Способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6- тридеоксигалактосахарозы

 

Изобретение касается замещенных сахарозы, в частности получения 4,1 « 6 -трихлор-4,1,6 -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) для подслал5ения в необходимых случаях. Для повышения селективности и упрощения процесса предварительную защиту оксигрупп в 6-м положении сахарозы проводят с помощью ацилнрования либо ().О Э пиридине при комнатной или пониженной температуре (-30)-(-50), либо бензоилгалогенидом в дихлорметане в присутствии , при температуре окружающей среды с получением 6-моноацетата (или бензоата) сахарозы. Полученную ацилсахарозу селективно хло рируют в 4,1,6 - положения хлорирующим агентом (хлористым сульфурилом) с последующим деацилированием и выделением целевого ТГС с выходом до 15% при 99%-иом содержании. Кроме того, целесообразно 6-моиоаципат сахарозы перед хлорированием отделять на катионообменной смоле. Деацилиров;1ние проводят обработкой метилатом натрия в водном растворе, а зкстракг цию - дихлорметаном (для удаления тетрахлорпроизводных) и затем зтилацетатом. 1 з.п, ф-лы. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3, SU„„1433 с5ц 4 С 07 Н 3/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ. КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3338232/23-04. (22) 07.07.81 (31) 8022320 (32) 08. 07. 80 (33) GB (46) 15.10.88. Бюл. Р 38 (71) Тейт энд Лайл Паблик Лимитед

Компани (СВ) (72) Хизар Султан Муфти, РК и Риаз

Ахмед Хан (СВ) (53) 547.458.233.32,07 (088.8) (56) Патент GB 1t- 1543167, кл. С 07 Н, 1977.

Фаэркют. Carbohydrate Reseach, 40, 1975, 285-298. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 1,6 -ТРИХЛОР4,1,6 -ТРИДЕОКСИГАЛАКТОСАХАРОЗЫ (57) Изобретение касается эамещенных

) сахарозы, в частности получения 4,1

)

6 -трихлор-4,1,6 -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) для подслащения в необходимых случаях. Для повышения селективности и упрощения процесса предварительную защиту оксигрупп в

6-м положении сахарозы проводят с помощью ацилирования либо (СН СО) О в пиридине при комнатной илй пониженной температуре p(-30) -(-50) С), либо бензоилгалогенидом в дихлорметане в присутствии Na СО при температуре окружающей среди с получением 6-моноацетата (или бензоата) сахароэы. Полученную ацилсахарозу селективно хло1 рируют в 4,1,6 — положения хлорирующим агентом (хлористым сульфурилом) с последующим деацилированием и выделением целевого ТГС с выходом до

15Х при 99Х-ном содержании. Кроме того, целесообразно 6-моноацилат сахарозы перед хлорированием отделять на катионообменной смоле, Деацилирование проводят обработкой метилатом натрия в водном растворе, а экстрак . цию - дихлорметаном (для удаления тетрахлорпроизводных) и затем этилацетатом 1 з ° ï ° ф лы °

143168О

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4 1 6—

I

У Э трихлор-4, 1, 6 -тридеоксигалактосахаразы (ТГС) известного подслащив ающе го агента.

Цель изобретения - разработка уп рощенного и более селективнога способа получения ТГС из сахароэы, осуществляемого через получение 6-моноацил- 10 ата сахаровы с последующим era селективжж хлорированием в 4,1,6 - палат, жеиияч и деацплированием.

Пример 1, Частичное ацетилирование сахаразы. 15

Сахаразу 2,0 г растворяют в пиридине 30 мл путем кипячения в течение

15 мин. Раствор охлаждают да комнатной температуры, и к раствору добавляют уксусный ангидрид 0„606 мл, 1,1 мал.экв. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ (СИС1 - МеОН

2:1) показьвает три быстродвижущихся продукта, самый быстрый получен в

25 очень маленьком количестве, а остальные два " в почт:I одинаковых количествах,. Им-;,лось также примерно 25% непрореагировавнеи сахаровыi Bean ук* сусный ангидрид поглощается к этому времени r". анализ показал, что выход

6" ацетата ахарозы на этой стадии равен примерно 50_#_ .

