Способ получения замещенных @ -карболинов

 

Изобретение касается замещенных й-карболинов, в частности соединений общей ф-лы CHj-O-CHj .-@д4гХ1-н, в. - н где R Ci-С-1,-алкил; X - н. или изо- -Ci-С2 -алкилен; R.I и Rj - равные или разные F, С1, С1Ц(, обладающих психотропным действием. Цель изобрете:шя - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул (NH,)N-OH, TtjCH,-0-CHj -°-@да- Rj Н где R RS указаны в присутствии имидазола и тионилхлорида при кипячении в среде диметилформамида. Новые вещества вызывают уменьшение специфического связывания флунитразепама с бензодиазепиновьм рецептором в живом головном мозге. 1 табл. S О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„„SU„„14282

I l3, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV сн -О-сн

2 Ъ ф-х- о. н5

К, -С(ИН,,) =И-ОН, 2 сн; о-сн

Х-î O H

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3967804/23-04 (62) 3747801/23-04 (22) 25.10.85 (23) 07.06.84 (31) P 3322895.7 (32) 23.06.83 (33) DE (46) 30.09.88. Бюл. У 36 (71) Шеринг АГ (0Е) (72) Дитер Зайдельман, Ральф Шмихен, Андреаш Хут, Дитер Рац (ПЕ), Клаус Тико Браештруп и Иогенс Энгель. штофт (ПК) (53) 547.821.2.07(088.8) (56) Патент Франции У 2555988, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1985.

Патент СССР Р 1114335, кл; С 07 D471/04,,1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ P—

-КАРБОЛИНОВ (57) Изобретение касается замещенных

Р-карболинов, в частности соединений общей ф-лы (51) 4 С 07 D 471/04 // А 61 K 31/44 где R С -С -алкил, Х вЂ” н. или изо-Ci -С -алкилен; Rn u Rg — равные или разные F, Cl, СН О, обладающих психотропным действием. Цель изобретениясоздание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул н К где Р— К), Х указаны в присутствии имидазола и тионилхлорида при кипячении в среде диметилформамида. Новые вещества вызывают уменьшение специфического связывания флунитразепама с бензодиазепиновым рецептором в живом головном мозге. 1 табл.

1428202!! ! (I) Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в част

1 где R< — С -С -алкил,"

Х . — С -С -алкилен — линейный или разветвленный, Rg

H R — одинаковые или различные и

3 каждый из них означает F, С1 или СН -О, обладающих психотропным действием.

Цель изобретения — создание на основе, известных методов способа по- 20 лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пр имер 1. 1 36гимидазола в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана 25 смешивают с 0,36 мл тионилхлорида в

5 мл абсолютного тетрагидрофурана.

После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре осадок отсасывают. Фыльтрат добавляют к сус- 30 пензии 2,55 r 5-(3-хлорбензил-окси)-4-метоксиметил-Р-карболин-3-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной темпрратуфе смешивают с 180 мл воды, а затем с 2,6 г пропионамидоксима, отf грняют тетрагидрофуран и реакционныи р а ст вор ки пя тя т с о бр ат ным кол одильником в течение 3 ч. После отгонки 40 растворителя распределяют в смеси метиленхлорид — насыщенный раствор бикарбоната натрия, промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной Реакции, 45 сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Продукт реакции перекристаллизуют из 2-пропанола. Получают 1,3 r (3-хлорбензилокси(-3-)5 †(3 "этил-) 1,2,4-оксадиазол -(ил) — 4-метоксиметил-Р-карболина с т. пл. 182-187 С.

Пример 2. Согласно примеру

1 из соответствующей замещенной карболин-3-карбоновой кислоты получа-5 к т следукюцие соединения:

5- (1-Фенил-этокси(-3-)5 -(3 -этил)

1 2 4-оксадиаз ол) -(ил) -3-метоксимеУ» о тил- -кар болин, т. пл. 191-198 С. ности к способу получения производных Р -карболина общей формулы

С 2 0 С ъ

0 — N

5-(1-(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5 —

I (3 -этил-) 1, 2,4-оксадиаэол1-(ил)-4-меток симе тип-P-кар болин, т. пл .

179-181 С.

6-(3-Хлорбензилокси(-3-) 5 -(3 —

-этил-) 1, 2,4-оксадиазол)-(ил)-4-меток симе тил-Р-к ар болин, т . пл. 1 98202 С, 6- (1-(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5-(3 -этил-) 1,2,4-оксадиазол1-(ил)-4-метоксиметил-P Kàðáoëèí, т.пл. 153157 С.

Исследование фармакологических свойств соединений общей формулы (1), Вытесняющая активность предлагае" мых соединений указана в таблице в виде ICaa и ЭД О. Значение ТС эп указывает концентрацию, которая вызывает 50%-ное вытеснение специфической связи ЗН-фпунитразепама (1,0 нИ, О С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны крыс.

Вытесняющая активность в тесте

in vitro определяется следующим об-: разом 0,5 мл суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 шИ

КН Р04, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) инкубируют в течение 40-60 мин при

О С вместе с ЗН-диазепамом (удельная активность 14,4 С1 /ммоль, 1,9 нИ) или ЗН-флунитразепамом (удельная активность 87 С1/ммоль, 1,0 нИ). После инкубации суспензию фильтруют через стеклянный фильтр, остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность на сцинцилляционном счетчике.

Затем опыт повторяют, однако перед добавкой радиоактивно меченого бензодиазепина вводят определенное количество или избыточное количество соединения, вытесняющая активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитывается I 5a значение.

Значение ЭД представляет собой дозу испытуемого вещества, которая вызывает уменьшение специфического связывания флунитразепама с бензоди1428202 2

СН - О

Н

25 . где R, Rg, R> и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодейс -эию с амидоксимом общей формулы

К М

R — одинаковы или различнь1 и

3 каждый из них означает F

С1 или СН>-0-, отличающийся тем, что производное ф -карболин-3-карбоновой

35 кислоты общей формулы

5-(2Г)

5- (4С1) 1,6/2,2

2,9/1,6 67-69

0,9/2,7

5- (ЗСН О) Et

5-(3СН 0) Et

5- (2, 6дм-Сl ) E t

149-153

138-144

201-203

n,9/1,2

2,6/79

Известное соединение (сравн. ) 110/42

П р и м е ч а н и е. Соединение сравнения аэепиновым рецептором в живом головном мбз ге до 50Х контрольного з начения:

Тест in vivo осуществляется следующим образом.

Группам мьппей инъекцируют испытуемые вещества при различных дозах (обычно подкожно). Спустя 15 мин мышам вводят внутривенно ЗН-флунитраэепам. Спустя следующие 20 мин мышей умерщвляют, удаляют оболочку их пею

Формула из обретения

Способ получения замещенных 8 --карболинов общей формулы (Т)

4 где R+ — С - С -алкил,"

Х вЂ” С -С -алкил, линейный или разветвленный, реднего мозга и измеряю r радиоактивность оболочки переднего мозга с помощью сцинцилляционного счетчика.

ЭД <-значение определяют с помощью кривых доза/действие.

В таблице приведены сравнительные да нные фарма коло гиче ских испытаний соединений общей формулы (Х) с из. вестным по структуре и действию.

Соединения (I), где К = СН -ОСН сн; о-сн фк - о © — Я-соон

I где К1 имеет указанные значения, в присутствии имидаэола и тионилхлорида при кипячении в растворе диметилАормамида.