Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ и ° те нт (Ц

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3886502/23-04 (22) 09.04.85 (31) 59-71353, 59-273451 (32) 10.04.84, 26.12.84 (33):JP (46) 30.10.88. Бюл. Р 40 (71) Санкио Компани Лимитед (7Р) (72) Хироаки Янагисава, Садао Исихара, Акико Андо, Такуро Каназаки, Хироюки Конке и Есио Тсудзита (JP) (53) 547.892 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 413.

Европейский патент N 68173, кл. С 07 D 281/06, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .ПЕРГИДРОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ, СОЛЕЙ . (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пергидротиазепина общей формулы СьН СН1-СН 3

-сн(соон )-нн-сн-сн -s-cHR,-GHR-N(cHа а а

-COORS-С=О, где R,-H, фенин, нефетин, тиенил, фурил, R q-Н, С q -С4-алкил, „30 „„1435151 А 3 (59 4 С 07 D 281/Об, 417/04 //

А 61 К 31/54 фенил, бензил, тиенил PR, и R не могут быть оба Н); R --H, С, -С -алкил, или нх кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине и ветеринарии в качестве гипотензивных средств. Цель изобретения — создание способа получения новых биологически активных соединений. Синтез целевых соединений ведут конденсацией соеди(() +I- =О и С Н -.СН -СН -СНХ-С(О)ОН, где R„, R указаны, R4- -трет-бутил, R z — С, -С -алкил;

Х вЂ” галоген, в среде органического растворителя в присутствии основания I при нагревании. После этого от полученных соединений отщепляют трет-бутильную группу и, при необходимости, деэтерифицируют для получения в целевом продукте R - Н. Выделяют целевые р соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей. Новые соединения имеют ингибирующую активность фермента АСЕ IC = 1,1 10

3,0 10 моль/л при токсичности ЬР Ю

- 1,5-5 r/êã. 2 табл. йнний

1435151

Изобретение относится к способу полученИя новых, биологически активных производных пергидротйазепина общей формулы

СООТГ 3 Rg

1 р сн, сн,сн-щ З.,с . R„„

СЯ 1О

СООН, где R, - водород, фенил, нафтил, тиенил фурил f5

R - водород, С -С -алкил, фенил, бензил, тиенил при условии, что оба R,, и R не могут быть водородом;

R — водород, С,-С -алкил или их кислотно-адцитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения человека и других животных, страдающих повыпенным кровяным давлением. 25

Цель изобретения — разработка способа получения производных пергидротиазепина общей формулы 1.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, в которых 30 описано получение исходных, промежуточных и целевых соединений, включал выделение и/или получение их отдельных изомеров. В спектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых примерах, принято

35 сокращение "Ph" означает фенильную группу. Все значения для оптического вращения измерены с использованием

D-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме ."(о

Пример 1. Фрет-Бутил 4льфа-(б(Б)-(1-зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1 4-тиазепин-4-ил -ацетат.

Ä 4S

1а. 2-(R)-трет-Бутоксикарбониламино-2-фенилэтанол.

10,5 г ди-трет-бутил пирокарбоната добавляют при охлаждении льдом к смеси, состоящий из 6 r 3-(-)-альфа-фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, растворенного в 100 мп хлорида метилена, и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и воде..Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов. Это соединение далее промывают незначительным количеством диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате очищенного соединения в количестве 9,9 r. Соединение имеет т.пл. 136138 С.

ЯМР спектр (CDC1 + достаточное количество (СВ ) ЯО для растворения продукта) Р, м.д.: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,6-3,75 (ЗН, мультиплет, СН -OH); 4, 3-4, 7 (1 Н, мультиплет, Ph-СН-Н) 6,34 (1Н, широкий дублет, J = 7 Гц, NH); 7, 20 (5H, синглет, фенильные протоны).

1Ь. 1(R)-трет-Бутоксикарбоннламино-2-метансульфонилокси-1-фенилэтан.

К раствору, содержащему 9,9 r

2(R)-трет-бутокснкарбониламино-2-фе" нилэтанола, полученного как описано на стадии а растворенного в 120 мл хлористого метилена, добавляют по каплям вначале 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонилхлорида, добавление ведут при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляют путем дистилляции. Полученный остаток растворяют в этилацетате и воде и образовавшийся этилацетатный слой отделяют. Этилацетатный слой . промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. После этого растворитель отделяют путем дистилляции. Образовавшийся кристаллический остаток собирают фильтрацией и промывают небольшими количествами диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 12,2 r имеющего т.пл.

108-109 С.

Спектр ЯМР (CDC1>) о, м.д.: 1,42 (9Н, синглет, трут-бутил), 2,84 (ЗН, синглет, СН $0 ) 4,36 (2Н, дублет, J = 5 Гц, С-СН -О) 4,7-5,4 (2Н, мультиплет; вЂ,,-Н-СН-Ph) 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).

3

14351

1с. Сложный бензгидриловый эфир

Б- (2-(R)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина, Бикарбонат натрия в количестве

7,26 r добавляют в атмосфере газооб5 разного азота к смеси, состоящей из

11,7 r L-цистеин — п-толуолсульфоната и 8,8 r N-этоксикарбонилфталимида, растворенного в 80 мп диметилформами- 10 да, и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90-100 С ° Реакционную смесь далее охлаждают и растворяют в смеси, состоящей из этилаце" тата и водного раствора кислого суль- 15 фата калия. Полученный водный слой далее окисляют и затем образовавшийся этилацетатный слой отделяют. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия и 20 затем сушат безводным сульфатом магния. Далее добавляют 8,6 r дифенилдиазометана. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч в потоке газообразного азота, а затем раствори- 25 тель удаляют путем дистилляции. Образовавшийся осадок растворяют в

140 мл диметилформамида и затем добавляют 2(К)-трет-бутоксикарбониламино-2-метансульфонилокси-1-фенилэтана,полученного как описано на стадииЬ, в количестве 12,2 г и карбоната натрия в количестве 12,2 г. Полученную смесь о перемешивают в течение 16 ч при 70 С в потоке газообразного азота. Реакционную смесь далее растворяют в этилацетате и воде, образовавшийся при этом этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом

40 магния. Использовавшийся растворитель отгоняют дистилляцией, а образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном 1:4. В результате получают

9,9 r соединения, указанного в заголовке, представляющего собой аморфный материал.

Спектр SIMP (CDC1 ), 8, м.д.: tð,34 (9Н, синглет, трет-бутил) 2,88 (2Н, широкий дублет, 3 = 6 Гц, S-CH );

3,28 (2Н, широкий дублет, J = 8 Гц, S-CH )" 4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-СО, Ph-CH-N), 6,91 (1Н, синглет, CHPh); 7,23 (10Н; синглет, (Сь Hq) СН); 7, 28 (5H, синглет, 51

С, Н CH-); 7, 5-7, 9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

1й. S — (2(Н)-Лмино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина трифторацетат.

Добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору, содержащему 9,9 r бензгидрилового сложного эфира S- (2(R) трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил) -N-фталоил-L-цистеина, полученного как указано на стадии с и растворенного г в 50 мл анизола. Полученную смесь подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре, Полученный в результате реакционный раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют простой диизопропиловый эфир и целевое соединение выделяют путем фильтрации в виде полупродукта (порошка) в количестве 8,6 г. Этот полупродукт подвергают обработке циклизацией на последующей стадии без очистки.

1е. 5-Оксо-3(R)-фенил-6(Н)-фталимидопергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, содержащему 8,6 г

S- (2(R)-амино-2-фенил)-N-фталоил-L. -цистеина трифторацетата, полученного как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметилформамида и

200 мл хлористого метилена добавляют по каплям при комнатной температуре ,9,8 r дифенилфосфорилазида; а затем добавляют 6, 1 мл N-метилморфолина.

Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривания хлористого метилена, и целевую субстанцию отделяют в виде кристаллов путем добавления этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавления водного раствора хлорида натрия к полученной вьппе реакционной смеси, которую продолжают встряхивать и перемешивать.

Кристаллы затем отделяют фильтрацией и промывают водой и незначительным количеством этилацетата с получением в результате 2,25 r соединения, ука . занного в заголовке, имеющего т.пл.

280-282 С.

Спектр ЯМР ((CD)

7 Гц, NH-CHPh); 5,50 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц N-(+=CO) ; 7,17,5 (5H, мультиплет, фенильные прото5 143 ны), 7»7 (1Н, широкий дублет, J

= 7 Гц, NH); 7,77 (4Н, синглет, фталоильные протоны).

1Е. трет-Бутил альфа- Р-оксо-3(Юфенил-6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

270 мг (50 мас. ) суспензии, состоящей из гидрида натрия в минераль номм масле, добавляют к раствору, содержащему 5 мл гексаметилфосфорного триамида и 1,9 г 5-оксо-3(R)-фенил -6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазепина, полученного как было описано на, стадии е и растворенного в 20 мл диметилформамида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение

5 мин при комнатной температуре. Далее к этой смеси добавляют 1 8 л трет-бутилбромацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чеro производят дополнительное добавление суспензии, состоящей из гидроксида натрия в масле, 55 мас., и эту суспенэию добавляют в количестве, равном 0,2 r, а также добавляют 1 г ! трет=бутилбромацетата. Смесь перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее к полученной смеси добавляют зтилацетат, смесь промывают водным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем,. с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и

1метиленхлорида в объемном соотноше-; нии, равном 1:40. В результате полу.чают 1,65 r соединения, указанного в г заголовке, в виде аморфной субстанции

Спектр ЯИР (CDC1>)» 8 »ч./млн 1,32 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,8-4,0 (6Н, мультиплет, CH SCH, NCH С0);

$»30 (1Н, широкий дублет, J = 8 Гц, (-СН-Ph); 5,72 (1Н, дублет дублетов, J = 4 и 7,5 Гц, N-СН-СО), 7,30 (5H, синглет, фенильные протонь 7,457,85 (4H, мультиплет, фталоильные протоны) .

