Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных синергистинов (пег) общей формулы XH-CH R, где X - радикал общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV сн

0 N

HN СНСН, 0

О NH

0Н

Rt

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3760756/23-04 (22) 12.07.84 (31) 8311705 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 30.08.88. Бюл. У 32 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.96.07 (088.8) (56) Вейгонд-Хильгетаг. Современные где R, — Н, диметиламиногруппа; R g—

4-пиперидилтиогруппа, эамещенная С—

С -алкилом; С<-С3-алкилтиогруппа, эамещенная одной или двумя ди-С -С -ал l киламиногруппами (они могут быть замещены меркаптогруппой или пиперазиновым циклом, имеющим С„-С -алкилы), или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения— создание новых активных веществ указанного класса, обладающих лучшей

„„SU„„1421260 A3 (59 4 С 07 0 498/00, 498/14, 273/00, 213/65 методы эксперимента в органической химии. M. Химия, 1968, с.550. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СИНЕРГИСТИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных синергистинов (ПСГ) общей формулы ХН-СН R где Х вЂ” радикал общей формулы. растворимостью в воде. Синтез ПГС ведут реакцией соединения R H u

Х вЂ” СН, где R и Х вЂ” см. выше, в

D среде метанола и хлороформа при 20 С (20 ч) с последующим превращением полученного продукта в случае необходимости в фармацевтически приемлемую соль. Испытания показывают, что ПСГ в 10-100 раз более растворимы в Во» де, чем известные синергистины, при сохранении низкой токсичности {LDro=

= 380-900 или 7 1000 мг/кг подкожно) и сравнимой активности. 3 табл.

1421260

Изобретение относится к способу получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей, новых биологически активных сое- 5 динений, которые могут найти примене:ние в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных синергистинов, обладающих более высокой растворимос- 10 тью в воде при сохранении низкой токсичности и сравнимой активности.

Продолжение табл. 1 г з

6 у+ 6 + 6E

4Р+ 4Е

7917 м

7,05 система

6,60 д

6,47

Пример 1. Прибавляют к раствору 3,6 г 5d ìårèëåíïðècrèÿàèèöèíà

I в смеси 25 см метанола и 5 см

Я хлороформа 1,95 r 3-диметиламинопропантиола, потом перемешивают полученный раствор в течение 20 ч при 20 С. Затеи реакционную смесь выливают в 250 см дистиллированной воды, полученную эмульсию 3 раза экстрагируют всего 250 см метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат под сульфатом магния, фильтру- 25 ют, потом концентрируют, досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С. Очищают полученный остаток

"флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-5 по объему); фрак- 30 ции 10-38 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С. Полученный остаток тщательно растирают с 30 см этилового эфира,,отфильтровывают полученные кристаллы, потом сушат при пониженном давлении (27 Па) при 20 С. Таким образом получают 2,4 r 5d (3-диметиламинопропил) тиометилпристинамицина Ед в виде белых гкристаллов, плавящихся при 40

234 С.

Спектр ЯИР приведен в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

5,87

5,83

5,24 м

5o(+, 4ц(5E., 4,85 дд

480 м

4,53 дд

2ol

3 d i

-сн -$-снсистема АВХ

3,53 м

3,35 дд

3,15

325 . с

3,25 . м

4нсн, з

4Я(снЗ), 2,90 с

CH 3

-сн N 2 сн

2,90

2,55 m

5

2,50 дд

-сн s сн—

5d + 5(5

-сн р(сн,) 2,40 m

2,40 а 2,20 м

2,25 с

Отнесение

Форма

Млн.доли

11,65 с широкий ОН

3Рг

$ сн се сН

2 м

1,75 м бн

8,70

8 40

1,8а1,45 м

1,30 д

2Д + 2pg+ 3, p

1у

1 н, 7,80

1,25 а 1,05 м

0,9 m

0 60

З + 3 ф

2 )

1 н + 1 н

7,45

7,27

1421260

Готовят 10%-ный водный раствор

56 -3-диметиламинопропилтиометилпристинамицина Х,! (продукта АА), исходя из: продукт АА 30 мг; 0,1 н, соляная кислота до 0,3 см .