Хлорирование ацетилированной сахарозы. 35

К описанной выще смеси добавляют хлороформ 30 мл и содержимое охлаждают до -75 С в бане с сухим льдом и, ацетоном. Хлороформ добавляют сначала для предотвращения замерзания пи- 40 риднна, но также и для замедления реакции, таким образом достигается лучший контроль за реакцией, Затем к охлажденной реакционной смеси добавляют но каплям хлористый сульфурил 45 (30 мол.экв) !4,2 мл в течение 1,,5 ч.

Затем реакционную смесь нагреьавт дскб комнатной температуры и оставляют г:ри этой температуре на 4 ч, после чегo ее нагревяи при 45" С в течение

12 ч и затем:и лаждают до комнатной температуры.

Смесь сливают в предварительно охлажденный паимерно ц С) 10%-ныи раствор с.ерной кислоты (100 мл) мед" ленно при мперемешивании. Смесь серной кислаtbr экстрагирувт дважды ж1о " рофармам и экстракты хлороформа -громывают дважды водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия рН 7 и затем дважды водой, и сунат над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют до сиропа, и сироп раство рявт в метаноле (50 мл). Метанольный раствор затем дехлорсульфируют каталитическим количеством кристал- лов ИаТ, держа раствор в ледяной бане.

Сульфаты осаждаются. Раствор затем нейтрализуют карбонатом натрия до. рН 7 и сульфаты и карбонаты отфильтровывают.

Фильтрат затем деацетилируют метилатом натрия (I н. до рН 10 в течение 4 ч, „ ТСХ в этилацетате — ацетоне — воде (6:6 .1) дала ТГС и несколько быстро и медленно движущихся продуктов.

Смесь затем концентрируют и элюирувт из колонки с силикагелем (Мерк

Киэельгель 60 70-230 мел ASTN) примерно 75 r с применением хлороформ— ацетон (?:1) в нача..е и затем хлороформ — ацетон (1:1) в.качестве элюента с получением целевого ТГС с выходом примерно 15% от исходной саха. розы.

Когда деацетилированный сироп разделяют между aAHpoM H водой, ная часть продуктов, которые движут" ся быстрее, чем ТГС, идет в эфир. Водный экстракт упаривавт и подвергают

ТСХ (силикагель) с выявлением присутствия от 18 до 22% водорастворимого материала, как ТГС.

В подобной реакции деацетилированный сироп разделяют между хлороформом и водой, и водный слой упаривают и проверяют при помощи ГЖГ после силилирования, Экстракт содержит примерно 27% ТГС и примерно 10% ДГС (1,,,4-дихлар-2,4-дидеоксисахарозы).

Пример,2. Сахарозу (3.,42 г

10 ммоль) и карбонат натрия (3,/ г, 35 ммоль) растворяют в воде (60 мл). ь

Добавляют раствор бензоилхлорида (2,9 мл, 25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь переменивавт при комнаткой температуре в течение 2 ч.

Водный слой отделявт, нейтрализуют разбавленной НС1 и упаривают досуха с получением смеси непрореагировавней сахарозы и двух монабензоилированных соединений (8:1). Смесь бензоилированных соединений отделяют от сахарозы элвированием через колонку с силикагелем (как и ранее Мерк Кизель80

14316 гель) с использованием системы этилацетат — ацетон — вода 10: 10: 1.

Смесь монобензоилированных соединений затем хлорируют, используя

30 мол.экв. сульфурилхлорида, как

5 описано в .примере 1, После деэтерификации смеси (используют метилат 1н до рН IO в течение 4 ч} выделяют при помощи хроматографии на силикагеле.

Пример 3 ° 1, Ацетилирование.

Сахарозу (250 г) и пиридин (3,125 л) добавляют в 5-литровую колбу с ребристым горлом и круглым дном, снабженную сверху мешалкой, конденсатором и .нагревающей сеткой.

Смесь перемеаивают и нагревают в течение 20 мин до температуры кипения, когда происходит растворение, Колбу охлаждают до комнатной температуры в течение нескольких часов без перемещивания, оставляют на ночь при комнатной температуре и затем охлаждают о до -35 С в бане с ацетоном, Как охлаждающий ацетон, так и содержание 25 колбы переменивают верхней мешалкой.