1g. трет-Бутил альфа- $6(R)-амино-5-оксо-3(К)-фенилпергндро-1,4-тиазепин-4-msijацетат.

Иетилгидраэин в количестве 0,7 мл добавляют к раствору, содержащему

1,65 r трет-бутил альфа(5-оксо-3(R)-фенил-6(R)фталимидопергидро-1,455 вавшийся в результате этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отделяют путем дистилляции. Полученный остаток хроматографируют на колонке, эапол5151

В

-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано на стадии 1f, растворенного в 20 мл хлористого метилена, 5 и полученную смесь отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Далее дистилляцией отгоняют растворитель и избыточное количество метилгидразина, и образовавшийся в результате остаток растворяют в 10 мл хлористого метилена в 1 мл метанола.

Полученный в результате раствор отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отделяют путем дистилляции.

Далее к образовавшемуся остатку добавляют незначительное количество хлористого метилена, и образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из метанола и хлористого метилена в соотношении 1:20. В результате по25 лучают 1, 1 г соединения, указанного в заголовке в виде аморфной субстанции.

ЯИР (СВС1. )8 » ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трут-бутил); 2,09 (2Н, шизО рокий синглет» МНх); 2,7 3»4 (3Н мультиплет, CH

1h. трет-Бутил альфа-(6{К)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)40

-5-оксо-3- (R) -фенилпергидро-1 4-ти» азепин-4-ил) ацетат .

Карбонат натрия в количестве

2,4 r добавляют к смеси, состоящей из 1,1 г трет-бутил альфа-$6(R)-амино-5-оксо-3-(R) -фенилпергйдро45

-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата» полученного, как на стади g и 1,4 г этил

:2-бромо-4-фенэтилбутирата, растворенного в 15 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в тече." ние 15 ч при 65 С. Реакционную смесь далее растворяют в этилацетате ив вод-ном растворе хлорида натрия. Образо1435151 8 ненты добавляют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают на путем встряхивания и затем образовавшийся водный слой отделяют. Далее

) — к водному слою добавляют этилацетат, величину рН доводят до 2,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной киси лоты. Полученный этилацетатный слой

10 затем отделяют, а образовавшийся водный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацетате объединяют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого аморфного мат, териала; выход составляет 270 мг. г- 20 ЯИР (СПС1 ) 3, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО -СН СН ); 1,82,35 (2Н, мультиплет, PhCH СЙ ), 2,54,55 (10H, мультиплет, PhCH -СО-СН) — -NH-СН-СН -$-CH N-СН СО-); 4,12 (2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СН ):, 5,17 (1Н, широкий дублет, J = 8,5 Гц, о N-CH — Ph) ; 7, 17 (5H,синглет, фенильные протоны), 7,22 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 3. Альфа-(6(К)- ((S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-З(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение 27).

НД 0,60 г трет-аутил альфа-(6-(R)— (1($) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-3-(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в

40 результате соединения, укаэанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выкод составляет 0,21 r. ненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и хлористого метиле в соотношении 1:9. В результате получают трет-бутил альфа-C6(R) — (1(R

-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)

-5-оксо-3-(R) фенилпергидро-1,4-тиааелии-4-ил ацетат из леллой Фракии в виде масляной субстанции и его выход составляет 0,53 г.

ЯМР (CDC1 ).о, ч./мпн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ), 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, РВСН -СН $) 2,54,4 (11Н, мультиплет, PhCH -, CO-QH-NH-CH-СН,-S-СН, вЂ, N-СН, СО) »

4,15 (, 2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СН ), 5,22 (1Н, широкий дубле

J = 8,5 Гц, N-CH-Ph) 7,23 (5H, син лет, фенильные протоны), 7,3 1 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из следующей фракции получают

0,60 г трет-бутил альфа-$6(R)- (1-(S

-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)

-5-оксо-З(К)фенилпергидро-1,4-тиазе пин-4-ил ацетата, представляющего с бой масляную субстанцию.

ЯМР (СРС1. ) 3, ч./млн: 1,27 (ÇH, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ); 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНу-СН -С), 2,54,3 (11Н, мультиплет, РВСН

С0-СН-NH-CH-СН -S-СН, N-CH CO); ю -ее Й а т

4, 15 (2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН С

5,26 (1Н, широкий дублет, 3 = 8,5 Гц

N-CH-Ph) 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,29 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 2. Альфа- j6(R)—

- t1 (R) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино, -5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1,4

-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

0,53 г трет-бутил альфа-(6(R)— P (R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил45 амино -5-оксо-3(R)-фенилпергидро=1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 1, растворяют в 5 мл анизола и затем этот раствор подвергают реакции с 6 мл трифторуксусной кислоты в течение

2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции подвергают кон1денсации путем выпаривания при пониженном давлении. Далее добавляют

20 мл воды, 0,9 г бнкарбоната натрия, незначительное количество этилацетата и большое количество диизопропилового простого эфира, т.е. эти компоЯМР (CDC1 ) F ч./мпн: 1,28 (3H ° триплет, J = 7 Гц, СО СН CH ), 1,92,4 (2Н, мультиплет, РВСН СЙ ), 2,53,8 (9Н, мультиплет РВСН, СЙ -S-СН

ИСН СО, N-CH-СО), 4,65 (1Н, шйрокий триплет, 3 = 4,5 Гц, N-CHCO), 5,19 (1Н, широкий дублет, J = 8,5 Гц, N-CH-Ph) 7,14 (5H, синглет, фенильные протоны) 7,22 (5H, синглет, фенильные протоны) 8,90 (2Н, широкий сннглет, СО Н, NH).

Пример 4. Альфа(6(К)- (1(R)

-карбокси-3-фенилпропиламино) -5-ок" со-3(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

9 1435

1?Ь мг альфа-g6(<)-((H)-этоксикар бонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-3(К)-фенилцергидро-1, 4-тиазепин-; -4-ил)уксусной кислоты, полученной как было описано в примере 3, растворяют в 0,8 мл 1Х-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученный раствор отстаивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавляют, по каплям, 0,8 мл 1н.хлористоводородной кислоты до рН 2,0. Соединение, ука-. занное в заголовке, выпадает в осадок в виде порошка после укаэанного добавления по каплям. Полученный порошок далее отделяют и промывают незначительным количеством воды и этилацетата, с получением 70 мг соединения, указанного в заголовке.

ЯМР, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мульти лет, РЬСН,СН), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, РВСН,, N-СН-СО, СН 8СН ); 3,5 (2Н, синглет, ИСН СО) ; 4,33 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, И-СНСО) ;

5,30 (1Í, широкий дублет, J 9 Гц, N-СН-Ph); 7,23 (5Í, синглет, фенильные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 5. Альфа- (б(К)- (1 (S)-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3-(К)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

165 мг альфа-f6- (1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(R)-фенилпергидро-1, 4-тиазепин-4-.ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 3, обрабать1вают в соответствии с примером 4, с получением в результате 100 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое вещество.

ЯМР ((CD )

4,55 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, И-СНСО), 5,38 (1Н, широкий дублет, J = 9 Гц, И-СН-Ph), 7,25 (5H синглет, фенильные протоны); 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 6. трет-Бутил альфа(6)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино-(5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат. ба. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-фенилэтанол.

28 r трет-бутоксикарбонилазида до" бавляют при комнатной температуре

151 10 к 200 мл раствора хлористого метилена,содержащего 25,3 r DL-2-амико-1-фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы5 держивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем выпаривания при пониженном давлении, а затем воду и простой диизопропиловый эфир добавляют к полученному коиденсату.

Полученную смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают

15 соединение, указанное в заголовке, представляющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имеющий о т.пл. 123-124 С, выход составляет

20,6 г. Полученные кристаллы отфильт20 ровывают. Образовавшийся органический слой в фильтрате отделяют и промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раст25 вор сушат безводным сульфатом магния, и затем растворитель отделяют дистилляцией. Кристаллы соединения, указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промывают смесью, состоящей иэ простого изопропилового эфира и петролейного эфира, в результате чего получают дополнительно 18,? г продукта.

ЯИР ((CD>) 80) Р, ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил), 3, 15 (2Н, мультиплет, С-СН -И), 4,61 (1Н, мультиплет, Ph-СН-С); 5,12 (1Н, дублет, J = 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий трйплет NH) 7,24 (5Н, синглет, фениль4G ные протоны).

6b. 2-трет-Бутоксикарбониламино- !-õëîð0-1-фенилэтан.

Производят добавление, по каплям, смеси, состоящей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к

35 мл раствора, содержащего 3,5 г

2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюся таким образом реакционную смесь отстаивают в течение

12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, и образовавшийся остаток раст55 воряют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатный слой .отделяют, вначале промывают водой, а затем промывают вод14351 ным раствором кислого сульфата калия, а далее водным раствором бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор сушат безводным сульфатом магния.

Далее отделяют растворитель путем

5 дистилляции. Образовавшийся остаток подвергают хроматографированию на колонке с использованием силикагеля, в качестве элюента используют смесь

J состоящую из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном

15:85. В результате получают 0,75 г соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллов, имеющего т.пл. 57- 15

59 С.

SIMP (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,4-3,7 (2Н, мультиплет, -СН -N), 4,2-5,15 (2Н, мультиплет, NH, PhCHC1) 7,30 (5H

20 синглет, фенильные протоны). бс. Бензгидриловый сложный эфир

S-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеин.

Сложный бенэгидриловый эфир М-фталоил-L-цистеина получают из 5,0 г

L-цистеин п-толуолсульфоната, 3,8 г

N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 r бикарбоната натрия и 3,3 r дифенилдиазометана с использованием методики, аналогичной в примере 1с.

5 г бикарбоната натрия добавляют к 60 мл раствора, содержащего полученное соединение, и 3,9 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-фенилэтана, полученного как описано на стадии Ь, в диметилформамиде, и полуо ченную смесь перемешивают при 65 С в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь далее разбавляют этилацета40 том, промывают водным раствором хло- рида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, остаток хроматографируют на колонке, заполненной си45 ликагелем,с использованием в качест-. ве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотношении

1:3 ° В результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого аморфного вещества, выход составляет 4,0 г.