5/-Метиленгристинамицин Х может быть приготовлен следующим образом.

К раствору 12 г 5J диметиламинометиленпристинамицина I в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см трифторуксусной кислоты, прибавляют

0,43 г цианборгицрида натрия. Полученный раствор перемешивают 4 ч при

20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). при 30 С. Полученный остаток очищают флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему), фракции

4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (3,7 кПа).при 30 С.

Таким образом получают 5,5 r 5d -метиленпристинамицина I> в виде белых о кристаллов, плавящихся при 245 С, Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н, 5Pz);

2,40 (Д, 1Н, 5 p,); 3,55 (ДД, 1Н, 5Р );

5,25 (M, 2Н, 5 с + 5 Е„); 5,30 и

Н

6,10 (2с, 2Ч=С ); 7,85 (дд, iH, НЧ

1Н<) .

5 -Диметиламинометиленпристинами-. цин I может быть получен следующим образом.

К раствору 46 г пристинамицина ?1 в 460 смэ 1,2-дихлорэтана прибавляют

230 см третичнобутокси-бис-(диметиламино)метана, полученный раствор перемешивают 18 ч при 20 С. Реакционную смесь разбавляют 1 л метиленхлорида, потом 3 раза промывают 3 л всего 0,4%-ного водного раствора хлористого аммония. Органическую фа- . зу сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный остаток тщательно растирают с 600 смз дистиллированной воды, смесь фильтруют и сушат твердый продукт при пониженном давлении (2,7 кПа) при 20-С. Получают

41 г сырого 5-диметиламинометиленпристинамицина I> в ниде бежевого продукта. Полученный продукт достаточно качественный и его можно использовать в последующих стадиях.

Продукт может быть очищен следующим образом.

40 цина S (продукт АВ) в виде гидрохло5

Очищают ?3,5 г 5a"-диметиламинометиленпристинамицина I> "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол

98-2 по объему). Объединяют фракции

16-25 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.

Таким образом получают 12 r 5d -диметиламинометиленпристинамицина I в виде бежевого порошка, плавящегося при 195 С.

Спектр ЯГ1Р: 0,9 (т, ЗН, 2у); 1,0 (дд, 1Н, 5Pz); 2 50 (д, 1Н, 5p<);

3,10 (С, 6Н, — N(CHg) ); 3,70 (д, 1Н, 5 Ez); 5 50 (д, 1Н, 5 Я,); 7,40 (с, 1Н=

=СНЫ(СН y) g); 7,75 (дд, 1Н, 1Н ) . !

П р и и е р 2. Работают по методике примева 1, но исходя из 0.9 r

5d -метиленвиргиниамицина S и 0,52 г," . 3-диметиламинопропантиола после очис тки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) .и концентрирования досуха фракций

13- 25 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,3 г

5-(3-диметиламинопропилтиометилвиргиниамицина S в виде белого порошка, о плавящегося при 142 С.

Спектр ЯМР: 0,45 (дд, 1Н, 5 Pz);

1,90 (м, 2Н, -SCHzCH zCH N . ); 2,40

3 (С, 6Н, -CH>-N ); 2,60 (м, 4Н, СН, S CHgCHzCHa N ); 3,45 (д, 1Н, 5 Е.,); 4 85 (и, ЗН, 5E„); 5,25 (дд, 1Н, 5 ); 7,78 (дд, 1Н, 1Н ) .

Готовят 10%-ный раствор 5d -3-диметиламинопропилтиометилвиргиниамирида: продукт АВ 0,1 г; соляная кислота до 1 см .

