Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производньк 1,3-оксазолидин-2-она, в частности получения сс5единений общей форлы 0-С(0)-К- (CH2) ( --LR - где R - С т, -Cg-H- или из-о-алкил; X - Н, атом галоида, С -С -алкил или С -С -алкоксил; п 4-6, или их кис-- лотно-адцитивных солей, являющихся селективными блокаторами глутаминовой кислоты. Цель - создание новых активньпс веществ указанного класса, Их синтез ведут из незамещенного по N - 1,3-оксазолидинона-2, который обрабатывают соединением ф-лы Z-(CH,,), -N где п имеет указанные значения Z - галоид тозилэксиили мезилоксигруппа, в присутствии или . Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотноаддитивной соли. Новые вещества оказывают действие на анемичную децег ребрационную регидность со степенью подавления 10-93%, а также блокирующее действие в отношении глутаминовой кислоты в нейромышечных соединениях рака со степенью подавления 53- 92%. Токсичность LDjp 18,8 - 75,1 мг/кго 2 табл. (У) 4; со (3

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУбЛИН

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .г.«фр ..

К ПАТЕНТУ лы — (СН2) 3 — М (СН2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027452/23-04 (62) 3902250/23-04 (22) 13.05.86 (23) 30 ° 05.85 (31) 203624/84 (32) 28 ° 09.84 (33) .1Р (46) 15 ° 10.88. Бюл. 11« 38 (71) Ниппон Кеми@ар Ко, ЛТД (JP) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Маэару Сато, Наойя Морито, Конти Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.822,3.07 (088,8) (56) Х. Med. Chem, 1981, v. 24, 11« 10, 1149 -1155.

I. Med. Chem., 1973, v. 16, 11« 10 ° 1124-1128.

Патент Ивейцарии 11« 612676, кл. С 07 g 263/20, опублик. 1979.

Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. М.: Химия, 1982, с. 11. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 ° 3-.ОКСАЗОЛИДИН-2-ОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

1 (57) Изобретение касается производных 1,3-оксазолидин-2-она, в частности получения соединений общей фар„„SU „„1431679 А 3 511 4 С 07 П 413/06// С 07 П 263/20, А 61 К 31/445 где R — С -С -н- или. изо-алкил; Х—

Н, атом„галоида, С,-С. -алкил или

С„-С -алкоксил; и = 4-6, или их кис" лотно-аддитивных солей, являющихся селективными блокаторами глутаминовой кислоты. Цель — создание новых активных веществ укаэанного класса.

Их синтез ведут из незамещенного по

"N" — 1,3-оксазолидинона-2, который обрабатывают соединением ф-лы

Z-(СН ) -N (СН )„, где и имеет указанные значения 2 — галоид, тозилэкси- или мезилоксигруппа« в присутствии К СО1 или Na CO>. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотноаддитивной соли. Новые вещества оказывают действие на анемичную деце ребрационную регидность со степенью подавления 10-93%, а также блокирующее действие в отноиении глутаминовой кислоты в нейромыщечных соединениях рака со степенью подавления 53

92%. Токсичность 1.П = 18,8—

75,1 мг/кг, 2 табл.

1431679

Изобретение относится к области получения гетероциклических соединений, в частности производных 1ЭЗ Оксазолидин-2-она общей формулы 1 где R-C -С

8 прямой или разветвленний алкил; водород, галоид, фф-алкил или С,-сз-ал- 15 коксил

20 п = 4-6, или их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами сегективных блокаторов глутаминовой кислоты.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 25

Пример 1, (4Б, 5R) 4-(2-Иетилпропил)-5-фенил-3-(3-пиперидинопропил)-1,3-оксазолидин-2-он, фумарат.

Смесь (4Б, 5Е)-4-(2-Метилнропил)5"фенил-1,3""оксазолидин-2-она ЗО (10,97 r, 50 ммоль), гидрохлорида

1-(3-хххорпропил) пиперидина (12,38 г

62,5 ммоль), безводного порошка карбоната калия (17,28 г, 65„2 ммоль), безводного порошка карбоната калия„ (17,28 г, 125 ммоль) и 130 мл метилвтилкетона нагревают и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч, После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждают и нерастворившееся вещество удаляют посредством фильтрации.