ЯМР (СЭС1. ) о, ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,15-3,7 (4Н, мультиплет, СН -S, С-СН -N) 4,10 (1Н, широкий триплет, J = 9 Гц, 55

S-CH-Ph)< 4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH N-CH-C0); 6,87 и 6,89 (вместе

1Н, оба синглета CHPh ); 7,24 (10Н, 51

12 синглет, фенильные протоны бензгидрила); 7,29 (5H, синглет С Н -С); 6,66,9 (4H, мультиплет, фталоильные протоны) .

6д. S-(2-Амино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеин.

Смесь, состоящую из 40 мл трифторуксусной кислоты с 30 мл анизольного раствора, содержащего 4,8 г сложного бензгидрилового эфира S-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-N-фталоилцистеина, полученного как описано на стадии с, подвергают отстаиванию в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученную в результате, в виде остатка, масляную субстанцию промывают путем декантирования с использованием диизопропилового простого эфира. После промывания к полученному раствору добавляют

50 мл воды, а затем при перемешивании добавляют 5 г бикарбоната натрия, и в результате в осадок выпадает соединение, укаэанное в заголовке, в количестве 2,4 r. Этот продукт отде ляют, затем подвергают последующей реакции циклизации на стадии е без дополнительной очистки. бе. 2-Фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-5-он.

Добавляют 830 мг 1-оксибензотриазола моногидрата и 1,13 r N,N -диP циклогексилкарбодиида к 40 мл диметилформамидного раствора, содержащего 2,0 г S-(2-амино-1-фенилэтил)-М-фталоилцистеина, полученного как описано на стадии d, Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, далее к полученной таким образом реакционной смеси добавляют 300 мл этилацетата.

Нерастворимый материал отделяют путем фильтрации, и полученный фильтрат промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в кристаллической форме.

Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают незначительным количеством этилацетата и диизопропилового простого эфира, в результате чего получают 2,0 г соединения, указанного в заголовке. Это соединение размягчается при температуре около

200 С и плавится при- 240-247 .С.

13 1435

ЯИР ((CD>),SO) 3, ч./млн: 3,9-4,4 (5Н, мультиплет, Ph-CHS, СН S

-СН И-), 5,38 (1Н, дублет дублетов, = 3 и 9 Гц, N-CHCO) ?,41 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,93 (4Н, синглет, фталокльные протоны)

8,18 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц, NH) .

6f. трет-Бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-б-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

Добавляют 0,35 r (507-ной 1суспензии гидрида натрия в масле, а затем добавляют 2 r трет-бутилбромацетата к 20 мл диметилформамидного раствора, содержащего 1,9 r 2-фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-5-она, полученного как описано на стадии е, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Далее образовавшуюся реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией, и остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в соотношении

1:20, и в результате разделяют два диастереомера, которые происходят от атома углерода в 2-положении. Иэомер, который подвергается элюированию первым и в количестве, равном

1,3 г, назван "диастереомером А" и представляет собой кристаллический порошок размягчающийся при темпераУ

О о туре около 100 С и имеющий т.пл. 118 С.

ЯМР (СРС1 ) о,: ч. /млн: 1, 47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,8 (7Н, мультиплет, N-CH-CH -S-, N-СН -СО, S-СН-Ph-CH ) 5,68 (дублет дублетов, J = 2 и 10 Гц, N-CH-C0); 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,65-8, 0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны) .

Затем происходит элюирование следующего изомера, в количестве 0,- г, /

13 IS который назван как диастереомер В и представлял собой твердое аморфное вещество.

ЯИР (СПС1, ) Р, ч./мпн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил) 2,45-4,50 (7H,. мультиплет, N-СН-СН -S, N-СН -СО, S-CH-СН РЬ), 5,52 (1Н, дублет дублетов, J = 6 и 9 Гц, N-CH-СО), 7,2-7,5 (5H, мультиплет, фенильные протоны), 151 14

7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталильные протоны).

6g. трет-Бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин5

-4-ил)ацетат, полученный из диастереомера А на стадии f.

1,3 r диастереомера А трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина в соответствии с методикой, описанной в примере 1g с по15 лучением в результате 0,66 r соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.

ЯМР (СЭС1. ) Р, ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,05 (2Н, широкий синглет, NH ), 2,4-4,5 (8Н, мультиплет, -N-СН-СН SCH-CH —, N-СН СО); 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

6h. трет-Бутил альфа-(6-амино-625 -оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат, полученный из диастереомера В на стадии f, 0,4 г диастереомера В трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фталимидо30 пергидро-1 4-тиаэепин-4-ил)ацетата, У полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидраэина и с использованием ме- . тодики, описанной в примере 1g„ с получением в результате 0,22 г соедиЗ5 кения, укаэанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.

ЯМР (СЭС1:) 5, ч./мпн: 1 ° 41 (9Н синглет, трет-бутил); 7, 13 (2Н, широкий синглет, NH<), 2,7-3,1 (ЗН, 40 мультиплет, С-СН -S-СН-Ph), 4,104,50 (5H, мультиплет, N-СН СО, N-СН-С0, N-CH -С-Ph); 7,36 (5H, синг.лет, фенильные протоны). 61. трет-Бутил альфа-(Б-(1-эток45 сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-нл) ацетат.

0,66 г изомера трет-бутил альфа-(Б-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,450 -тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают

N-алкилированию с использованием

0,84 г этил 2-бром-4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описан55 ной в примере 1Ь, Полученное соединение хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси,со1435151

16 стоящей из этилацетата и хпорида метилена в соотношении 1:20. Из первой фракции получают 0,28 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата в виде масла.

ЯМР (СЭС1. ) 8, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН CH Q; 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-СН СН ); 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, СО-СН-NHCE CH S CH CH, ИСН СО, СО СН Сн ), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,33 (5Н, синглет, фенильные протоны) °

Из второй фракции, полученной в результате элюирования, получают

0,26 г другого изомера, обусловленного/асимметричным атомом углерода в

6-положении соединения, полученного как указано вьппе и представляющего со собой масло.

ЯМР (CDCL ) 3, ч./млн: 1 25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН Снэ), 1,46 (9Н, сии глет, трет-бутил), 1, 8-2, 25 (2Н, мультиплет, Ph-СН СН ); 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, СО-СН-N-CH-СН -$-СН-СН, N-CHCO, СО-СН СН );

7,26 (5H синглет, фенильные протоны); 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

6j. трет-Бутил альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-Hzi)— ацетат.

Изомер трет-бутил альфа-(6-амино-5-. оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)ацетата в количестве О, 22 г, полученный как описано на стадии h, подвергают N-алкилированию с использованием 0,28 r этил 2-бромо-4-фенилбутирата с использованием той же самой методики, которая описана в примере 1h.

Полученный продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и . хлорида метилена в объемном соотношении, равном 1:20. Из фракции, которую

\ элюируют первой, получают О, 14 r трет-бутил альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, в виде масла.

SIMP (CDCl ) 8, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН (;Н ), 1,41 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2, 25 (9Н, мультиплет, PhCH CH ); 2, 6-4,5 (14 Н, мул ь типле т, РВСН,, СО-СН-NHCH СН,S СН СН, NCR СО СО,СН,СН ), 7,26 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,36 (5H, синглет, фенильные протоны).

Из фракции, которую элюируют второй, получают 0,08 г другого изомера, обусловленного асимметричным атомом углерода в б-положении, полученного как указано выше и представляющего собой масло.

ЯМР (СПС1 ) P, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН, CH ) 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH CH ), 2,4-4 ° 5 (14 Н, муль тилле т, Ph СН, СО-СН-NHCH СН, S СН СН ЫСН СО, СО СН СН ), 7,26 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5H синглет, фенильные протоны).

Пример 7. Альфа-(6-(1-эток25 сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота. трет-Бутил альфа- (6- (1-э токсикарбонил-3-фе нилпропиламино) -5-оксо-230

-фенилпергидро — 1, 4-тиазепин-4-ил) ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 6i (первая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опиЗ5 санной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества, в количестве 0,18 r.

SIMP (CDClg) 8, ч /млн: 1,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН. СН.) 1,82,25 (2Н, мультиплет, РЬСН СН ), 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬСН,, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-CH — ¹CH CO

CO CH СН ); 7,25 (4Н, синглет, фе45 нильные протоны) 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 8. Альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2 — фенилпергидро-1,4-тиазепин-4»

-ил)уксусная кислота.

0,26 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано в примере 6 (вторая фракция), подвергают детретбутилироВанию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной

l7

1435 описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,17 г.

Это соединение представляло собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDC1 ), о, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН. ), 1,82,25 (2Н, мультиплет, PhCH CH ),, 2,5-4,6 (138, мультиплет, PhCH

СО-СН-NH-СН-(, Н - Б-СН-СН -, N-СН СО, СО СН СН ); 7,25 (58, синглет, фенильные протоны), 7,36 (58, синглет„ фенильные протоны).

H p и м е р 9. Апьфа-(6- (1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (соединение 29).

0,14 г трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 6j (первая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,09 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDCl>) 8, ч./млн: !,25 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО,СН CH ), 1,82,25 (2Н, мультиплет, РВСН СЦ,), 2,5-4,5 (138 мультиплет, PhCH

СО-@-Ин-СН-СН;Б-СН-СН „И-СН,-СО, СОСН СН ); 7,25 (58, синглет, фенильные протоны), 7,35 (5Í, синглет, фенильные протоны).

Пример 10. Апьфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота. ,08 r трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 63 (вторая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представляет собой твердое аморфное вещество.

ЯМР (CDC1 ) о „ ч./млн: 1„26 (38, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН.), 1,82,25 (28, мультиплет, РЬСН СН }

151

2,5-5,1 (138, мультиплет, PhCH

СО-СН-NH-CH-СН -S-CH-CH - N-СН СО

СО СН СН ); 7,25 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 11. Альфа- (6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота, О, 18 г альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепнн-4-ил!уксусной кислоты, полученной как описано в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия с использованием той же самой методики, которая описана в примере 4 ° В результате получают соедине20 ние, указанное в заголовке, в виде порошка, в количестве О, 14 г.

