Способ получения производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)

 

Изобретение относится.к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2,2 -имино:бисэтанола формулы (I) ., Rj он lp : s-OHR CHj- С Kg где R .и RI - Н или С -С -алкил; R. и R4 - Н или метил; Rj - И; Rg - Н, метил или метоксигруппа; R - Н или галоген, Cj-Сд-алкил; R - Н; R« - Н или галоген, гидроксигруппа или Ci-C -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически изомерных форм, которые обладают - адреноблокирующей активностью. Цель изобретения - разработка.способа.получения новых соединений-указанного класса, которые обладают.ценными биологически активными свойствами. Получение целевых соединений ведут из амина формулы DI -QHCR4 -CHij-NH (или Dj и Rj), где R и R указано, а DH -группа Dii-rpynna формулы ох: сл где Rj, Rj, Rg, R, R/j, и Rj указано, и окиси этилена формулы НгС / C-(Rt)I), (или R и D), где R2,R - указано, и DU-группа указана, гд е R, R и 10 указано выше, а D -группа 5 3 - I .-R, 4 to со со со Сл1 в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в кис

СОЮЗ СОВЕТСК14Х

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

I (5g 4 С 07 D 311/58//A 61 г

I 13,, 3

ЩЕ у ;,"

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТY 5

° П -группа формулы

r N н,с с р, в„

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ. (21) 3826501/23-04

, (22) 04. 12 ° 84 (31) 558081 (32) 05.12.83 (33) US (46) 30.09.88. Бюл. Р 36 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Ги Розалия Эжен Ван Ломйен, Марсель Франс Леопольд Де Бруйн и Марк Франсис Йозефин Сровен (BE) (53) 547.814.07 (088.8). (56) Патент США - 4313955, кл. 424-278, опублик. 1982.

Патент США 4380653. кл. 549-366, опублик. 1983.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, с.500. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,2 -ИМИНОБИСЭТАНОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИ—

ЧЕСКИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ.(ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение относится.к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2,2 -имино( бисэтанола формулы (L) н3 Он Онною

1 З с-сн -мн-сн -с

7! 2

Rg R ю где Rg . Rq — Н или С1-С4 -алкил; Кд и R4 — Н или мети 1 R> H; В — Н, метил или метоксигруппа; К2 — Н или галоген, С, - С4 —; Rg — Н В о

Н или галоген, гидроксигруппа или

С -C4 -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически изомерных форм, которые обладают

„,SU„„1428199 . A3 адреноблокирующей активностью. Цель изобретения — разработка. способа.получения новых соединений. указанного класса, которые обладают. ценными биологически активными свойствами.

Получение целевых соединений ведут из амина формулы Dy -OHCR -СН -NH< (или D2 и R2), где R и В.2 указано, а Эи -группа где R2> R> R, К4, Ry u Rg Указано, и окиси этилена формулы (или R4 и Р» ), где Rg,Ry — указано, и D -группа указана, где R<, R и

R1p — указано выше, à D<-группа

R в среде низшега алканола при кипячении и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в кис»

1428199 лотно-аддитивную соль действием соот ветствующей кислоты, и/или кислотноаддитивную соль переводят в основаИзобретение относится к способу получения новых соединений производных 2,2 -иминобисэтанола, которые обладают 5-адреноблокирующей ак5 тивностью.

Цель изобретения — получение новых производных 2,2 -иминобисэтанола, ( которые обладают ценными биологически активными свойствами. 10

Пример 1. В течение недели перемешивают 1,3 ч. (В)-5-бром-3 4дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензпирана в 64 ч. метанола, насыщенного аммиаком. Продукт фильтруют (и откладывают), а фильтрат испаряют. Остаток переносят в метанол и обрабатывают

2,1 ч. (В)-6-бром-3,4-дигидро-2-окснранил-2Н-1-бензпирана, после чего перемешивают при кипячении 3 ч. Про- 20 дукт фильтруют и кристаллизуют вмес 1 те с отложенным продуктом из ацето-, йитрила с получением 0,96 ч. (36,47) (В,В)-d, М вЂ” (иминобис(метилен))бис .f б-бром-3,4-дигипро-2Н-1-бензпиран- 25

2-"метанола, т. пл. 195,4 С (1) .