Нерастворившееся вещество промьхвают метилэтилкетаном. Промывочную жидкость и фильтрат объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 70 мл толуола. Толуольный раствор трижды промывают водой (70 мл) и толуол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мп этанола, после чего добавляют фумаровуи кислоту (5,80 г„ 50 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают чтобы растворить фумаровую кислоту. Раствору дают отстояться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие s осадок кристаллы собирают посредством фильтра- ции, трикдьх прохьхвают этиловым спиртом (30 мл) и сушат, получая 19,04 r неочищенных кристаллов. 1! еочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из воды (70 мл), получая

16,73 r целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%). Т.пл.

174-176 С (разлагается),(0х.1 р+12,0 (концентрация 1,00, в метаноле), ИКспектр, КВг,) „. см : 3560„ 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405,, 1240, 1200, 995> 975> 765> 745ь 695

Пример 2. По методике примера 1,получают вещества, приведенные в табл.2.

Пример 3. (4Б, 5R)-4-(2-Метилпропил)-5-фенил-3(3-пиперидинопропил)-1.3-оксаэолидин-2-он, метансульфона.

Смесь (4Б, 5R)-4-(2-метилпропил)5-фенил-1,3-оксазолидин-2-она (10,97 г

50 ммоль), хлоргидрата 3-пиперидинопропил-и-толуолсульфоната (25,04 r, 75 ммоль), порошкообразного безводнот го карбоната калия (20,73 r, 150 ммоль) и метилэтилкетона (200 мл) перемешивают и кипятят 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимую часть отфильтровывают. Для удаления растворителя фильтра испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (200 мл). После трехкратного промьхвания 2н. НС1 (100 мл) раствор смешивают с 2в.

Na0H (100 мл), после чего 30 мин перемешивают. Органический слой отделяют и промывают насьшхенным раствором NaC1, сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель испаряют. К раствору добавляют метансульфоновую кислоту (4,8 г, 50-ммоль), после чего перемешивают при комнатной температуре, Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают раствором зтанола с этилацетатом (1:20,? 17 мл), затем зтилацетатом (17 мл} и высушивают с получением указанного соединения (16,83 г) в виде бесцветных кристаллов (выход

76%), т.пл. 129-131 „С.

Исследование фармакологической активности соединения общей формулы 1.

Эффективность соединения общей формулы 1 определяют по блокирующему действию в отношении глутаминовой кислоты, по релаксирующему действию на мьшхцы спинного мозга (поннженне

1431679 ригидности и вмсвобождающее действие на образцах анемичной децеребрационной ригидности) и по уровням токсичности. Для сравнения используют следующие соединения.

Гидрохлорид толуперизона, Гидрохлорид (4RS, 5SR)-4-метил-5фенил-3-(2-пиперидиноэтил)-1,3-оксазолидин-2-он. !О (4RS, 5RS)-4-Метил-5-фенил-3-(2пиперидиноэтил)-1,3-оксазолидин-2-он, гидрохло рид. (4RS, 5SR)-4-Метил-5-фенил-3-(3пирролидиноэтил)-1,3-оксазолидин-2-он 15 гндрохлорид.

Гидрохлорид (4RS 5RS)-4-метил-5фенил-3-(2-пирролидиноэтил)-1 ° 3-оксаэолидин-2-он, Толупериэон 2-,4-диметил-3-пиперидинпропиофенолхлоргидрат

Опыт 1.

Действие на. анемичную децеребрационную ригидность.

Образец анемичной децеребрационной ригидности приготовляют в соответствии с методикой Фукуды и сотр, а именно 35 самок крыс Вистара (вес тела от 270 до 350 г) держат на спине и под эфирным наркозом разрезают им шеи. После того, как трахеи,и общие сонные артерии открываются, в трахеи 35 вставляют канюли, а затем на билатреальные общие сочные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают. После этого обнажают затылочную кость, сквозь которую просверли- 40 вают круглое отверстие чтобы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает выходить из анестеэированного состояния, ее перед- 45 ние конечыости становятся ригидными.

