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным возодилятором, используемым в медицине. Цель — повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут частичным гидролиэом диметилового

I эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)—

-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в присутствии NaOH в среде метанола при кипячении с последующей обработкой N-(2-хлорэтил)-N-бензилметиламином в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора протонов — триэтиламина при о

120 С. Целевой продукт выделяют в виде основания или солянокислой соли.

Эти условия поз воляют исключить необходимость очистки, т.к. получается целевой продукт с т.пл. 202-,206 С и выходом 66Х (основание) или с т.пл.

129-132 С и выходом 707. (соль).

1419516

Изобретение относится к области получения гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу получения производного

1,4-дигидропиридина формулы

002

I ,,с}4

Н,СООС СООСН, СН,М

I СН2 (Р

Н или его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным возодилятором. 15

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта, а также упрощение процесса за счет исключения стадий дополнительной очистки °

Пример. N-(2-Хлорэтил)-N-бен- 20 эилметиламин.

I. К раствору 16,5 r (О, 1 моль)

N-(2-оксиэтил)-N-бензилметиламина в

100 мп хлороформа при перемешивании и комнатной температуре постепенно прибавляют в условиях, исключающих присутствие влаги, 13 г (О, 11 моль) хлористого тионила. Реакционную смесь нагревают до температуры ее кипения, после чего дополнительно перемешивают 30 в течение 30 мин при указанной температуре. Затем реакционную смесь три раза промывают 10 .-ным водным раствором кислого углекислого натрия, причем кащпый раз применяют по 200 мп указанного раствора, а после этого два раза производят промывку водой, применяя каждый раэ по 200 мл последней.

--Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют, после 40 чего Аильтрат упаривают досуха.

В результате в виде маслообразного остатка получают 14,3 r (787) указанного соединения. Брутто-формула

C io H i4 NC1. Молекулярный вес 183. 45

II Раствор 12, 1 г (О, 1 моль) N-бензилметиламина, 14, 3 г (О, 1 моль)

1-бром-2-хлорэтана и 14 r (О, 14 моль) триэтиламина в 100 мл toJIYQJIB перемешивают в течение 4 ч при температу-

0 ре кипения реакционной смеси. Органический раствор упаривают, маслообразный остаток растворяют в небольшом количестве смеси, содержащей этиловый эфир уксусной кислоты метиловый 55 спирт и аммиак в соотношении 80:30:3, после чего полученные продукты разделяют с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем. В результате получают 2 r (10 9%) N-(2-хлорэтил)-N-бензилметиламина и 4 r (14, 9 ) димерного 1,?-бис-N-бенэилметиламиноэтана в виде маслообразного вещества. Брутто-формула С,о lf«NCI.

Молекулярный вес 183.

III. 3-Метиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропири1 диндикарбоновой-3,5 кислоты.

17,3 r (0,05 моль) диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3"-нитрофенил)-1,4-дигидропиридиндикарбоновой-3,5 кислоты суспендируют в 280 мп метилового спирта, госле чего приготовленную суспенэию при перемешивании и комнатной температуре смешивают с раствором 15,9 г (0,4 моль) гидроокиси натрия в 52 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, при перемешивании смешивают с 1050 мл воды и фильтруют.

Осадок представляет собой исходное соединение, которое не вступило во взаимодействие, а именно диметиловый

V эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридикарбоновой-3,5 кислоты. Прозрачный фильтрат смешивают с 1 r активированного угля и перемешивают в течение 30 мин при 50о

60 С. Затем смесь охлаждают, активированный уголb отфильтровывают, прибавлением 1 н. соляной кислоты фильтрат подкисляют до рН 2,5, после чего образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Осадок дополнительно дважды промывают водой, применяя каждый раэ по 15 мл последней, В результате получают 11 r (бб ) чистого соединения. Температура плавления продукта

202-206 С. Брутто-формула С1 Н,6N Î .

Молекулярный вес 332;с

ЯМР (ДМСО-с1ь): ?,4 (6Н, S С 6 -СН );

3, б (ЗН, S -СООСН ); 5, 1 (1Н, S, С «Ц);

9 (1Н, -N-H) .

IV. Гидрохлорид 5-метилового 3Р†(N-бензил-N-метиламино)-этилового

2, 6-диметил-4-(3 -нитрофенил) — 1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты (гидр охлорид никардипина) .

Раствор 3,32 г (0,01 моль) 3-метилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил) -1, 4-дигидропиридиндикарбоно-.. вой-3 5 кислоты, 1,83 r (О 01 моль)

N-(2-хлорэтил)-N-бенэилметиламина и 1,4 r (О,0 14 моль) триэтиламина в

60 мл и бутилового спирта нагревают

1419 >16 эфира 2,6-диметил-4-(3 -нптрс ф..нил1— — 1, 4-дигидро иридин-3 5 JtlfK;1pt ивовой кислоты формулы

802.

H C00C COOCH@CHgN, r cH3 сн, нс сн

МОД

Нзсоос СООН н,с сн, Н подвергают взаимодействию с N-(?-хлорэтил)-N-бензил-метиламином формулы. С1, С1СН2 СН2 г) сн, Способ получения 5-метилового

3 -(N-бензил-N-метиламино)-этилового

Составитель Н.Банникова

Техред M.Õîäàíè÷ Корректор В.Гирняк

Редактор В.Данко

Заказ 4169/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в течение 2 ч при 120 С. Затем реакционную смесь упаривают, в результате чего получают маслообразный остаток, который содержит пеочищенньп3 5-мети5 ловый 3 -(N-бензил-N — метила;.пино) -эти1 ловый эфир 2, 6-диметил-4- (3 -нитр офенил) -1, 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты (никардипин в виде основания). 10

Маслообр аз ный остаток растворяют в 22,2 мп хлороформа, раствор промывают 16,0 мл 10%-ного раствора соляной кислоты, после чего раствор еще три раза промывают водой, применяя 15 каждый раз по 10 мл последней. Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, а затем растворитель отгоняют в вакууме при пониженном давлении. Маслообразный оста- 20 ток растворяют в )7 мп этилового эфира уксусной кислоты и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при о

0 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и перекрис- 25 таллизовывают из ацетона. В результате получают 3,6 r (70,0%) продукта (гидрохлорида никардипина), температура плавления которого составляет

129-132 С (с разложением). 30

Брутто-формула С H»N О С1. Молекуляр ный в ес 5 15 .

1)МР (ДМСО-с)ь) P) = 2 21 (3Н S, СЕ

-))с, ); 2,36 (6Н, S, С -СН ); 2,7 (2Н, t, )N-СН ); 3,5 (2Н,8, -СН -СьН );

3 7 (3Н $, -СОО СНз); 4 2 (2Н t, -СООСН -); 5, 15 (!)1, S, С -Н); 9, 13 (5Н,Я > N-H). фор мул а из обретения40 или его солянокислой соли, о т и и ч ающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, диметиловый

f эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)—

-1,4- игидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты частично гидролиз уют водным раствором гидроокиси щелочного металла, такого как гидроокись натрия, в присутствии инертного органического растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси и полученньп 3-метиловый эфир

2, 6-диметил-4-(3 -нитрофенил) — 1, 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты формулы в присутствии инертного органического растворителя и акцептора протонов, о такого как триэтиламин, при 120 С и выделяют целевой продукт в ниде основания или его солянокислой соли.