Пример 2. Смесь 1,5 ч. (А)3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензпиран-6-карбонитрила; 1,45 ч. (В)-ф((аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бенз- 3О пиран-2-метанола и 40 ч. этанола перемешивают с кипячением сутки. Продукт кристаллизуют при охлаждении, фильтруют и сушат с получением 1,2 ч. (40,5 ) (А,В)-2- (2- ((2-(3,4-дигидро 2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидроксиэтил) амино -1-гидроксиэтил -3,4-дигидро-.

2Н-1-бензпиран-б-карбонитрила, т.пл.

154 С (2).

По аналогичной методике при экви- 4р валентных количествах соответствующих исходных продуктов получены сле-. дующие соединения, представленные в табл. 1 формулы A

Пример 3. По методике приме- 45 ра 2, используя соответствующие исходные соединения, получают соединение действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.

2 ния, представленные в табл. 2 и 3 формулы Б и В.

Аналогичным способом также получены: (А,А)-Ф, 3 (иминобисметил)бис (2,3-дигидро-2-бензпиранметанол3, т.пл. 154,2 С (соединение 65); (А,А)4- ((j2-(3,4-дигидро-2-Н-1-бензпиран

2-ил) -2-гидроксиэтил» амино1метил13,4-дигидро-2-метил-2Н, 1-бензпиран- о

2-метанол, этандиоат, т.пл. 179 С

I (соединение 66); (А,А)-а- о(-(иминобисметилен)бис j3,4-дигидро-2-метил2Н-1-бензпиран-2-метанол3, хлоргидрат, моногидрат, т.пл. 134,5 С (соединение 67); (А,В)-0(CE(2 (3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидроксиэтил)амино| -метил)-3,4-дигидро-2метил-2Н-1-бензпиран-2-метанол, этандиоат (1:1), моногидрат, т.пл.165,8 С о (соединение 68); (B,À)-о(-(((2-(3,4дигидро-2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидроксиэтил амино1 метил1-3, 4-дигидро-2метил-2Н-1-бензпиранил-2-метанол, этандиоат (1: 1), т.пл. 165,2 С (соединение 69).

Пример 4. В 120 ч. этанола переносят 11 ч. (А,В)-с,а — (иминобис (метилен)) бис(6-фтор-3,4-дигидро,2Нбензпиран-2-метанола и к полученной смеси добавляют 8 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористым водородом. После перемешивания в течение 1 ч продукт отфильтровывают и дважды кристаллизуют из этанола. Полученный продукт отфильтровывают и переносят в трихлорметан. Органический слой последовательно промывают 5Х-ным раствором гидроокиси натрия, IX-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и испаряют. Твердый остаток переносят в кипящий ацетонитрил, и продукт кристаллизуют с получением

0,9 ч. (AB) -a,0(-(иминобис(метилен) бис (6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран-2-метанолами, т.пл. 156,4 C (соединение 70).

1428199

Пример 5 ° В 120 ч ° этанола переносят 11 ч. (A,В),-o(,o(, †(иминобис(метилен)) бис (6-фтор-3,4-дигидро2Н-1-бензпиран-2-метанола и к полу5 ченной смеси прибавляют 8 ч. 2-пропанола, насыщенного хлористым водородом. Осадок отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток переносят в

80 ч. кипящего этанола. Выпавший оса- 10 док отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток переносят в трихлорметан. Органический слой последовательно промывают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтру- 15 ют и испаряют. Остаток дважды перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Продукт фильтруют и сушат с получени-. ем 2 ч. (А,В) -oC, о — (иминобис(метилен)) бис(3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран20

2-метанола1, т.пл. 161,7 С (соединение 71).

П р и м.е р 6. В 30 ч. этанола растворяют 10 ч. хлоргидрата (А А )о(,ck — (иминобис(метилен)абис (3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран-2-метанола1, после чего добавляют 20 ч. 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Затем смесь трижды экстрагируют трихлорметаном. Объединенные органические фазы испаряют, а остаток сушат в вакууме при 80 С с получением 4,4 ч, о (А+ A+ ) -е, 4 — (иминобис (метилен)) бис (3,4-дигидро-2Н-1-бенэпиран-2-метанола), т. пл. 130,8 С, (a) „q

= +121,50 (с = 1% СН ОН) (соединение 7) .