Измерения проводят посредством записи электромиографического (ЭМГ) отклика от мышцы передней конечности (M.Сг серз 1 orachii) крысы в ригид- 50 ном состоянии. Импульсы ИМГ преобразуют в интегрированные за каждые IO c величины и записывают на самописце в виде гистограммы.

Влияние каждого испытуемого ве- 55 щества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту ступень вычисляют сначала с помощью определения площади части с уменьшенным импульсом

ЭМГ на гистограмме по истечении 10 мин после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доза 3 мг/кг) через бедренную вену и затем по следующему уравнению:

Степень подавления (О) 100 a/A, где .а — уменьшенная площадь импульса

ЭМГ в результате введения испытуемого соединения;

А — площадь импульса ЭМГ, когда не вводят никакого испытуемого соединения (контроль).

Результаты представлены ниже, Степень подавления,Х, для соединений по примерам:

2

4

6

12,0

19,8

18,0

21,2

37,7

14,9

64,8

12,0

12,0

18,7

10,2

93,0

10,9

8,4

9,9

8

14

17

27

29

Срав нительнне соединения

2

4

4,8

3,6

2,2

1,0

3,0

Опыт 2.

Блокирующее действие в отношении глутаминовой кислоты в нейромьппечных соединениях рака.

Следуют методу, описанному Ишидой и сохр. и Нинозаки с сотр. т.е. в качестве материалов для этого опыта используют обнаженную мышцу первых ходильных ног рака. Нейромьппечный образец выдерживают в бане, с помощью которой физиологический раствор, ммоль: NaC1 195; СаС1 18; КС1 6,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5) 10, глюкоза 11 — для использования в опыте с раком подвергают перфузии при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. В центральную

1431679

Формула изобретения

Способ получения производных 1-,3оксаэолидин-2-она общей формулы 1 где R-С -С -прямой или разветвленный

8 алкил g

Х вЂ” водород, галоид, С, -С -алкил или С, -С -алкоксил;

n = 4 -6, или их кислотно-аддитнвных солей, отличающийся тем, что, соединения общей формулы II © R NH

° О где R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III г

z - сн,-сн,-сн,-и <сн,)„

35 гда Š— атом галоида, тоаилоиси или мезилоксигруппа; и имеет укаэанные значения., в присутствии карбоната калия нли натрия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Таблица 1

Концентрация испытываемого вещества и растворе моль/л 10

Степень блокирования по

Испытуемое соединение по примерам отнощению к глутаминовай кис20

20 часть мышечного волокна вставляют стеклянные микрозлектроды, каждый иэ которых заполнен 3 И раствором хлористого калия, для того, чтобы записывать внутриклеточные изменения потенциала мембраны мьппечиой клетки. Х

Блокирующее действие каждого испытуемого вещества в отнонении глутаминовой кислоты оценивают как степень )O подавления деполяризации, которая вызывается применением ванны нэ eL -глутаминовой кислоты (моль/л 10 1 при пятиминутной предварительной обработке раствором испытуемого соединения.

Результаты представлены в табл.1.

Опыт 3. Острая токсичность, Используя 10 самцов мыжи ы.к N в соответствии с методом вверх и вниз" определяют уровень острой токсичности каждого испытуемого соединения. Некоторые иэ них растворяют в физиологическом солеВом растворе и вводят через хвостовую вену. Результаты представлены ниже. Дозы, вызывающие 5N смертности при внутривен.оО для соединений по примерам:

29,7

2 18,8

3 55,5

4 29 Я

5 69,0

7 30,4

10 54,6

13

14 5 э, 7

17 lt09 1

О с 3Д 9

2 39,8

29 66„1

40 53 6

2 Ь ®МВ

1431679 8

Продолжение табл.1

91

92

90

17

35

36

61

69

Сравнительные соединения

45

Таблица2

Уй-СН2- СН2 — СН -N (СН2Д!)

СН2СН.,Л 1з

0Н3

4S, 5R (а1 - 9>7

1 (пример 1) (cl, 14> снег ) — CH 3

СН

СН3

157-158 (фумара т) Н 5 . 4RS, 5RS

CH3 .