При -35 С добавляют уксусный ангидрид (85 мл, 1,1 мол,экв) и температуру поддерживают при -30 до -35 С в течение 6 ч. Воду добавляют (20 мл),30 и реакционную систему доводят до комнатной температуры в течение ночи.

Реакционную смесь переносят в

10-литровую колбу Бузи и концентрируют при 50 С с водяным насосом (10-

40 мм Hg) в течение часа (дистиллат примерно 3 л) и при высоком вакууме (5-10 мм Hg) в течение часа с получением продукта в виде липкого твердого вещества (вес примерно 380 г). Смесь ацетон-вода (7:3, 400 мл) добавляют в колбу, которую нагревают до 50 С и вращают до тех,пор, пока не закончится растворение. Полученный раствор разделяют на две равные части примерно 360 мл, причем колбу Бухи промывают еще одним объемом примерно 50 мл смеси ацетон-вода. Образец этого материала (примерно 1 мл) концентрируют до сиропа и подвергают анализу для определения содержания 6-ацетата сахарозы (анализ: примерно 40% 6-ацетата сахарозы). Оставнийся материал хранят в закрытой пробкой колбе при

4 С до тех пор как требуется.

О

2. Разделение на колонке со смолой.

Используют ch10 J1 J Доуэкс 50х 4, 50-100 мел сух- и (катионнообменная смола на основе полистирол сульфокислоты) поперечно спитую 4% дивинилбенэолом, получаемую от пСигмап в водородной форме. Смолу в водородной форме (3,8 кг) суспендируют в воде до объема 6 л. Раствор аммиака (S, Г.

0,880, 900 мл) добавляют и осторожно перемешивают вручную. Должен быть избыток аммиака. Смолу промывают декантацией деминерализованной водой (4 л) до тех пор, пока не останется аммиака. Воду декантируют и смолу переменивают с ацетоном (4 л). Ацетон удаляют декантированием и смолу перемешивают с 2 х 4 л 70% ацетона (70 ч. ацетона + 30 ч. деминерализованной воды). Стеклянную колонку С7Е

7,7 см диаметр .х 100 см снабжают сверху и снизу адапторами с резьбой на конус (В34), Нижний конус снабжен

В34 трубкой и пробкой, причем трубка заполнена стекловатой для поддержания смолы. Верхний конус снабжен системой для подачи растворителя. Смоляную суспензию заливают и дают отстояться. 1

Высота слоя смолы составляет 94 см, что составляет объем смолы, равный

4,4 л. Колонку промывают 70%-ной системой ацетон/вода (?О л},при 50 мл/мин, Одну часть раствора ацетон-вода с процесса ацетилирования фильтруют под вакуумом через фильтр из стекловолокна (Ватман СУ) (А} в колбу Бюхнера для удаления каких-либо следов смслы. Раствор затем пропускают на поверхность смолы, используя разделяющую воронку с удлиненной трубкой при такой скорости, чтобы слой смолы не был поврежден и образовался хорошо определяемый слой раствора образца между растворителем и смолой. Скорость потока в колонке уменьшают до

25 мл/мин на этой стадии. После saвернения добавлЕния образца скорость потока увеличивают до 50 мл/мин.

Собирают 500 мл фракции, первую фракцию собирают сразу как раствор образца достиг верхней части смолы.

Фракции 1- 4 отбрасывают и остальное собирают и анализируют при помощи

ТСХ (СН С1 — MeOH 2:1). Было собрано 36 фракций с общим объемом элюента

18 л. Эти фракции, содержащие основную часть моноацетата сахарозы (обычно 12-20), концентрируют вместе :в

10-литровой колбе Буха с водяным наО сосом при 50 С. Фракции 11-18 дают

1,95 л при 120-180 мм Hg. Приемник

80 азот для облегчения вывода хлористого-водорода. Реакционную смесь затем нагревают и перемешивают в течение 1,5 ч при 120 С внутренней температуры (температура бани примерно о

126 С) и эту температуру поддерживают еще в течение 2,5 ч, Ба время этого периода нагрева реакции контролируют при помощи ТСХ (СН, С1 /МеОН 4:1), причем образец предварительно обрабатывают гидроокисьи аммония в метаноле.