ЯМР ((СВ ) БО) Р, ч./млн: 1,752,15 (28, мультиплет, РЬСН Сн ), 2,55-4,6 (11Н, мультиплет, РВСН, -СН-NH-CH-СН - S-CH-СН МСН,СО);

7,30 (58, сийглет, фенильные протоны) 7,40 (58, мультиплет, фенильные протоны).

Пример 12. Альфа-(6-(1-карб30 окси-3-фенилпр опиламино) -5-окси-2-фенилпер гидро-1, 4-тиаз епин-4-ил) ук" сусная кислота.

0,17 г альфа-(б-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил, уксусной

З5 кислоты, полученной как было описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды, в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают со40 единение, укаэанное в заголовке, представляющее собой порошок. Выход составляет 0,13 г.

ЯМР ((CD ) S0) 8, ч./млн: 1,752,1 (28, мультиплет, Р? СН СН ), 2,554, 50 (11Н, мультиплет, РВСН

-СН-N-CH-CH -S-CH-СН, NCH CO), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 13. Альфа- (6-(1-карб5О окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)уксусная кислота.

90 мг альфа-(6-(1-этоксикарбонил3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил55 нергидро-1,4-тиазейин-4-йл уксусной кислоты, полученной как описано в примере 9, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси

19

1435151 20 натрия в соответствии с методикой, 7,20 (1Н, мультиплет, протон в С5-поописанной в примере 4, с получением ложении тиофенового кольца) ° в результате соединения, указанного 15b. 1(S) †тр-бутоксикарбонилв заголовке. Это соединение представ- амино-1-(2-тиенил) -2-метансульфонил5 ляет собои порошок, выход составляоксиэтан. ет 70 мг. 7,07 г 2-(S)-трет-бутоксикарбонилЯ 1Р ((СП ), БО) 3, ч./млн: 1,7-2,1 амино-2-(2-тиенил)этанола, полученно(2Н, мультиплет, РВСН СН ), 2,55- го как описано на стадии ц, подвер4,5 (11Н, мультиплет, РВСН гают метансульфонилизации в соответ-CH-NH-CH-CH -Я-CH-CH NCH CO), ствии с методикой, описанной в при7,27 (5Н, синглет, фенильные прото- мере 1Ъ. В результате получают ны); 7,40 (5Н, синглет, фенильные 8,25 г соединения, указанного в загопротоны). товке, имеющего т.пл. 116 С.

Пример 14. Альфа-(6-(1-карб- 15 ЯМР (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,45 (9Н, окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- синглет, трет-бутил), 2,94 (ЗН, синг-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ук- лет, СН БО ); 4,42 (2Н, дублет, сусная кислота (соединение 30). = 4 Гц, С-СН -О), 5,0-5,4 (2Н, муль50 мг альфа-(6-(1-этоксикарбонил- типлет, -NH-CH-тиенил), 6,8-7,25 (ЗН, -3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил- мультиплет, протоны тиофенового

20 пергидро- },4-тиазепин-4-ил уксусной кольца). .кислоты, полученной как описано в 15с. Бензгидриловый сложный эфир примере 10, подвергают гидролизу с S- f2(t)-трет-бутоксикарбониламинопомощью водного раствора гидроокиси -1-(2-тиенил)этил) -N-фталоилцистеина. натрия в соответствии с методикой, 25, Сложный бензгч дриловый эфир N-таописанной в примере 4, с получением лоил -L-цистеина получают из 11,7 r в результате соединения, указанного L-цистеина п-толуолсульфоната, 8,8 r в заголовке. Полученный продукт пред- N-этоксикарбонилфталимида, 7,26 г ставляет собой порошок, выход состав- бикарбоната натрия и 8,6 r дифенилляет 40 мг. диазометана, и процесс проводят в

ЯИР ((CD ) SO) S, ч./млн: 1,7-2,1 соответствии с методикой, описанной (2Н, мультиплет, РВСН СН ); 2,6-5 1. в примере 1с. Полученный в результа(9Н, мультиплет, РЬСН,, -СН-NH-CH-, те продукт подвергают реакции с

-СН -S-CH-CH ) 3,97 (2Н, АВ квартет, 11,8 r 1(Б)-трет-бутоксикарбонипами4о = 0,27 ч./млн, J = 19 Гц МСН СО); но-1-(2-тиенил)-2-метансульфонилок7,26 (5Н, синглет, фенильные прото- З5 сиэтана, полученного как описано ны), 7,40 (5Н, синглет, фенильные на стадии Ь, и в результате получают протоны). соединение, указанное в заголовке, Пример 15. трет-Бутил аль- в количестве 13,7 г, которое предс фа-(6(К)-(1-этоксикарбонил-3-фенил- тавляет собой твердый аморфный пропропиламино)-5-оксо-3(S)-(2-тиенил) — дукт.

40 пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетат. SIMP (CDC1 ) Р, ч. /млн 1, 40 (9Н, 15а.. 2(S)-трет-бутоксикарбонилами- синглет, трет-бутил), 2,8-3,4 (4Н, но-(2-тиенил)этанол. ыультиппет, СН -S-CH ), 4,8-5,2 (ÇH, 5 г Э-(2-тиенил) глицинола подвер- мультиплет, NH, N-CH-СО, N-CH-тиенил)", гают третбутоксикарбонилизации в со- 45 6,5-7,2 (ÇH, мультиплет, протоны тиоответствии с методикой, описанной в фенового кольца), 6,80 (1Н, синглдт, примере 1а, с получением в результа- CO CHPh ), 7,11 и 7,18 (вместе 10Н, те 6,5 r соединения, указанного в каждый спнглет, фенильные протоны заголовке и имеющего т.пл. 79 С. бензгидрила), 7,4-7,8 (4Н, мультиЯМР (CDC1 ) S, ч./мпн: 1 43 (9Н, 50 плет, фталоильные протоны). синглет, трет-бутил); 2,78 (1Н, три- 15d. S- f2(S) àìèío-2-(2-тиенил)плет,J = 6,5 Гц, ОН); 3,81 (2Н, этил)-N-фталоил цистеина трифторацедублет дублетов, J = 590 и 6,5 Гц тат.

СН ) 4,98 (1H, дублет триплетов, Бензгидриловый сложный эфир

J 5,0 и 7,0 Гц, N-CH-CO); 5,34 55 S-f2(S)-трет-бутоксикарбониламино-2(1Н, широкий дублет, J = 7 Гц, NH); -(2-тиенил)этил) -И-фталоила цистеина, 6,95 (2H, мультиплет, протоны в CÇ- в количестве 15,6 г, полученный как и С4-положениях тиофенового кольца), описано на стадии с, подвергают ре151 22 ре ig. В результате получают 0,77 r соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое аморфное вещество.

ЯМР (CDCl ) Р, ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,41 (2Н, широкий синглет, МН )", 2,7-3,65 (4Н, . мультиплет, СН -S-CH ), 3,68 (2Н, 10 АВ квартет, ЬВ = 0,48 ч,/млн, .Х = — 17 Гц, ИСН СО), 4,33 (1Н, дублет дублетов, J = 6,0 и 7,0 Гц, ИН-СН-СО)>

5,44 (1Н, дублет дублетов, J = 2,5 и 9,0 Гц, N-CH-тиенил); 6,93 (2Н, 15 мультиплет, протоны в Сз- и СФ-положениях теофенового кольца), 7,26 (1Н, мультиплет, протон в С -положении теофенового кольца) .

15h. трет-Бутил альфа- (6-(R)-(120

-э ток сикар бонил-3-фенилпр опиламино)-5-оксо-3(Б)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) апетат.

344 мг трет-бутил альфа-(б(К)-амино-5-оксо-3(S)-(2-тиенил)пергид25 ро-1,4-тиаэепин-4-ил1ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают реакции N-алкилирования с помощью 406 мг этил-2-бром-4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, 30 описанной в примере 1h. Полученный в результате этой реакции продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую иэ этилацетата и хлористого метилена в

Зб объемном соотношении, равном 1:20.

В результате чего указанное соединение разделяют на два изомера : изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа). Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной, группе, имеет К-конфигурацию) элюируют первым и он представляет собой маслообраэное соединение. Этот изомер получают в количестве, равном

0,17 r.

21 1435 акции с трифторуксусной кислотой в

< оответствии с методикой, описанной ф примере 16. В результате получают

12,8 r соединения, указанного в загофовке. Этот продукт далее подвергают

° ° еакции циклизации на стадии Е без: ополнительной очистки.

15е. 5-Оксо-6(R)фталимидо-3(S) .(2-тиенил)пергидро-1,4-тиаэепин.

Б- $2(S)-Амино-2-(2-тиенил)этил)—

N-фталоилцестина трифторацетат, в оличестве 12„8 г, полученный как писано на стадии d, подвергают рекции конденсации и циклизации с поощью аэида дифенилфосфорида в соотетствии с методикой, описанной в римере 1е, с получением в результае соединения, укаэанного в заголове, в количестве 2-2,5 г, имеющего т.пл. 254-255 С.

ЯМР (СЭС1 ) 9, ч./млн: 2,8-3,15

l(4H, мультиплет, СН -S-ÑÍ ); 4,8,5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-СО, N-CH-тиенил); 6,9-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны).

15f трет-Бутил альфа-f5-оксо, -6-(К)-фталимидо-3(Б)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

5-Оксо-6-(R)-фталимидо-3-(S) (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин в количестве.1,3 г, полученный как описано на стадии е,, подвергают реакции с трет-бутилбромацетатом в соответствии с методикой, описанной в приме ре 1f с получением в результате со,единения, укаэанного в заголовке, в количестве 0,99 г. Это соединение, представляет собой кристаллический о продукт, имеющий т.пл. 211-212 С.

