1-дифторнитроацетил-2-арилгидразины,обладающие гипотензивной активностью

 

Изобретение касается производных гидразина, в частности 1-дифторнитроацетш1-2-арилгидразинов,(ФИГ) общей формулы Х-СвНд-Ш-Ш-К:(0)-СР4- NOj, где , о-СИз, , обладающих гипотензивной активностью, которые могут быть использованы в медицине . Цел - создание новых более активных и не вызывающих побочных эффектов веществ указанного класса. Синтез ФИГ ведут реакцией метилового эфира дифторнитроуксусной кислоты и соответствующего фенилгндраэина в среде этанола при комнатной температуре 5 ч. Выход, %(т.го1.,С) 47 (95-97); 44 (111); 45 (103). Токсичность LDjo 61,2-66,3 мг/кг. Птотензивная активность ФНГ сравнима с активностью папаверина и В1лае, чём у дибазола и ниламида. Степень снижения артериального давления 31,3-53,2% против 17,4-19,76%. По длительности действия ФНГ превосходят указанные вещества -#10 раз. Кроме того,- ФНГ не вызьшают снижения частоты сердечных сокращений. 1 табл. i (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1432052 А 1 (5u 4 С 07 С 109/087 А 61 К 31/15

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4119884/31-04 (22) 27.06.86 (46) 23. 10.88. Бюл. Ф 39 (71) Институт физиологически активных веществ АН СССР и Всесоюзный кардиологический научный центр

АМН СССР (72) И.В.Мартынов, С.О.Бачурин, Б.К.Безноско, В.К.Брель, М.В,Додонов, Н.Ф.Картавцева, В.В.Малыгин, О.С.Медведев и Л,В.Журавлева (53) 547.298.61 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, ч.1. с.93. (54) 1-ДИФТОРНИТРОАЦЕТИЛ-2-АРИЛГИДРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается производных гидразина, в частности 1-дифторнитроацетил-2-арилгидразинов (ФНГ) общей формулы Х-Сб Н4-НН-ИН,C(O)-СР—

N0<, где X=H, î-СНз, n=CH, обладающих гипотензивной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых более активных и не вызывающих побочных эффектов веществ указанного класса.

Синтез ФНГ ведут реакцией метилового эфира дифторнитроуксусной кислоты и соответствующего фенилгидразина в среде этанола при комнатной температуре 5 ч. Выход, Х(т.пл. ° «С)

47 (95-97); 44 (111); 45 (103). Токсичность ЬР 61,2-66,3 мг/кг. Гипотензивная активность ФНГ сравнима с активностью папаверина и выше, чем у дибазола и ниламида. Степень снижения артериального давления

31,3-53,2Х против 17,4-19 ° 76Х ° По длительности действия ФНГ превосходят указанные вещества Ч 10 раэ. Кро-ме того; ФНГ не вызывают снижения частоты сердечных сокращений. 1 табл.

1432052

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым 1-дифторацетил-2-арилгидразинам общей формулы

CF — С -2ЧН вЂ” NH

I !() мо о где )(-H Π— СН, n =OH, которые могут быть использованы в качестве гипотензивных средств в фармакологии.

Целью изобретения является получение соединений, обладающих дли. тельным гипотензивным действием и ли-2р шенных побочных эффектов, в частности, не вызывающих снижения частоты сердечных сокращений.

Пример 1. 1-Дифторнитроацетил-2-фенилгидразин. В колбу на . 25

250 мп помещают 15,5 (0,1 моль) метилового эфира дифторнитроуксусной кислоты и 40 мл абсолютного этанола.

При постоянном перемешивании добавляют раствор 10,8 r (0,,1 моль) фе- 3р нилгидразина в 10 мл абсолютного этанола. Смесь оставляют при комнатной температуре на 5 ч. Растворитель удаляют под вакуумом» остаток промывают пентаном и перекристаллизовывают из смеси эфир: пентан (1: 10).

Выход 10,8 r (47%). Т.пл. 95-97 С.

Найдено, %: С 43,53; N 14,61;

F 16,50.

Вычислено, %; С 43,44; N 14,48; 0

F 17, 19.

ИК-спектры. 1547 (NOg); 1738 (t=0) .

ЯИР F - 16,62 м.д. Масс- спектр: 231. (M), 185 (MNOq), 184 (MИОр -Н);

156 (И-NOq) — Н-С=О}.

Пример 2. 1-Дифторнитроацетил-2-(п-топил)гидразин.