Полезные характеристики Р-адренорецептор-блокирующей активности соединений (1) иллюстрируются испытаниями in vitro с использованием испытания на правом предсердии морских свинок и испытания на трахеальном кольце морских свинок.

1. Испытание на правом предсердии морских свинок (Pq) .

У морских свинок (400+50 r) вырезают самопроизвольно бьющиеся правые предсердия. Треугольную полоску предсердия, включающую синусно-предсердный узел, вырезают вместе с передней полой веной. Вену закрепляют на стеклянном мышцедержателе, а противоположную предсердную мышцу соединяют с изометрическим датчиком Грасса.

Предсердия подвешивают с приложением оптимальной преднагрузки в 100 мл раствора Кребса-Хензелайта, содержащем 2 г/л глюкозы, при 37,5 Си аэрируют 95% 0> и 5% СО . Частоту сокраще-. ний и сокращающее усилие записывают с помощью изометрического датчика.

"Грасс ГТОЗС". Выходные сигналы усиливают усилителем изометрического датчика (J.$.1) через кардиотахометр (J.$.1) и записывают íà XYY -самопис1 це "Ханнуэлл". По истечении 45-минутного периода стабилизации производят инфузию изопреналина с линейно возрастающими дозами на протяжении 7 мин.

Это вызывает связанное с дозой увеличение частоты сокращений (а), После вымывания изопреналина следует 15-минутный период стабилизации. Затем на протяжении 30 мин в среду ванны добавляют изучаемое лекарственное средство. На протяжении этого периода инкубирования определяют возможные прямые хронотропические и инотропические эффекты лекарственного средства. Вслед за этим получают вторую кривую доза-отклик для изопреналина при инфузии на протяжении 10 мин (Ь). Графически оценивают угол yaezfhweния частоты сокращений для каждого периода добавления изопреналина и рассчитывают отношение Ь/а. На основании экспериментов с использованием растворителей отношение, меньшее

0,70, считается критерием ингибирующей активностио Значения ЕР оцениваются графически.

2. Испытание на трахеальном кольце мОрских свинОк (Pg) °

У морских свинок (400+50 г) вырезают трахею. Из каждой трахеи вырезают четыре кольца, приблизительной шириной 8 мм. Хрящевые участки трахеального кольца устанавливают горизонтально между двумя металлическими тягами, одна из которых крепится к стеклянному держателю. органа, а другая соединена с изометрическим дат-. чиком i"ðàññà. Благодаря такой конструкции гладкая мышца трахеи подвеши-. вается оптимальным образом, т.е. между хрящевыми участками. Препарированные кольца подвешивают в камере для органа на 100 мл, заполненной раствором Tyrode, выдерживаемом при 15 С и аэрируемом 95% О и 5% СО . Препарат на протяжении эксперимента сохраняют в состоянии натяжения с усилием 1,5 г. Записываемые изменения натяжения являются таким образом выра-.. жением сокращения или релаксации, По прошествии периода . стабилизации

5 14281 (30 мин) сокращение вызывает добавление метахолина (1 мкг/мл) в ванну на протяжении 10 мин. Добавление изо-, преналина (О,08 мкг/мл) в течение

4 мин в присутствии метахолина вызывает релаксацию трахеального кольца.

Эту процедуру повторяют дважды. перед. добавлением испытываемого лекарствен !ого средства (t 33 мин, t 19 мин) и 10 один раз спустя 30,мин после добавления лекарственного средства. На протяжении периода инкубирования измеряют возможные прямые эффекты.лекарст-. венного средства. В качестве критерия 15 эффективности используется 503-ное ингибирование вызываемого агонистом отклика, а значения ED в довериR

3

0HR

l t

С вЂ” СН вЂ” NH — СН вЂ” С—

2 2

Я1

40 D rPy!!na где R4, Ry и К!!! имеют указанные эна чения, 45 в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли действием соответствующей кислоты, и/или переводят соль в

50 основание действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму.