ЯИР (CDC1 ) 3, ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,8-4,2 (6Н, мультиплет, СН -S-СН<, NCH C0), 5,45,9 (2Н, мультиплет, N-CH-СО, N-CH-тиенил); 6,9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца); 7,68,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

15g. трет-Бутил альфа-(6-(R)-амино-5-оксо-3(S) †(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат. трет-Бутил альфа-(5-оксо-6(R)-фталимидо-3(S) -(2-тиенил)пергидро-1 4-тиазепин-4-ил1ацетат, в количеt стве1,18 r, получейный какописано на стадии f, подвергают реакции дифталоили зации с помощьюметилгидразина в соответствии с методикой,описаннойв примеЯМР (CDC1 ) ц,, ч./млн: 1,25 (3Н, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН );

1,40 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,72,25 (2Н, мультиплет, РВСН СН -);

2,5-4,35 (14Н, мультиплет, РВСН СН—

-СН-NH протоны тиазепинового кольца, . 5 N-СН СО, СО СН СН ), 5,43 (1Н, дублет дублетов, J = 2,0 и 9,0 Гц, N-СН-тиенил) 6,9-,7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 23

143

7, 20 (5H, синглет, фенильные прото" ны) .

Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет S-конфигурацию) подвергают элюированию вторым. Этот изомер представлял собой маслообразное соединение, выход которого составляет 0,17 г.

SIMP (CDC1 ) g, ч./млн: 1,28 (ЗН, синглет, J = 7,5 Гц, СО СН СН );

1, 39 (9Н, синглет, трет —; 1, 82,2 (2Н, мультиплет, РВСН СН ), 2,554,2 (12Н, мультиплет, РВСН. СН -СН-NH, протоны тиазепинового кольца, N ÑÍ СО) 4,16 (2Н, квартет, = 7,5 Гц, СОфСН СН ), 5,45 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 10,0 Гц, N-CH-тиенил); 6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца);

7,20 (5H синглет, фенильные протоны) .

П р и м а р 1б. Альфа-f6(R)— (1 (S) -э ток сика р бонил-3-фенилпр опиламино) -5-оксо-3 (S) — (2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

160 мл изомера В трет-бутил альфа $6(R)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)"5-оксо-3(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано в примере 15h, подвергают реакции детретбутилирования с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 118 мг, и представляющее собой твердый аморфный продукт.

SIMP ((CD3) SO) 5, ч./млн: 1,29 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН CHQ;

1,9-2,35 (2Н, мультйплет, РВСН СН ), 2,45-4,2 (9Н, мультиплет, РВСН СН—

-QH-N, СН -S-(;Н, N-СН СО), 4,26 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц, СО-CHgCHg, 5,03 (1Н, широкий триплет, J = 6,0Гц, >N-СН-СО); 5,62 (1H, дублет дублетов, J = 3,0 и 11,0 Гц, N CH-тиенил);

6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в

С вЂ” и С -положениях тиофенового

Ъ 4 кольца), 7, 32 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,67 (1Н, дублет, Л вЂ”"

= 5 Гц, протон в С -положении тиофенового кольца).

Пример 17. Альфа-I6(R)— (1(S)-карбокси-3-фенилпропиламино1-5-оксо-3(S) †(2-тиенил)пергидро-1,45151 24

-тиазепин-4-ил)уксусная кислота-(соединение 40).

90 мг альфа-(6-(R)- (1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино1-5-оксо5

-3 (S) — (2-тиенил) пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 16> подвергают гидролизу с помощью водного

10 раствора гидроокиси натрия, в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате

65 мг соединения, указанного в заголовке. Это соединение получают в ви15

ЯМР ((CD ) SO) о, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультийлет, РВСН СН ); 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCH СН -CH-N, СН -S-СН ), 3,67 (2Н, синглет, N-CH CO); 4,46 (1Н, широкий триплет, J = 6 Гц, N-CHCO ), 5,58 (1Н, дублет-дублетов, J = 2,5 и 10,0 Гц, N-CH-тиенил); 6,9-7,2 (2Н, мультиплет, протоны в С - и С4-положениях

25 тиофенового кольца); 7,27 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,62 (1H, дублет, J = 5 Гц, протон в Сэ-пmioжении тиофенового кольца) .

Пример 18. трет-Бутил альфа30

-(6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

0,34 r трет-бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1 4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как указаЗ5 но в примере 6g, подвергают реакции

N-алкилирования с помощью 0,45 r бу= тил 2-бром-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в при40 мере 1h. Полученный таким образом продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между

45 этими компонентами, равном 1:40. В результате чего соединение, указанное в заголовке, разделяют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фен50 этильная группа.

Изомер А, который элюируют первым, представляет собой маслообразную субстанцию, выход составляет О, 13 г.

ЯМР (CDC1 ) Р, ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН А от норм.-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, СО СНф, 26 ми компонентами, равном 1:40. В результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым, он представляет собой маслообразную субстанцию, выход составляет 78 мг.

ЯИР (CDClg) о, ч./млн: 0,7-1,1 (3H» мультиплет, СН от нормбутила); 1,1-2,25 (6Н, мультиплет, СО СН,2(СН ) СН., PhCHzCH ) 1,40 (9Н, синглет трет-бутил), 2,5-4,3 (14Н, мультиплет, PhCH CH -CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-СН - СО, СО, СН (СН ) СН.); 5,44 (1Н, дублет дублетов, 7 = 2,5 и 9,5 Гц, N-CH-тиенил); 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца); 7,20 (5Н, синглет„ фенильные протоны).

Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет S-конфигурацию), элюируют вторым. Этот продукт нредставляет собой маслообразную субстанцию, его выход составляет 100 мг.

ЯИР (CDC1 )) 8, ч./млн: 0,8-1, 1 (3H, мультиплет, СН> от нормбутила); 1,15-2,2 (6Н, мультиплет, (СН ) CH„PhCH CH ); 1,41 (9Й, синглет, трет-бутил); 2,5-4,3 (14Н, мультиплет, РВСН СН -СН-NH протоны тиазепинового кольца, N-СН -С0, СО СН (СН )СН ), 5,43 (1Н, широкий дублет, J = 9 Гц, N-CH-тиенил); 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5H, синглет, фенильные протоны).

П р и м а р 21. Альфа-f6(R)— $1(S)-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино1-5-оксо-3($)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

100 мг изомера В трет-бутил альфа-j6-(R)-(1-бутокси-карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3($)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 22, подвергают реакции с трифторуксусной кислотой с целью удаления его трет-бутильной группы, обработку проводят в соответствии с методикой, описанной в,примере 2. В результате этой обработки получают

ЗО

25 1435151 (CH ) СН, PhCH СН, NH ), 2,3-4,4 (13Н, мультиплет, PhCÍ ÑÍ CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН СО, СО СН (СН ) СН ); 7,17 (10Н, сингл ет, йротоны двухфенильных групп).

Далее элюируют изомер В, представляющий собой маслообразную субстанию, его количество равно О, 12 г, ЯИР (СПС1, ) а, ч. /млн: О, 7-1, 1

3Н, мультиплет, СН > норм-бутила)

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1,25 (7Н, мультиплет, СО СН (СН ) СН

hCH СН p, NH), 2, 3-4, 4 (13H, мультиет, PhCH СН СН-N, протоны тизепинового кольца, N-СН СО, О СН (СН ) СН ), ?,15 (10Н, сйнглет, ротоны двух фенильных групп).

Пример 19. Альфа-(6-(1-бутксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин4-HajyzcycHaa кислота.

О, 12 г изомера В трет-бутил альфа6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропилмина)-5-оксо-2-фенил-пергидро-1,4тиазепин-4-ил)ацетата, полученного цо методике примера 18, подвергают

1 еакции детретбутилирования с помощью трифторуксусной кислоты, в саотетствии с методикой, описанной в римере 2, с получением в результае 78 мг соединения, указанного в аголовке и представляющего собой вердый аморфный материал.

ЯИР (CDC1 ) 3, ч./млн: 0,7-1,1

1(ЗН, мультиплет, СН> от норм-бутила) 1,1-1,8 (4Н, мультиплет, СОСН (СК /CH)) ,1, 95-2, 5 (2Н, мультиплет., РВСН СН );, 2 5-4,7 (13Н, мультиплет, PhCH CH CH-N, протоны тиазейийового кольца, А-СН СО, СО (Н (СН ) CH );

7,18 (10Н, синглет, протоны двух фенильных групп)

Пример 20. трет-Бутил альфа (6(R) †(1-бутоксикарбонил-3-фенил45 пропиламино) -5-оксо-3(S) -(2-тиенил)пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил) аце тат.

345 мг трет-бутил альфа-(6(R)-амина-5-оксо-3(S) †(2-тиенил)пергидро— 1 4-тиазепин-4-ил„1ацетата получен1 1 R

5G ного как описано в примере 15g, подвергают реакции N-алкилирования с помощью 450 мг бутил 2-бром-4-фенилбутирата в соответствии с методикой примера 1h. Продукт реакции далее

5 хроматаграфируют на колонке с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из зтилацетата и хлористого метилена в соотношении между эти27 14

60 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал.

ЯМР ((CD>) SO ) S, ч./млн: 0,90 (3H, широкий триплет, J = 7 Гц, СН. от норм-бутила); 1,1-1,8 (4Н, муль° типлет, СО СН (СН ) СН ); 2,0-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH CH ); 2,5-4,3 (11Н, мультиплет, PhCH СЙ -CH-N, СН,8СН„N-СН,-СО, СО Сн (СН,) СН,);

5,03 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, N-СН-СО); 5,62 (1Н, дублет дублетов,,J = 3,0 и 10,0 Гц, -СН-тиенил); 6,95

7,3 (2Н, мультиплет, протоны при

С вЂ” и С4-положениях тиофенового

5 кольца); 7, 30 (5H, синглет, фенильные протоны) 7,67 (1H, дублет, J =

= 5 Гц, протон при 5-положении тиофе нового кольца).

Пример 22. трет-Бутил альфа

-6(К) †(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-3(R)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение 206).