5d -Метиленвиргиниамицин Я может быть получен по методике, описанной

45 в примере 1 для 5/-метиленпристинамицина Х,1, но исходя из 2 r 5d -диметиламинометиленвиргиниамицина S u

74 мг цианборгидрина натрия. После очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 98-2 по объему) и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

30 С получают 1 r 5д -метиленвиргиниамицина в виде бежевого порошка о

У

5„плавящегося при 190 С, Спектр ЯМР: 0,35 (дд, 1Н, 5 P );

2,45 (дд, 1Н, 5 p„); 3,55 (дд„1Н, 5f g); 5,25 (дд, 1Н, 5 Er); 5.$5 (м.

1Н, 5о .); 5 30 и 6,15 (2с, 2Н, 1421 260

Н вЂ” С ); 775 (дд, 1Н, 1Н ) °

5d -Диметиламинометиленвиргиниамицин S может быть получен по методике примера 1 для 5d-диметиламинометиленпристинамицина I но исходя из

2 г виргиниамицина S и 10 см бисдиметиламино-третичнобутоксиметана, а после очистки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол (98-2 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-12 при пониженном давлении .(2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г

5/-диметиламинометиленвиргиниамицина S в виде. желтого порошка, плавящегося при 175 С, Спектр ЯМР: 0,9 (м, 4Н, 2р + 5 );

3,05 (с, 6Н, =CH И(СН ) ); 3,65 (д, 1Н, 5fg) 4 85 (д, 1Н, 5Е,); 5 15 (дц, 1Н, 5а(); 7, 10-7,40 (м, ароматика + =СН-N ); 7,70 (дд, 1Н, 1Н ).

Пример 3. Работают по методике примера 1, но исходя из 6 г 5 метиленпристинамицина Т,1 и 4 смз 2(4-метил-1-пиперазинил) этантиола, после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 97-3 по объему) и концентрирования фракций

8 — 20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 2,6 г

5(2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиометилпристинамицина Ip в виде белых кристаллов, плавящихся при 216 С.

Спектр ЯМР: 0,06 (дд, 1Н, 5)3 );

2,27 (с, ЗН, N-CH з); 2,40-2,80

СЬ СН g (м, 11Н, -СН -N N + 5(); 2 "2

5,05 (дд, 1Н, 5 f,); 5,27 (м, 2Н, 5 с + 4а ); 7,85 (мт, 1Н > 0,8; 1Н

1-й изомер); 7,95 (мт, 1Н х 0,2: 1Н<

2-й изомер), Готовят 5Х-ный раствор 5I-(2-(4метилпиперазинил)этил тиометилпристинамицина I> (продукт АС) в виде гидрохлорида состава: продукт АС 0,1 г;

0,1 н,соляная. кислота 0,96 см ; дистиллированная вода до 2 см ).

Пример 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 2 г 5 метиленпристинамицина Х и 3 см 3(4-метил-1-пиперазинил)-пропантиола, после очистки "флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) и концентрирования досуха

10-25 фракций при пониженном давле5

35 нии (2,7 кПа) при 30 С получают 1,9 г

5d -(3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина I в виде бе- а лого порошка, плавящегося при 156 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5$ );

2,30 (с, ЗН, N-CH3); 2,50 (м, 13Н, CH C><

-СН И N- + -SCH, 5p );

СН СН

5,27 (м, 2Н, 5а(+ 4c(); 7,85 (дд, 1нх 0,8 : 1Н 1-й изомер); 7,95 (дд, 1Н 0,2: 1Н 2-й изомер), Готовят 107.-ный водный раствор

5J - (3-(4-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина I (продукт

АД) в виде гидрохлорида состава: продукт АД 0,1 г; 0,5 н.соляная кислота 0,38 см ; вода дистиллированная до 1 см .