Получают аналогично (примеру 1), выход 44% т,пл, 111 С. Найдено, %: С 45,57; N 13,83;

F 15,83.

Вычислено, %; С 45,96; N 13,62;

F 16,17.

ИК-спектры: 1550 (NO ); 1735 (С=О).

ЯИР Р-16„94. Масс-спектр: 245 (М)

199 (И-NOg); 198 (М-ИО -Н), 170 (ИNO -Н-С O).

Пример 3. 1-Дифторнитроацетил-2-(о-толиил)гидразин.

Получают аналогично (примеру 1).

Выход 45%, т.пл. 103 С.

Найдено, %: С 45,63; N 13,51;

F 16,03.

Вычислено, %: С 45,96; N 13,62;

F 16, I7.

ИК-спектр: 1606 (NO ); 1740 (С=О).

ЯМР " F-16,53. Масс-спектр: 245 (M);

199 (М-NO g); 198 (М-МО -Н); 170 (MN07-H-С=О).

Гипотензивная активность заявляемых соединений выявлена в ходе лабораторных испытаний. Для сравнения выбраны широко используемые в клинике гипотензивные средства: дибазол, папаверин, ниаламид. Количественные данные по гипотензивной активности соединений и сравнение их с даннымн, полученными в контрольных опытах с известными препаратами, приведены в таблице °

Методы исследования.

Опыты проводят на белых беспородных крысах-самцах массой 300-350 r наркотизированных уретаном (1,3 r/êr

1 внутрибрюшинно). Системное артериальное давление (САД) измеряют в левой сонной артерии с помощью датчика P-23UAB/(Statham, СНА). Частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрируют при помощи кардиотахометра, запуск которого осуществляется пульсовой волной артериального давления.

Вс е по к а з а т ели р е ги с трир уют на полиграфе "Dynograph "R-612".

Исследуемые вещества растворяют в 10%-ном водно-спиртовом растворе и вводят в бедренную вену в объеме не более 0,3 мл. Каждую дозу вещества испытывают на пяти животных. Полученные результаты статистически обрабатывают с использованием критерия t для малых выборок на ЭВМ

"HP-983"

Острую токсичность определяют в опытах на белых беспородных мьппах массой 18-24 г. Вещества растворяют в 40 -ном водно-спиртовом растворе и вводят внутрибрюшинно в объеме не более 50 мкл. Срок наблюдения

14 сут. Лд gg определяют расчетным способом на ЭВИ "Nord-10" по методу

Litchfield Milcoxon.

Как видно из таблицы по силе гнпотензивного действия 1-дифторнитроацеткл-2-арилгидразины не усту.— пают папаверину и значительно превосходят дибазол и ниаламид и по дли1432052 частоты сердечных сокращений. Указанные соединения могут найти широкое применение в медицин=-кой практике, тельности действия превосходят их более чем в 10 раз. Кроме того, в отличие от указанных препаратов эти вещества не вызывают снижение часто5 ты с ердеч ных с о кр аще ни й.

Формула изобретения

1- 1ифторнитроацетил-2-арилгидра» зины общей формулы е АД% Длительность Синае эффекта, мин ЧСС,2 тель- ЛДее мт/ar ть екта, Приме мула соединения

О суй-C нн-NH-Со> 3t(8

Йо

Сниаение ЧСС яе наблю- 66,3 дается (а 1,8-76,7) более 60

61,2 (45,9-71 4) 30-50

То не

40-70

63,5 (46,7-74,2) 7,8+0>6 2-4

4,8110,93 6-12

14,1+2,1 4-6

4 Дибаэол

5 Ииаламид б Панаверин

17,4 217

2-4

200

19,76+4,79

6" 10

46,1+1,Э

750

П р н м е и а н и е. Исходные уровни (10021: среднее АД 94,3 k 1,7 вее)

ЧСС 400 + 12 уд/мнн

Составитель В.Мякушева

Техред Jl.Сердюкова Корректор ll,Ïàòàé

Редактор Г.Волкова

Заказ 5389/18 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г ° Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, предложены:, соединения, которые обладают гипотензивной активностью, превосходящей активность препаратов, используемых в клинической практике по величине гипотензивного эффекта и продолжительности действия (при введении в одинаковых дозах/ и не имеющие побочного действия в виде снижения г г

О

Il

CZ2 — С вЂ” МН вЂ” МН О СН> ! О 2 0

3 CF C 31Е 4Щ O 45,4+8 5

1)

МО

СНЗ

15 где Х -- Н, о — СН3, п=СН э обладающие гипотенэивной активностью.