2. Способ получения производных

2,2 -иминобисэтанола формулы

55 я р1о

Р! — группа

Be где R! и К вЂ” водород или С,-С -алкил;

Rp и R4 — водород,или метил;

R — водород;

Rg — водород, метил или метоксигруппа;

Ry — водород или галоген;

С!-С4-алкил, ацетиламиногруппа, цианогруппа, гидроксигруппа или метилсульфониламиФ ногруппа;

Rg — водород или С.!-С,!-алкин;

R — водород;

R<< — водород или галоген, . гидроксигруппа или

С -С4-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что амин общей формулы фн

З -С вЂ” СН вЂ” ЮН

1

2 2 1 где R имеет указанные значения; тельных пределах определяются с помощью пробит-анализа.

Отношение значений Е0з!!, полученных для испытания на трахеальном кольце (Py) и испытания на правом предсердии (Я!), может рассматриваться как индекс кардиоизбирательности испытуемого лекарственного средства,.

Типичные результаты, полученные в экспериментах на ряде соединений фоРмУлы (Х), приведены в табл. 4.

Из табл. 4 видно, что соединения общей формулы (i) обладают более высоким индексом кардиоизбирательности.

Формула изобретения, 1. Способ ролучения производных !

2,2 -иминобисэтанола формулы (Х) где R, R>-R имеют указанные знаЧения, подвергают взаимодействию с окисью этилена где R имеет указанные значения; о пз оп

ОНR

Я б

c-cn;m-сн — c, 7

8 !

1 кв н2 Ню

1428199

1Б

D -группа

ОН

C 4 > g

Rg

Таблица 1

ОН Н0

О

СН вЂ” СН -Ж- СН - СН

l (А) Изомер Т, пл., ОС

Соединение, У

160,5

135,5

145,1

19б,О

ВА

ВВ

Br

Соль с этандикарбоновой кислотой (1:1). где R и R — водород или С -С -алкил;

R и R» — водород или метил;

R — водород; . Rg — водород, метил или метоксигруппа;

R1 — водород или галоген, С -С4-алкил, ацетиламиногруппа, цианогруппа, гидроксигруппа или метилсульфониламиногруппа;

Rg — водород или С -С4-алкил

R — водород;

К о — водород или галоген, гидроксигруппа или

С, -С»-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически иэомерных форм, отличающийся тем, что амин общей формулы где R имеет указанные значения, 0 — группа где R и Rgp имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с окисью этилена общей формулы где R< имеет указанные значения, Ву в среде низшего алканола при.кипячении и выделяют целевой. продукт в ви25 де основания или переводят его в . кислотно-аддитивную соль действием соответствующей кислоты, и/или кислотно-аддитивную соль переводят в основание действием щелочи, и/или

g0 переводят ее в стереохимически изомерную форму.

1428199

Таблица 2 (в) (с= 1Х в метаноле), град

Соединение, У

А А

+121,4

156,2

Ф

147,5

ВВ

Н

АВ

146

Н

А" В

+12,49

А В 163

А В 165,5

А В 162

А В+ 161

А В 163

Н

Н

Н

Н

141

17 Н Н

139,2

144

СН

АА 140

Н F F

20

А A" 158

СН Н

СНЗ

СН, Н

F Н

-4, 53

143

АВ

142

138

ВА

177

146

СН3

Н CH3CONH Н

ВА

АВ

175

ВА

167

Н СНЗCONH Н

Н СН CONH Н

172

29 Н Этандиоат (1:1).

7 H

8 Н

9 Н

10 Н

Н

12" Н

13 Н

14 Н

15" Н

16" Н

21 Н

22 Н

23 Н

24 Н

25 СН ..26 Н

27 Н

28 Н

ОН H я()

I 1 1

С вЂ” СБ2-N — СН2- С

I 1

R1

R R R,q Из омер Т. пл., 0С

Н СН У СН3 АВ

СН3 Н Н АВ

1428199

30 н

31... Н

153

Н АА

Н ВА

Н АВ н сн, 752,Ъ н сн, 168

33 сн, н сн, н вв

177,5 сн, 35

168

Н ААCH Hj н я сн, 150 Ы АА

Н АВ

36 н сн, 37

159 н, вв снэ сн, сн, 39 . И

166,8

Н ВА снЗ

Н А А н вв

141 н

Н н

172,5 я»

42 н вв

162 н.н н. н

-(сн,), -(ся,), 148 н н н

152 н.