Реакционную смесь затем охлаждают о до 20 с и добавляют систему метанол

880 — гидроокись аммония (2:1) 600 мл температуру поддерживают ниже 50 С.

Растворители затем упариваит в колбе а

Буха с водяным насосом при 70 С B течение 1 ч, затем под высоким вакуумом о (примерно l мм Hg) при 70 С в течение

1 ч (общий объем дистиллята примерно

600 мл) с получением остатка сиропа.

Остаток сиропа перемешивают с пиридином (1 л) и уксусным ангидридом (l л), добавляйт при поддержании темо пературы ниже 60 Г. Когда растворение заканчивается, реакционную смесь перемешиваит при 50 C в течение 2 ч. Ре о акционнуи смесь охлаждают до 20 С и добавляют метанол (200 мл), поддерживая температуру ниже 60 С. Раствор затем упариваит при 70 С с водным насосом в течение l ч с последующим упариванием в течение примерно 4 ч . под высоким вакуумом (5-7 мм Hp) до тех пор, пока не соберут примерно

1300 мл дистиллата.

Остаток экстрагируит горячим толуолом (примерно 60 С)(4 1 л). Экстракты толуола концентрируют до сиропа (примерно 160 г), который растворяют в этилацетате (500 мл). Это" этилацетатный раствор промывают водой (2 >

"500 мл) и водные смывки промывают в свои очередь этилацетатом (?<250 мл).

Ссажденные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через древесный уголь (примерно 60 г), который промывают еще этилацетатом (500 мл).

Этилацетатные растворы концентрируют до сиропа (примерно 130 r, 60-707.

ТГСПА)(1,4,6 -трихлор-пентаацетата галактосахарозы).

Этот сироп растворяют в горячем этаноле (250 мл), который охлаждают до комнатной температуры, затравляит кристаллами и оставляют на

14316 освобождают, и давление водяного насоса падает до 10-20 мм Н8, затем собирают еще 1,03 л дистиллата.

После того как собрана последняя фракция, колонка готова для последующего использования без проведения ре ген(.рации е

Эти операции повторяют са второй частью раствора ацетон-вода со ста- 10 дии ацетипирования. К объединенному сиропному процукту добавляют затем ацетон (2 800 мл) и отгоняют для удаления ОстаткОВ вадыа Полученную белую пену сушат В колбе Буха при )5 б

50 „используя вакуумньпI насос (3П8) H течечч 30 KHH Продук т ВзВешивают (примерно 1 1 6 ) затем растворяют в ДМФ, 150 мл) и переносят в 500 мл колбу, колбу Бух=- проьз,.ваит еще ДМФ (215 мл).

Небольшой образец раствора ДМФ концентрируют досуха и анализируют на 6-ацетат сахарозы при помощи ГЖХ (примерно 85Я), 25

Молекулярное сито ЗА добавляют к раствору ДМФ для удаления последних следов воды, После перемешивания в течение 1 ч ряство о Д1И упаляют декантацией и сито по01ываит еше Lrlvte ЗО (2<50 мл):

3. Хлорирование.

ДМсъ (3 л) охлаждают до 0"С в 5-литровом стакане и добавляют РС1. (2 кг) при скльном перемешивании и при температуре окружающей среды в то время, как темперятуpg полученнОй смеси пад держивают ниже 50 С. После завершения добавления смесь в стакане перемешивают при 0 С еще в течение 1 ч и получен о ные кристаллы отфильтровывают на две части, причем каждую часть промывают

ДМФ (2=200 мл), затем диэтиловым эйиром (500 мл). Кристаллы сушат под вакуумом в течение ночи и взвешивают (примерна 1400 г, .