Пример 5, Работают по методике примера 1, но исходя из 4 г 5Sметиленпристинамицина Ip и 4 см бис1,3-диметиламинопропантиола-2, после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,59 г

5а - (бис-1,3-диметиламино)-2-пропил) тиометилпристинамицина I в виде белого порошка, плавящегося при 170 С. о

Спектр ЯМР: 0,63 (дд, 1Н, 5 ();

2,40 (с, 6Н, -N(CH ) ); 2,50 (м„ 10Н;

Сй гы:

-CH + N(CH J ; 4,97 (с, 1Н, СНР-.

5Е,); 5,30 (м, 2Н, 5d + 409; 7,85 (мт, 1Н 0,85 1Н 1-й изомер); 7,95 (мт, 1Н х 0,15 1Н 2-й изомер).

Готовят 7,57-ный раствор (водный)

5d"- (бис-(1,3-диметиламино)-2-пропил3тиометилпристинамицина I (продукт

AE) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт АЕ 0,03 г; 0,1 н. соляная кислота 0,3 см ; дистиллированная вода до 0,4 смэ.

Бис-1,3-диметиламинопропантиол-2 может быть получен, как приведено в примере 9.

Пример 6. Работают по методике примера 1, но исходя из 3 г 5К-метиленпристинамицина I и 0,97 r 1-метил-4-меркаптопиперидина, после очистки "флаш"-хроматографией (элюеHT: хлороформ-метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 107 1421

16 при пониженном давлении (2,7 кГ!а) при 30 С получают 1,1 r 5l-(1-метил4-пиперидил)-тиометилпристинамицина

I> в виде белого порошка, плавящегося при 260 С.

ЯМР спектр: 0,6 (дд, 1Н, 5 1 );

СН, -

2 (м, 4Н, -S- N-); 2,20 (с, СН б 10

ЗН, -S-, - N-CH ); 2,35 (м, 1Н, GH2

5р ); 2 90 (м, 4Н, $ Н);

СН2

5,30 (м, 2Н, 5 о(+ 4o() 7,85 (дд, 1Н, "Hg) .

Готовят 57.-ный водный раствор 5d (1-метил-4-пиперидил)тиометилпристи20 намицина IA (продукт А ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт AF 0,04 г; 0,1 н ° соляная кислота 0,3 см ; дистиллированная вода до 0,6 cMЗ .

Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 2 г 5d -метиленпристинамицина I и 00,66 г 2-диэтиламиноэтантиола, после очистки

"флаш"-хроматографией (элюент: хлоро30 форм-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 r 5J -(2-диэтиламиноэтил) тиометилпристинамицина I< в виде белого порошка плавящегося о

У при 230 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5(q);

2,38 (д, 1Н, 5 P ); 2,3-2,8 (м, 8Н, СН

-SCHgCH N 3,15 (дд, 1Н,х

СН

-СН $-); 3,35 (дд, 1Н, -CHzS-); 5,01 (дд, 1Н, 5 Е„); 7,81 (дд, 1Н х 0,9 1Н ), 1-й изомер); 7,90 (дд, 1Н х 0,1 1Н 45

2-й изомер).

Готовят 5Х-ный водный раствор 5d(2-диэтиламиноэтил)тиометилпристинамицина Т4 (продукт АР,) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт 50

А 30 мг; 0 1 н. соляная кислота

0,29 см ; вода до 0,6 смэ.

Пример 8. Работают по методике примера 1, но исходя из 4,36 г

5d -метиленпристинамицина I p и 2,2 г

1-диэтиламинопропантиола-2, получают после очистки "флаш"-хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96-4 по объему) и концентрирования досуха

260 8 фракций 20-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 C 1 r 5d -диэтиламино-2-пропил) тиометилпристинамицина Ig в виде бежевого порошка, плавящегося при 190 С, Спектр ЯМР: 0,64 (дд, 1Н, 5gz); (-1,2 (м, CH>-CH и -СН2СН9); 2,36

СН— (д, 1Н, 5р, ); 2,3-2,7 (м, 6Н, CH-N )