-СН2СН, н 5 4!!8> 588

СН3

174-176. 2920, 2860, разлагае 2760, 1750, ся 1440, 1405, (фумарат) 1245, 1200>

1110, 1030

755, 740, ° (чистъй) 2940, 2860, 1755 1605, 1425, 230, ! 035, 1025, 695. (чистый) l5D.5- 2930, 2800»

151.5 1750,. !490, (фумарат) 1440, 1410, 1345 315»

2790, 1460>

1160, 1000, 690

2780, 1440>

I 125, 750, 2770, 1460, 1375, 1245»! о

Продолжение табл.2

l 43 I 679

Ь (4 (5

1215, 1170, 1120,.

1035, 1010 755, 695 (КВт) сн, -СН

СНЭ

Н . 5 4RS, 5SR

142-144 2930, 2860, 2760, (разл.) 1730, 1605, 1440, 141 5, 1125, !030, (фумара1>) 755, 695. (KBr) 5 4R, 58 (а1 + 9.7 (с1. 12.

СНС1 ) 5 48, 5S 123 Ф

-СН,СНС", н 4 сн,, 2760, 1750, 1440, 1410, 1340, 1310

1210, i!65, 1!15, 10 5, 1005, 750, (чистый) (с1. 13, СНС1 ) 2760, 1750

1440, 1410

1340, 1310, 1210, 1165, 1115, 1055, 1005, 750> (чистый) (с1. 13, СНС1,) 145-147 2960, 2880, 2790, (фумарат) !750, 1445, 1420, 1230, 1030, 755, 700 (чистый).

169-170 2960, 2880> 2790, (фумарат) 1750, 1605,, !450, 1410, 1145, 1030;

1010, 755, 700 (чистый).

147-148 2960, 2880, 2790> (фуыарат) 1750, 1605, 1450, 1415, 1245, 1145, 1040, 1010, 760, 695 (чистый),СНэ

СН2СН н 5 4!!8> 588

СН8

Нз

WQ2CH . н 5 4н> и (а) " 10,3

СИ» Снi !! 4 4RS, 5RS . 3 s

" ".НфСЯС, . и 4 4@Я > 58R

СН,, СИ8

СН7СН(. 1I 4 438 ° 5RS

СН, l 37- li 40 2930, (фумарат) 1740, 1375, 1170, 1115, 1000, 750, (KSr) 47"49 2920, 174-176 2760, (разл), 1440, (фумарат) 1245, 1ll0, 755, (K8r) 160"161 2930, 1460 ° (gyxapaw) !370

1245, !

130, 1030, 690.

160"162 2930, (фумарат) 1460, !

370, 1245, 1130>

1030, 690.

2810>

1435, 1315, ll50>

1055, 935, 695

2860, 1750, 1405, 1200, 1030, 740, 2760>

1425, 1245>

11251, 1030>

755, 2790, 1460, 1360, 1160, 1000, 690.

12

Продолжение табл.2

1431679

4 { 5 Д а 1 7

2920, 2860, 2810, 1755, 1460, 1445 °

14! Оэ 1360» 1025»

1005, 760, 695 ° (чистый) 171-173 (раэл.) (фуиарат) И3 H2(Н< 2-СНЗ 5 4ВВ» 5SR сн, 152-153 2950, 2880, 2820» . (фумарат) 2780, 1760, 1445, 1420, 1235, 1220»

1130» 1040, 1010

755, (чистый) сн3

-СН2СН . 3-С83 5 4RS, 58

Н3

142- 1 45 (раэлэ) (фукарат) 2930, 2860, 2760, 1750» 1605» 1440>

1405, ll20, 10 5»

750, > нэ Н Р с - 3 ОНЗ 5 4RS, 5RS

Ш3 .

2920» 2860, 2760Ä

1750, 1435» l405»

1 370, 1240,- 1115, !

030 ° 755, 750»

690 (чистый) .,снз

-СН2СН 4-Са 5 4RS 5SR

C 3

2940, 2880, 2780, 1760, 1445, 1415, 1125, 1040, 1015, 815, 760 (чистый) 132-134 (фумарат) СН3

СН,СН 4 45 4М, 5

СН3 °

2940 ° 2870э 2770»

26!