Процедуру, описанную в примере 1 на стадиях от а до h, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала используют D-2-амино-3-метил-1-бутанол. В результате получают 2 изомера (благодаря наз личию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа). Первый изомер (изомер А) представляет собой трет-бутил альфа-I6-(R)- $1(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-3(К)-изопропил-5-оксодергидро-1,4-тиазепин-4-ил}ацетат, а второй изомер (изомер В) — трет-бутил альфа-(б(К) — f1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-3(R)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)ацетат; эти изомеры представляли собой маслообразные продукты.

":Изомер А.

ЯИР (CDC1>) (), ч./млн: 0,98 (6Н, дублет дублетов, J = 3,0 и 6,5 Гц, CH(СН )Д,"1,22 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН Сйэ); 1,47 (9Н, синглет, трет.-бутил); 1,6-2,2 (2Н, мультиплет, Ph СН (;Н ); 2,4-4,4 (15H, мультиплет, PhCH СН CHCO-NH протоны тиазепинового кольца, СН(СН. )., И-СН -СО, СО СН,СН ); 7, 19 (5H, синглет, фенильные йротоны).

Иэомер В.

ЯИР (CDC1>)о у ч./млн: 1,00 (6Н, дублет, J=6,5 Гц, СН(СНф} ); 1,23 (ЗН триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ).:

35151 28

1, 47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1, 72, 2 (2Н, мультиплет, PhCH CH ) 2, 44, 2 (13H, мультиплет, РЬСЙ СЙ СНСО-NH, протоны тиазепинового кольца СН(СН ),, N-CH -СО); 4,12 (2Н, квартет, J =

= 7,4 Гц, СО СН СН ); 1,19 (5Н, синглет, фенильйые йротоны) .

tI р и м е р 23. Альфа-(6(К)—

10 — jl(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-3(К)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тназепин-4-ил}уксуснак кислота.

0,32 г трет-Сутил альфа-(6(R)— (1(Б)-этоксикарбонип-3-фенилпропил>5 амино) -3(К)изопропил-5-оксопергидро-1,4-тназепин-4-ил}ацетата, представляющего собой изомер В и синтезированного как указано в примере 22, подвергают реакции детретбутилирова20 HHH c IIoMontI410 тРифтоРУксУсной KHcJIo» ты, в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате по лучают 260 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой

25 твердый аморфный материал.

ЯМР (СЭС1 ) о, ч./млн.: 0,98 (6Н, широкий дублет, J = 4 Гц, СН(СН )

1,24 (ЗН триплет, J = 7 Гц, СО,СН СН );- 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, 30 PhCH

7,12 (5Н, синглет, фенильнйе протоны).

Пример 24. Альфа-$6(R)- P (S)-карбоксифенилпропиламино -3(R)-изопропил-5-оксипергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

40 160 мг альфа 16(R) (1 (S) этокси» кар б онил-3-фе нилпр опиламино) -3 (R)

-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 23, гидро45 лизуют водным раствором гидроокиси натрия в соответствии с методикой, которая описана в примере 4. В результате этой реакции получают соеди нение, указанное в заголовке, в коли50 честве 113 мг, представляющее собой порошкообразный материал.

ЯМР ((CD>) SO) о ° че/млнн 0,97 (6Н, дублет, J = 6 Гц, СН(СН ) )

1, 7-2, 2 (2Н, мультиплет, PhCH СН )", 55

2 3-4 4 (10H мультиплет

PhCH СН СНСО-NH протоны тиаэепинового кольца, СН(СНз) ) 3,83 (2Н, синглет, N-СН -СО); 7,25 (5H, синглет фенильные протоны).

1435151 30

Пример 25. трет-Бутил аль- представляющее собой твердый аморффа- (6(К) †(1-этоксикарбонил-3-фенилный продукт, выход которого составт ропиламино)-3(R)-метил-5-оксопер- ляет 334 мг.

s6èäðo-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат. ЯМР (CDC1>) о у ч./млн. 1, (1 26 (ÇH

Повторяют процедуру, описанную на триплет, J = 7 Гц, СО СН СН ).; 1,3

СН 1 32 (стадиях от а до h примера 1, за иск" (ЗН, дублету 3 — 6 и, з р

3 = 6 Г 3-СН ) чением того, что в качестве исход- 1,8-5,0 (15H,. мультиплет, РЬ ого материала используют D-2-амино- CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового

7 12

1-пропанол. В результате этой проце- 10 кольца, N-СН -СО, СО СН СН ), уры получают два изомера (благодаря (5H, синглет, фенильные протоны). аличию асииметричного атома углеро- Пример 27. Альфа-.(6(R)-а, к которому присоединена фенэ- — f1(S)-карбоксифенилпропиламино)ипьная группа). Один из этих изоме- -3(R)-метил-5-оксопергидро-1,4-тиаэеas (изомер А) представляет собой 16 пин-4-ил)уксусная кислота. рет-бутил альфа-(6(К) — (1(R)-этокси- 175 мг альфа(6(R) — (1 ($) — этоксикарарбонил-3-фенилпропиламино) -3 (R)- бонил-3-фенилпропиламино) -3 (R) -метилметил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-илов

4-ил)апатит. Эти полученные изомеры уксусной кислоты, полученной «ак

P едставляют собой масла.

20 указано в примере 26, гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия, ЯИР (CDC1 ) о, ч./млн: 1,22 (ÇH, реакцию проводят в соответствии с триплет, J = 7 Гц, СО CH CHэ), 1,29 методикой, указанной в примере 4. В, (3H, дублет, J = 6 Гц, 3-СНз); 1,46 результате получают соединение, ука(9Н, синглет, трут-бутил); 1,?-2, 2 25 занное в заголовке, представляющее (2Н, мультиплет, PhCH

СН СН СНСО-NH протоны тиазепинового

ЯМР (CDC1>) 8, ч./млн: 1,26 (ЗН, . кольца), 3,98 (2Н, АВ квартет, ДЗ триплет, 3 = ? Гц, СО СН СН ); 1,32 = 0,28 ч./млн, J = 17 Гц, N-СН -СО), (ЗН, дублет, J=6 Гц, Ç-СН ), 1,7-2,3 7,26 (5H, синглет, фенильные прото(2Н, мультиплет, Ph СН СН, ), 5 ны) .

2,35-4,35 (10Н, мультиплет,-Р Пример 28. трет-Бутил аль СН СН СНСО-NH, протоны тиазепинового фа-(3(S)-бензил-5(R)- (1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо./, = 17 Г N-CH СО) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

4,13 (2Н, квартет J = 7 Гц, СО СН СН ); Повторяют процедуру, указанную ва

7,18 (5H, синглет, фенильные прото- . стадиях от à po h примера 1, за исключением того, что в качестве исходны) .

Пример

П и м е р 26. Альфа- 6(R)- ного материала используют L-2-амино†1(s).-этоксикарбонил-З-фенилпропил- -3-фенил-1-пропанол. В результате пои ) -3(R)-метил-5-оксопергидро-1,4- лучают 2 изомера (благодаря наличию гле о а к ко-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (со- асимметричного атома углерод торому присоединена фенэтильная групединение 171) .

0 41 г трет-бутил альфа-(6(К)- па). Этими изомерами являются изо1 (S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил- мер А, пр ставляюЛ р ставляю ий собой трет-буамино(ÇR)-метил-5-оксопергидро-1,450 тил альфа- ()— З(8)-бензил-6(Й)- 1 (R)тиазепин-4-ил ацетата, представляюще- -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)е "o и синтезированно- -б-оксопергидро-1,4-тиазепин-б-ил)— т ет-б тил альго как описано в примере 25, подвер- ацетат, и изомер  — трет- у с, фа-(3(S)-бензнл-(R}-(1(R)-этоксикаргают реакции детретбутилирования с, фа- 3 -бензилсо- 55 бонил-3-фенилпропиламино -5-оксоперпомощью трифторуксусной кислоты в соэ г о-1 4-тиазепин-4-ил1 ацетат. ти ответствии с методикой, описанной в гидр— примере . результа

2. В льтате получают со- полученные изомеры представляют собой маслообразные продукты. единение, указанное в заголовке, 3I

143

Изомер А.

ЯМР (CDClq) о, ч./млн; 1,24 (3Н, триплет, J = 7 Гц, СО СН СН,); 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, Ph, СН СН, 2,3-4,4 (14Н, мультиплет, Ph

СН СН СНСО-NH-, протоны тиазепинового кольца, 3-СН РЬ, N-СН -СО), 4,14 (2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СН )

7,19 (10Н, синглет, протоны двух фенильных групп) .

Изомер В. щ Р.(CDC1 ) g, ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J = 7 Гцв СО СН СН ),: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, Ph СН СН ) 2,4-4,4 (14Н, мультиплет, Ph СН СН СНСО-NH, протоны тиазепинового кольца, З-СКРЬ, И-СН -СО); 4,16 (2Н, квартет, 7 Гц, СО СН СН. ); 7,20 (10Н, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 29. Альфа-I3(S)-бензил-6(R) — $1(S)-зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино).-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

630 мг трет-бутил альфа-(3(S)—

-бензил-6(R) — $1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксопергидро-1,4-тиазепин.-4-ил ацетата, представляющего собой изомер В и синтезированного как описано в примере 28,подвергают реакции детретбутилирования с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой>указанной в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой твердый аморфный продукт, выход составил

438 мг.

ЯМР (СЭС1. ) о, ч./млн: 1,23 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, СО СН2СН ); 1,72,3 (2Н, мультиплет, Ph CH CH )

2,4-4,6 (13Н, мультиплет, Ph

СЙ СН СНСО-N-Н, протоны тиазепинового кольца, З-СН РЬ, N-СН -СО) 4, 14

{2Н, квартет, J = 7 Гц, СО СН СНз), 7,18 (10H, синглет, протоны двух фенильных групп) .

Пример 30. Альфа- (3(Я)-бензил-6(R)- (1(S)-карбокси-3-фенилпропиламино| -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

326 мг альфа-{3(S)- áåíçèë-6(R)— (1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино1 -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты подвергают реакции гидролиза с использованием водного раствора гидроокиси натрия.