СН—

3 15 (дд 1Н, -СН-S-) 3 35 (дд 1Н

CHg-Б-); 5,02 (дд, 1Н, 5 Е,); 7,85 (м, 1Н 0,9 1Н 1-й изомер); 7,93 (м, !Н,х О, 1 1Н< 2-й изомер), Готовят 47-ный водный раствор 5с (1-диэтиламино-2-пропил)тиометилпристинамицина Хд (продукт АЕ ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт Al> 30 мг; 0,1 н. соляная кислота 0,29 смз; вода до 0,75 смэ.Пример 9. Работают по методике, описанной в примере 1, но исходя из 3,2 г 5/-метиленпристинамицина Ip и 2,8 г N,N-бис-(2-меркаптоэтил)"N метиламина, получают после очистки флаш -хроматографией (элюент: метиленхлорид-метанол 98-2 по объему) и концентрирования досуха фракций 7-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при о

30 С 1 г 5/- Г2-(И-(2-меркаптоэтил)-Nметиламино|этил ) тиометилпристинами-, цина I> в виде белого порошка плавяо

t щегося при 100 С.

Спектр ЯМР: 0,61 (дд, 1Н, 5 pz);

2,29 (с, ЗН, N-CH з); 2,38 (д, 1Н, 5 /, ); 2, 3-2, 7 (м, 8Н, -S-CH zCHz N

-СН -СН zSH); 3, 15 (дд, 1Н, -СН zS-);

3,35 (дд, 1Н, -СН S-); 5,03 (дд, 1Н, 5 E. ); 7,83 (дд, 1Н х 0,9 1Н 1-й изо. мер); 7,93 (дд, 1Н х 0,1 IH 2-й изомер) .

Готовят 1Х-ный водный раствор 5 112-(N-(2-меркаптозтил)-N-метиламино1этил тиометилпристинамицина I p (продукт AF ) в виде гидрохлорида: продукт АГ 20 мг; 0,1 н, соляная кислота 0,38 см ; дистиллированная вода до 2 см .

Пример 10. Работают по методике примера 1, но исходя из 7,7 г

5-метиленпристинамицина I и 9 r бис-.

1,4-(2-меркаптоэтил) пиперазина, по.-. лучают после очистки "флаш -хроматографией (элюент: метилен-хлорид-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 12-40 при понижен1260

СН СН g

-Б-сн,-СН,- 1 И-СН,СН SH);

СН СН

3,17 (дд, 1Н, -СН -S-); 3,35 (дду

1Н, -Сн -S-); 5,03 (дд, 1Н, 5 E();

7,85 (м, 1H,õ 0,85 1Н 1-й изомер);

7,95 (м, 10Н 0,15 1Н 2-й изомер), Готовят 2Х-ный водный раствор 5d 1 2-(4-(2-меркаптоэтил)пиперазинил 2 этил тиометилпристинамицина I в виде гидрохлорида (продукт ЛГ+): продукт AF< 20 мг; 0 1 н, соляная кислота 0,36 см ; дистиллированная вода до 1 oM3 °

Пример 11. Работая, как в примере 2, но исходя из 22 г 5д"-метиленвиргиниамицина Б и 9 г 1-(4-метил-1-пиперазинил)-этантиола и после очистки методом импульсной хроматографии (элюент: метиленхлорид-метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха 12-20 фракций при приведенном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,6 г (2-(4-метил-1-пиперазинил)этил)-5о -тиометил-S-виргиниамицин в форме бледно-желтого порошо ка, плавящегося при 135 С.

Спектр ЯМР: 0,37 (дд, 1Н, 5p );

2, 30 (с, ЗН,, К-Сн ); 2, 30-2, 70

СН СН z (M, 13Н, СН -СН N

СН,СН, 9 142 ном давлении (2,7 кПа) при 30 С 4,2 r

5/- (2 (4-(2-меркаптоэтил) пиперазинил— этил)тиометилпристинамицина I в виде желтого порошка, плавящегося при

165 С.