ДМФ (600 мл) добавляют х реагенту Вилсмеера, примерно 500 иг) В 3-литроВую колбу фланцем на горле, снабженную мешалкой„ термомы:рам, сушиль- 50 ной баней и охлаждающей баней. Раствор охлаждают прн 0"С., и моно-ацетатный раствор сахарозь. со стадии 2 (содержащйй примерно 100 г) добавляют медленно, поддерживая температуру ни же 20 С. Реакционную среду перемешивают при 0 С в течение 15 мин,- за.Тем колбу переносят з маслянуи баню при I"IJèìåðíî 60 С и ппоп с."".:аит газ

3 1 680

Формула изобретения (1 ° Способ получения 4,1,6 -триг хлор-4, 1, 6 -тридеоксигалактосахарозы (ТГС) из сахарозы с предваритель-ной защитой отдельных гидроксильных групп.в виде ацилоксигрупп путем се30 лективного хлорирования в 4,1,б— положениях углеводхлорируищим агентом с последующим деацилированием и выделением целевого продукта, о т— л и ч а ю m и и с я тем, что, с целью

15 упрощения процесса для предварительно..1 защиты отдельных гидроксильных групп, сахарозу избирательно ацилируют в 6-положении уксусным ангидридом в пиридине при комнатной темпе",0 ратуре или при -30 С вЂ” -50 С с получением 6-моноацетата сахарозы или бензоилгалоидом в дихлорметаноле в присутствии карбоната натрия при температуре окружающей среды с получени45 ем 6-монобензоната сахарозы.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что,б-моноацилат сахарозы перед стадией хлорирования отделяют на катионообменной смоле. . Федосеев а чук

Пример 4. Сахарозу 50 r в пиридине 625 мл, разбавленную метилэтилкетоном (MEK) 400 мл охлаждают до -50 С и обрабатывайт раствором уксусного ангидрида 150 мл в IIKK о

350 мл. Смесь перемешивают при -50 С

Составитель И

Техред А.Крав

Редактор А.Долинич

Корректор Г.Решетник

Заказ 5357/59 тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 47 14 ночь при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат (примерно 50 г, 90 чистоты).

Перекристаллизации из этанола проводят до тех пор, пока кристаллы не станут на 98Х чистыми..(требуится 2 или 3 кристаллизации, конечный вес составляет примерно 40 г).

4. Деацетилирование.

ТГСПА кристаллы (примерно 40 r) растворяют в метаноле (примерно

400 мл) для того, чтобы получить 1ОЯный раствор. Добавляют 1 M метоксид натрия до рН 9 и раствор перемешивают при 20 С в течение 4 ч. ТСХ (СН С1 — MepH 4:1) показала единственное большое пятно, соответствующее ТГС. Амберлист 15 (H ) ионнообменная смола была доведена до рН 7, и раствор фильтруют.и концентрируют досуха (25 г). Добавляют дистиллиро" ванную воду (примерно 250 мл) для того, чтобы сделать 10/-ный раствор, который фильтруют через древесный уголь с получением прозрачного бесцветного раствора, Воду отгоняют в колбе Буха с получением сухого сиропа и добавляют еще воды (примерно 9 мл) для тогб, чтобы получить 65 вес Х /вес раствора. Его перемешивают и затравляют кристаллами. Полученные кристаллы фильтруют, промывают быстро небольшим объемом холодной воды и сушат под вакуумом при температуре ниже

40 С. Вес полученных кристаллов составляет примерно 10-20 r (эти цифры представляют количество опытов и таким образом выходы даются "примерно

40 г" или "примерно 10-20 г"). Общий выход из сахарозы составляет примерно 7Х, в течение 17 ч, затем быстро охлаждают водой и растворитель упариваит с получением остатка 68 r содержащего примерно 50Х моноацетата сахарозы.

Этот материал затем подвергают взаимодействию с реагентом Вилсмеера по примеру 3. Продукт цеацилируют на месте, используя метанольный раствор метил10 ата натрия Водный раствор затем экст.( рагируют дихлорметаном (для удаления тетрахлор производных),и затем этилацетатом. Сырой ТГС затем перацетилируют, кристаллнзуит как в примере 3„

15 и деацетилируит. Кристаллический ТГС примерно.99 -ной чистоты получают примерно 5Х-ным общим выходом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой про20 дукт по упрощенной технологии и без потери выхода.