5151

32

Эту реакцию проводят в соответствии с методикой, указанной в примере 4.

В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляю5 щее собой порошок, выход составляет

225 мг.

ЯМР ((CD ) SO)5, ч./млнн 1,6-2,2 (2Н, мультиплет, Ph CH

N-СН -СО); 7,22 (10Н, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 31. трет-Бутил альфа— (6(1-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

31а. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(1-нафтил)этанол.

Полупродукт (сырец), представляющий собой 2-амино-1-(1-нафтил)этанол, полученный путем восстановления 1-нафтальдегида цианогидрина, в количестве 44 r, с помощью литий-алюминий гидрида, перемешивают с 12,8 г триэтиламина и с ди-трет-бутилпирокарбонатом, в количестве 20 г, в метаноле (в количестве 200 мл). Процесс перемешивания проводят в течение 1 ч при комнатной температуре.

Полученнуюреакционную смеськон-. центрируют путем выпаривания при пониженном давления и образовавшийся остаток растворяют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным суль- . фатом магния, а растворитель отделяют дистилляцией. Образовавшийся в результате кристаллический остаток со

40 бирают фильтрацией с использованием при этом диизопропилового простого эфира. В результате получают 14,2 r соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл. 109-110 С.

ЯМР (CDC1 ) 8 ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,05-3,09 (ЗН, мультиплет, -СН ОН); 5,08 (1Н, широкий NH); 5,60 (1Н, дублет трипле тов, J = 4,0 и 8,0 Гц, -СН-ОН), 7,258,25 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

31b. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-хлоро-(1-нафтил)-этан.

К раствору, состоящему иэ 12 г

2-трет-бутоксикарбониламино-1-(1-нафтил)этанола, полученного как описано на стадии а, в 200 мл безводного хлористого метилена, добавляют при

33 1435

0-5 С раствор, состоящий из 9,4 г

Ментахлорида фосфора в 190 мл безфодного хлористого метилена. ПолученЙую реакционную смесь далее перемешивают в течение 5 мин, после чего цобавляют 195 мл 4 н.водного раствоа гидроокиси натрия причем добавлеЭ ие всей порции водного раствора гидоокиси натрия производят эа один рием, и полученную смесь перемешиают в течение 30 мин и в течение этого времени осуществляют охлаждение с помощью льда. Образовавшийся слой орида метилена отделяют, промывают ольшим количеством воды и сушат безводным сульфатом магния, далее отдеяют растворитель выпариванием, Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогек сана в соотношении между этими компонентами, равном 1:7. В результате получают 9,0 r соединения, указанного в заголовке, представляющего собой сироп.

ЯМР (CDC1 ) Р, чв/млн: 1р43 (9Н, ;синглет, трет-бутил) 3,3-4,2 (2H, мультиплет, CH, ); 5,00 (1H, широкий триплет, NH); 5 83 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и 8,0 Гц, -СН-нафтил) ;

7,2-8,3 (7H, мультиплет, нафтильные протоны).

31с. Бензгидриловый сложный эфир

iS- (2-трет-бутоксикарбониламино-1-(1-нафтил)этил)-N-фталоилцистеина.

К раствору, состоящему из 10 r

:L-цистеин-и-толуолсульфоната и 7,5 г ,И-этоксикарбонилфталимида в 65 мл диметилформамида, добавляют 6,2 r бикарбоната натрия в атмосфере азота.

Полученную реакционную .смесь перемешивают при 90-100 С в течение 3,5 ч, после чего охлаждают. Далее эту реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из этилацетата и водного раствора кислого сульфата калия, с тем, чтобы произвести окисление полученной реакционной смеси. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и затем сушат безводным .сульфатом магния.

К полученному раствору добавляют

7,4 г дифенилдиазометана, полученную в результате смесь перемешивают в те,чение 1 ч в атмосфере азота. Далее растворитель отделяют выпариванием, 151

34 а полученный остаток растворяют в

60 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 9,6 r 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(15

-нафтил)этана, образовавшуюся реако ционную смесь перемешивают при 70 С в течение 16 ч в потоке газообразного азота. Полученную в результате реакционную смесь растворяют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и затем сушат безводным сульфатом магния и растворитель отделяют выпариванием.

Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, и в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равной 1:4. В результате получают соединение, укаэанное в заголовке, в виде аморфного твердого веще25 ства, выход которого составляет 10,4 г.

ЯМР (СЭС1. ) S, ч./млн: 1,35 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,15-3,8 (4Н, мультиплет, СН -S, С-СН-N), 4,5-5,1 (ЗН, мультиплет, NH, N-СН-СО, S-CH-0 -нафтил); 6,61 и 6,70 (вместе 1Н, два вида синглета, CHPh ), 6,75 и

8,3 (21H, мультиплет, СЙ(С Н.), нафтильные протоны, фталоильные йротоны).

31d. (S)-2-амино-1-(1-нафтил)35 этил-N-фталоилцистеин.

K раствору, состоящему из 10,4 г бензгидрилового сложного эфира «S- (2-трет-бутоксикарбониламино"1-(1-наф40 тил)этил -N-фталоилцистеина в 40 мп анизола, добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. Раст-. воритель отделяют выпариванием и за45 тем к образовавшемуся остатку при постоянном перемешивании добавляют

40 мл этилацетата, 30 мл воды и 2 г бикарбоната натрия. рН реакционной смеси доводят до 5,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной кислоты.

При постоянном охлажцении с помощью льда реакционную смесь перемешивают и образовавшийся осадок,.представляющий собой соединение, указанное в за55 головке, собирают путем фильтрации и промывают смесью, состоящей из ацетона и простого диэтилового эфира в объемном соотношении между указ ж 35 14351 ными компонентами, равном 1:1. В результате получают 5 6 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл. 195-199 С.

31е. 2-(1-Нафтил)-5-оксо-6-фтал5 имидопергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, состоящему из 5,5 r

S- 2-амино-1-(1-нафтил)этил)-N-фталоилцистеина в 110 мл диметилформамида, 10 добавляют 5,1 г дифенилфосфорилазида. и 2,6 мл N-метилморфолина, и полученную смесь перемешивают в течение

15 ч при комнатной температуре. Далее к полученной смеси добавляют при пос- 15 тоянном перемешивании воду в количестве, примерно равном 200 мл, и этилацетат, в количестве, примерно равном 500 мл. Осадок соединения, укаэанного в заголовке, собирают путем 20 фильтрации и затем промывают водой и этилацетатом. В результате получают 3,5 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл.свыше 300 С.

ЯМР ((СВ ) 80) B, ч. /млн: 2, 7-4, 6 (4Н, мультиплет, СН -S, N-CH -С)

4,94 (1Н, широкий дублет, J = 8 Гц, S-CH-нафтил) 5,47 (1Н, дублет дублетов, J = 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-СО);

7,4-8,5 (11Н, нафтильные протоны, фталоильные протоны).

311. трет-Бутил альфа-(2-(1-нафтил)-5-оксо-б-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

К суспензии, включающей 3,4 r

2(1-нафтил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1-,4-тиазепина, полученного как указано на стадии р, в смеси, состоящей из 34 мл диметилформамида и

100 мл гексаметилфосфорного триамида, 40 добавляют по каплям трет-бутилбромацетата в количестве 2,25 мл и затем небольшими порциями добавляют 609 мл (55 мас.Ж) суспензии гидрида натрия в масле при 0-5 С, и процесс добавления производят в потоке газообраз45 ного азота. После завершения этого добавления полученную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем сушат безводным сульфатом магния, а далее растворитель отделяют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогексана и этилацетата в объемном соотношении, равном 2:1. В результате получают 2,6 r соединения, указанного в

51 36 з аголовке, представляющего собой кристаллический продукт, имеющий т.пл. 211-213 С.

ЯМР (CDC1 ) h ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-4,9 (6Н, мультиплет, -СН -S, W-CÍ-СО, -СН -N)p

5,30 (1Н, дублет, J = 9 Гц, N-СН-СО), 5,78 (1Н, широкий дублет, J = 10 Pg, S-CH-нафтил); 7,3-8,35 (11Н, нафтильные протоны, фталоильные протоны).

31g. трет-Бутил(альфа-(6)-амино-2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил1ацетат.

К раствору, содержащему 2,5 г трет-бутил(2-(1-нафтил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состоящей из 20 мл хлористого метилена и 2 мп метанола, добавляют 0,77 мл метилгидраэина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийся в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей иэ метанола и этилацетата в объемном соотношении, равном 1:20.

В результате получают 1,92 г соединения, указанного в заголовке, пред-::-. ставляющего собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (СПС1. ) о, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 2,11 (2Н, широкий синглет, МН ), 2,45-4,8 (7Н, мультиплет, N-СН -СО, Н М-CH-СН, S, N-CH -С) 5, 15 (1Н, дублет, J =

= 9,5 Гц, S-СН-нафтил), 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

31h. трет-Бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-амино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1 4-тиазепин-4-ил1ацетат.