755, 1605, 1440, 1410, !250, 1120

1035 1010 810, 755. (чистый) 4-ОСНЗ 5 4RS 5SR

2930, 2760, 1750, !

610» !510» 1435» !

405, 1250, 1170, 1030, 825, 750» (чистый) 127,5129,5 (фумарат) 27

4-У 5 4RS SSR

2930» 2850>. 2750э

1720, 1605, 1505, 1445, 1410, 1360, 1225, 1150, 1120, 1030 990, 845

810, 755 (KBr) .

140-141 (раэл,) (фуиарат) 29

123-1 25 (фуиарат) 4-Р 5 4ВЯ, 5RS

30 (чистый) -сн,сн., СНЗ сн

l 4 l-142 (разл.) (фуиарат) 2940, 2860, 2820>

2770, 1735, 1605, !

495, 1450, 1425, 1370, !350, 1250

4-CQ 5 4RS, 5SR

3l.сн, -сн сис, . сн,,,с,нз

-сн сн(Сэ>3 . сн

СН2СН

СН3.

- Н2СН . CH3

49, 5R (а) -. 10. 7 (c1 ° I5 снс1 ) 2930 ° 2870, 2770, 1750, 1510 1470, 1415, 225, 1!20, 1030, 830,. 760.

2800, I605 °

1445, 1155, 1005»!

43!6?9!

»!

I 1

Ъ 4

1235» 1215» 1125»

1090, 1025, 1010

995, 945, 820, 770. (KBr) 118-120 (фумарат) !

34"!36 (оксалат) 37

113" 115 (фунарат) 38

Яна

-СН2СНс

"СЬ 5 4RS, 5КЗ

СН, -tCH2)z(H3 н 5 4Rs-, 5к8

Ф

-(СН21 CH3 н 5 4кЗ» 58к

-(СН213Щ н 5 4к8, 588

-(CH2)gC83 Н 5 4RS, 58R

-KHg)II(.É3 Н 5 4RS» 5RS

-(СИаи,СЦ3 н 5 4кЗ, 58к .,Р4

СМа н н 5 4кз, 5Rs

СВ (СНВ2СН . Н 5 4RS 5SR

СИЗ

-(СН2)6 Сна Н 5 4к8, Г!родолжение табл,2

2940, 2870, 2850, 2810, 2770, 1750, l60O, 1490„ 1465, 1440, 1410, 1250, 1120, !090, 1030

1005, 820, 750. (чистый) 198-201 2920, 2840, 2760, (разп.) !740, 1600, 1440, (оксалат) 14?5, .1240, 1120, 1030» 1000» 755 °

695. (чистый) 126-128 2950, 2870, 2770, (фуиарат),1740, 1440, 1410, 1010 770 705, (KBr) 98"100 2940, 2860, 2770, (фумврат) 1750 1605, 1450 !

415, 1230, 1120, 1035, 1000, 755, 695, (чистый) 2930, »2860, 2760, 1750, 1605» 1450, 1410, 1120 1030, !

010, 755, 695 (чистый) 2940,2860, 2800, 2770, 1755, 1450, 1415, 1375, 1240, 1230, 1120, 1035, 1000, 755, 695. (neat) 2930,2860, 2800,, 2760, 1750, 1445, 1410, 1245, 1225, 1120, 1030, 1010, 755, 695. (чистьй) 125-126 2940, 2870, 2780, (иалеат) 1755, 1610, 1450, 1420, 1240» 1130, I 040, 1010» 760, 700 (чистый) 138-139 2920, 2850, 2740, (фумарат) 1740, 1600, 1440, !

405, 1115 1025, 1005, 745, 690 (чистый) 92"94 2920, 2850,,2770,,(фунарат) 1750, 1600, 1450, 1431679

Продолжение табл.2

1410, 1230» !120s

1030, 1010, 755, 695 (чистый) дб 3 К 5 4@8, »R

121"! 23 2930, 2850 ° 2770, (фумврат) 1750, 1605, 1450, 1410, 1120 1035, 760, 700. (чистая) Составитель Н.санникова

Техред А.Кравчук Корректор МД1ароши

Редактор О.Спесивых

Заказ 5357/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул, Проектная, 4