Спектр ЯМР: 0 61 (пп. 1Н. 5 Pz):

2,37 (дд, 1Н, 5 pt); 2,30-2,80 (м, 18Н, + 5 p„); 3, 16 (дд, 2Н, -СН z-S-);

5,03 (тд, 1Н, 5,); 5,37 (дд, 1Н, 4Ы); 7,79 (M, 1Н, 1 H ) .

Готовят водный 10 -ный раствор (2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил1-5о"тиоэтилвиргиниамицина-S (соединение

AAR) в форме хлоргидрата: соединение

AAR 10 мг; хлороводородная кислота до 0,1 мл.

Биологическая активность. На серию пластин, каждая из которых содержит известное количество (20 см ) культуральной среды (Muller — Higtonagar), наносят 1/10 этого объема серию геометрически прогрессирующих (степень = 2) разбавлений исследуе10 мого соединения. Пластины инокулируют множественным инокулятором, который разделяет пятно 10 колоний„ фор5 мируя блоки микроорганизмов в tryptic

soy broth, инкубированной в течение

18 ч при 37 С и растворенной в 1/100 той же средой.

После инокуляции пластины были

0„

0 инкубированы в течение 24 ч при 37 С.

Минимальная ингибирующая концентрация является самой низкой концентрацией, при которой микроорганизмы ингибируются (результаты приведены

5 в табл. 2), Действие в отношение противобрюшинной инфекции у мышей. Мышам было введено внутрибрюшинно 0,5 смз взболтанной культуры микроорганизмов 180 часовой выдержки в среде "Brain

Heart enfussion" (Difco), размещенzoi o 57 hog mucin. Инокулирование вызывает смерть контролируемых животных в течение от 24 до 8 ч.

25 Испытываемая композиция была дваж--„ ды введена подкожно с интервапом

1 в 5 ч в день инокуляции, при-;ем первая доза была введена по истечении I ч после инокуляции с микроорганизмом. Обычная доза содержала 50 см /к>-., 0

50Е-ная лечебная доза (CD< ) явля-. ется дозой испытываемого соединения, которое при приеме спосооствует выживанию 1/2 животных в течение периода испытаний (8 дней).

Результаты приведены в табл. 2 и 3.

Токсичность пристинамицина Ip npu оральном введении мышам составляет

4450 мг/кг.

У известных соединений нельзя измерить токсичность при подкожном введении, поскольку этот продукт нерастворим. Измерение DLg> при подкожном введении возможно только при введении суспензии соединений в небольших количествах, в то время как измерение токсичности, которое требует большого количества продукта, оезрезультатно из-за того, что суспензия не ресорбируется при ее введении, Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, по активности и токсичности находятся на уровне известных синергистинов, однако по растворимости в воде в 10100 раз превосходят известные синергистины, например виргиниамицин Б, !

1 1421260

Таблица 2

N

СН2СН3 (- 1з

Н

Пример

Активность

1п vivo Sts

phylococcus Ня

aureus ПС р

Smith (мьпии), мг/кг (подкожно) 10 O 4

Активность

Н!

Н,, м.и.к., мг/см

0Н

20

20

4,5

32

Более 100

15

Более 300

Менее 15

R g — Н, Пристинамицин I

Таблица 3

36

Токсичность (мыши)

DL p в мг/к кожно) СН г" о ин

Пример

900

Более 1000

580

0Н

380

Формула изобретения

Способ получения производных си.нергистинов общей формулы где К! — водород, диметиламиногруппа;

R< - 4-пиперидилтиогруппа, замещенная С,-С -алкилом, С 1-С— алкилтиогруппа, замещенная одной или двумя ди-С -C =

3 алкиламиногруппами, которая может быть замещена меркаптогруппой.или замещенная пиперазиновым циклом, за" мещенным С„-С -алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что взаимодействию подвергают соединение общей формулы. где К имеет указанные значения; с соединением общей формулы где R„ имеет указанные значения; с последующим превращением полученного продукта в случае необходимости в фармацевтически приемлемую соль.