СН, АА

4S Н

229 н

4&

47 н

225 снъ.н

152

-(Сн ) н и

-(сн,)+

122 н н

49. Н н

135

50 н

132,5 сн,о

128 сн,о

Н н

52 н и сн,о

134 н в в

53 н

166 н

54ФФ Н н но

238

55 н но

168 5 н

56 » Н

57 . Н но

202 н но н н

58 н

139

Ъ

НО

l f

С-СН -NH-СН вЂ” С—

2 2 1 R2 сн, вв

Н АВ н вв

Н АА

Н АВ

Н ВА н вв

Н АА

Н АВ н as

НО АА

Н ВА

Таблица 3

1428199 о

Т.лл. > С

И90мер

Н АА

Н BS

59 Н Н СН Sn НН Н

175,2

147,7

А А 143>6

61 . н

62 н

Н сно н

140,4

148>5

Таблица 4

1>,ls, 1

Соед ненн

R,» Ивонер

8 Н

9 Н

10 н н ВВ

Н АВ

Н АА

Н А В+

Основание

2,8

2 ° 154

2,614

4,074

2,2

° 1

Н

2,2 (СООН) 12, . Н

13,157

2>5

А В (СООН) 0,63

3,938

«1,000

«2,5

«5,435

Н А В (ОООН) «2,5

0,00046

0,00063

«10

«15,873

5>652

F АВ

СН АВ

Н АВ

F AA

Н А А

Основание

1 °

1,3 сн

5,0, 4>166

«4,000

«10

12,500

3i0

А Л

21 Н

8,9

20,698 сн

ИО » 25,000

5 0

6,250

12 ° 500

13>750

00004 50 (соон)

Основание

0,00016 2,2 сн

0,0025

0,00031 сн сонн

cH3 cote

1 °

0,04

129 сн сонн н о,оо13 0,14

108

5,0 7,042

0,00071

0,0025

Н AB

Н AA

Н BA .Н AA снэ

2, 400

6,0 сн

15,873

0,00063 « 10

Снэ

36 Н

° I

СН

60 н сно н

63 Н сно н

64 Н сно н

Эталдиоат (1:1) ве

Хлор гидрат

*"аЭтаидяоа г (111), моиоглдрат

14 Н

15 Н

16 Н

17 Н

18 Н

19

20 Н

7 Н

22 Н

23 Н

24 Н

25+ Н

26 Н

27 Н

28 Н

29 Н

30 Н

3l Н

32 Н

Н А В (ооон), Н АВ

Н AA

Н ВА

H AA

F ВА

Н АВ

Н BA!

Продолжение табл. 3

Н АА. 1ЗЭ>4

0,0013

0,00085

0,00054

0 00019

0,00016

0,0025

0,00023

0,0012

О, 0025

0,00024

0,0025

0,00043

0,0004

0i0008

О, 0025 «10 «4000

1 ьРЧ199 г

1б

Продолжение табл.4 т

Ь1Ь ь ° ° 5

RI5 l .аоиер lСоль/основание В, В„ 8 181

Соеди-

Н 5 нение, в

АВ

«1923

1000

10снование

«2,5

37 Н

39 . Н

С".э

«2,5

43 -(Сн ) ° 1

I °

BB снэ сн

46 Н

47 -(CH5)ь

«0,63 «252

2 Н

Ь Н

АВ с0,04 (Соон)5

Основание

Вг

0,04

ВВ

В5

1000

0,31

0100031

0,00063

НС1

Основание

НО

НО

«1000

>1О

0,01

0,00063

ВА

СНэS05 НН

СН580 НН

0,063 с0,0025 сО>0025

0,001

АВ

1 °

Н осн

Основание

ВА осн, 0,0025 1,25 (ф1

Г ЬВЭ СН Эьв =

Основание н сн ; "ь н, анвчениа ВО в ьэг/51 на прелсерпии морской свинки;

СН ;5 5B анаиениа BP a 55m/Д на тРекеи иоРской свинки.

Составитель И.Дьяченко

Редактор А.Долинич Техред А.Кравчук Корректор В.Бутяга

Заказ 4870/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб °, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

1 Н

54 Н

57 Н

66 Н

58 Н

59 Н

68 Н

62 Н

64 Н.

О, 0013

0,0085

0,0025

0,0025

0,0025

0,0025