К раствору смеси, состоящей из

803 г трет-бутил альфа-(б-амико-2(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил) аце тата, полученного на стадии g, и 1,13 г этил-2-бром-4-фе нилбутирата в 10 мл диметилформами37 1435151 да добавляют 0966 г карбоната натрия. ченного как указано в примере 31h

Покрученную реакционную смесь переме- растворяют в смеси, состоящей из шикают при 80 С в течение 15 ч, да- 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной лей ее растворяют в другой смеси, кислоты. Полученную смесь далее песо тоящей из этилацетата и водного ремешивают в течение 4 ч при комнатра твора хлорида натрия. Образовав- ной температуре, а затем ее концентся этилацетатный слой отделяют, рируют путем выпаривания при пониз тем его промывают водой и сушат женном давлении. К полученному осб зводным сульфатом магния, а раство- 1 татку добавляют простой дииэопропилор тель отделяют выпариванием; Полу- вый эфир и при этом одновременно печ нный остаток хроматографируют на ремешивают. Полученный в результате к лонке, заполненной силикагелем, в кристаллический порошок собирают к честве элюента применяют смесь, фильтрацией, выход составляет 447 мг. с стоящую из этилацетата и хлористо- 15 Полученный порошок растворяют в

r метилена в объемном соотношении смеси, состоящей из 2 мл этипацетам жду этими компонентами, равном та и 2 мл воды. Затем к полученному

1 30. В результате хроматографиро- растрору добавляют 0,2 г бикарбонав ния полученный продукт разделяют та натрия. рн реакционной смеси ново-, н два изомера: изомер А и изомер В дятдо 3,5путем добавления 3 н.хлорис-

26 (лагодаря наличию асимметричного товодородной кислоты. Образовавшийа ома углерода, к которому присоеди- ся в результате осадок соединения, . н на фенэтильная группа) . указанного в заголовке,,собирают пуЯИР (CDC1>) Ь, ч./млн: 1,24 (38, тем фильтрации, выход составляет т иплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН ); >> 216 мг. Образовавшийся этилацетат1 46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- ный слой отделяют и водный слой экст2 2 (28, мультиплет, Ph СН СН ), рагируют этилацетатом. Этилацетатные

2 4-4,7 {13Н, мультиплет, Ph растворы соединяют и сушат безводным

С,СН,СЦ-Н, CO СН-СН S-СН СН сульфатом магния, а затем отделяют

Н CH -CO, СО СН СНз) 5,13 (18, ши- растворитель путем его выпаривания с

° ° кий дублет, J -= -9 Гц, S-СН-нафтил), получением в результате соединения, 7, 14 (58, синглет, фенильные прото- укаэанного в заголовке, в виде крис ) 7,2-8,2 (7Н, мультиплет, наф- таллического материала. Эти кристалильные протоны). лы (дополнительно 70 мг) собирают

Изомер А элюирован первым, он фильтрацией е использованием при этол редставляет собой маслообразную суб-, б простого диизопропилового эфира. о танцию, выход составляет O 49 г. Т.пл. соединения равна 201-203 С.

Изомер В элюирован вторым, он ЯИР ((СЭ ) SO) 3, ч./млн: 1,28 представляет собой маслообразную суб- (38, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН )", станцию, выход составляет 0,46 г. 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, РЬ СН СН );

ЯИРдля изомераВ (СРС1 ), ч/млн: 2,5-5,4 (138, мультиплет, Ph

1,28 (38, триплет, J = 7,5 Гц, СОСНДНз) СН СН СН-N, протоны тиазепинового

1, 48 (9Н, синглет, трет-бутйл), 1, 8- кольца, И-СН -СО, СО, -СН „СН ), 7, 32

3,3 (2Н, мультиплет, Ph CH СН ); (5H, синглет, фенильные йротоны), 3,5-4,8 (138, мультиплет, Ph 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные

0Н HCH CН8-ИИ, СО-СН-СН -З-СН-СН протоны).

$-СН-СО, СО,СН,СН ); 5,18 (1Н, дуб- Пример 33. Альфа-(6-(1-карб. .пет, J = 9,5 Гц, S-СН-нафтил); 7,21 окси-3-фенилпропиламино)-2-(1-наф ;..

:(5H, синглет, фенильные протоны); тил)-5-оксопергидро-1, 4 тиазепин-4-. 7,35-8, 3 (7Н, мультиплет, нафтильные -ил) уксусная кислота. протоны). 216 мг альфа- (6-(1-этокси-карбоПример 22. Альфа--(6-{1-эток- нил-3-фенилпропиламино)-2-(1-нафткп)сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2(1- -5-оксопергидро"1,4-тиазепин-4-ил)—

-нафтил)"5=оксопергидро-1,4-тиазе- уксусной кислоты, полученной как опипин-4-ил)уксусная кислота. сано в примере 36Ä перемешивают с

455 мг изомера В трет-бутил аль- Бб 2 мл 1 н.водного раствора гидроокиси фа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро- натрия, и полученную смесь затем пе ддуамино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергид- ремешивают в течение 16 ч при комро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полу- натной температуре. Отфильтровывают

14351 незначительное количество нерастворимых материалов и рН фильтрата доводят до 2 путем добавления 1 н.хлористоводородной кислоты. В результате

5 получают порошкообразное соединение, которое собирают фильтрацией и затем промывают в незначительном количестве воды. В результате получают соединение, укаэанное в заголовке, в ко-. личестве 201 мг.

ЯМР ((CDq)ISO) о, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬ СН СН ); 2,56,35 (11Н, мультиплет, Ph СН СНСН-N, протоны тиазепинового кольца, N-CELLO)F15

7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7, 1-8,3 (7Н, нафтильные протоны) .

Пример 34. трет-Бутил альфа— (6-(1-зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидро20

-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

34а. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2-нафтил)этанол.

Полупродукт (сырец) 2-амина-1-(2-нафтил)зтанол, полученный путем вос- 25 становления 26 r цианогидрина 2-нафтальдегида с помощью литий-алюминий гидрида, подвергают реакции трет-бутоксикарбонилирования. В результате получают 16 r соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 99-100,5 С.

ЯИР (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,1-3,75 (3Н, мультиплет; -СН, -ОН); 4,95 (1Н, широкий ИН) 4,96 (1Н, дублет дубле«тов, J = 4,0 и 8,0 Гц, -СН-OH), 7,48,0 (7Н, мультиплет, нафтйльные протоны).

34b. 2-трет-Бутоксикарбониламино40

-1-хлор-1-(2-нафтил)этан.

16,0 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-нафтил)этанола, полученного на стадии а, хлорируют пентахлоридом фосфора в соответствии с методикой, 45 укаэанной в примере 31Ь, в результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой кристаллический продукт, имеющий .т.пл.

97-98 С. Выход составляет 9,1 г. о 50

ЯМР (CDC1 ) 8, ч. /млн: 1, 43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,4-4,0 (2Н, мультиплет, СН ), 4,93 (1H широкий

NH); 5,18 (1Н, дублет дублетов, J =

= 6,0 и 7,0 Гц, -СН-нафтил), 7,458,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

51

34с. Бензгидриловый сложный эфир

S-2 (трет-бутоксикарбониламино-1-(2-нафтыл)этила -N-фталоилцистеина.

К раствору сложного бензгидрилового эфира N-фталоилцистеина, который получают путем обработки 10 r L-цис стеин п-толуолсульфоната, 7,5 г N-этоксикарбонилфталимида, 6,2 r бикарбоната натрия и 7,4 r дифенилдиазометана, в соответствии с методикой, описанной в примере 31с, и 9,6 r

2-трет-б уток сикарбониламино-1-хлоро-1-(2-нафтил)этана (полученного как было описано на стадии bj в 80 мл диметилформамида, добавляют 7,3 г карбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газообразного азота в течение 18 ч при

80 С. Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают

12,3 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое аморфное вещество.

ЯИР (CDC1 ) о, ч./млн: 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, СН Б, С-СН -N); 4,22 (1Н, триплет, J = 4,5 Гц, S-CH-нафтил);

4,67 (1H, широкий, NH), 5,05 (1Н, мультиплет, N-СН-CO) °, 6,79 и 7,82 (вместе 1Н, 2 вида синглета, CHPh ), 7,0-8,0 (21Н, мультиплет, СН(С Н ) нафтильные протоны, фталоильные протоны).

34d. S- (2-Амино-1-(2-нафтил)этил„ -N-фталоилцистеин.

В 12,3 r бензгидрилового сложного эфира S-2- (трет-бутоксикарбониламино-1-(2-нафтил)-этил)-Н-фталоилцистеи на, полученного как указано на стадии 6- подвергают реакции с трифторуксусной кислотой с целью удаления

его трет-бутильной группы, с использованием методики, приведенной в примере 31d. В результате получают

«соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошкообразный материал, имеющий т.пл. 196-200 С.

Выход этого соединения составляет

6,6 r.

34е. 2- (2-Нафтил) -5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин., 6,5 r S- 2-амино-1-(2-нафтил)этил)-N-фталоилцистеина, полученного на стадии d, подвергают реакции конденсации и циклизации, с использованием азида дифенилфосфорида в соответствии с методикой, описанной в приме41 1435151 42 ре 31е. В результате получают соеди- ванию с помощью 1,08 r этил 2-бромоНение, указанное в заголовке, размяг- -4-фенилбутирата, в соответствии с чающееся при температуре свыше 270 С методикой, описанной в примере 31h.

И имеющее т.пл. 283-285 С. Выход со- Полученный продукт хроматографируют

5 ставляет 4,25 r. на силикагеле с использованием в каSIMP ((CD/

34Е. трет-Бутил альфа- (2-(2-наф- изомер А и изомер В (благодаря нали,тил)-5-оксо-б-фталимидопергидро-1,4- чию асимметричного атома углерода, -тиазепин-4-ил)ацетат. к которому присоединена фенэтильная

4,15 г 2-(2-нафтил)-5-оксо-6-фтал- 18 группа). имидопергидро-1,4-тиазепина, получен- Изомер А элюирован первым, он ного как описано на стадии е обраба- представляет собой маслообразную субтывают трет-бутилбромацетатом в со- станцию, выход этого изомера составответствии с методикой, описанной в ляет 0,47 r, примере 31f В результате получают ЯМР (CDC1 ) 8, ч./млн: 1,25 (ЗН, ;соединение, указанное в заголовке, триплет, J = 7 4 Гц, CO CH CH ) в количестве 3,35 г, представляющее 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7 собой твердый кристаллическии продукт, 2, 2 (2Н, мультиплет, Ph СН СН ), 2,4имеющий т.пл. 208-209,5 С. 4,6 (12Н, мультиплет, Ph СЙ СН -СН-NH iI

ЯМР (CDCl>) 3, ч./млн: 1,47 (9Н, 25 протоны тиаэепинового кольца, - синглет, трет-бутил); 2,9-4;85 (7Н, N-СН -СО); 4,14 (2Н, квартет, ;мультиплет, N-CH -СН) (нафтил S-СН, = 7,5 Гц, СО СН СН. ); 7,20 (5H, синг N-СН -CO); 5,? 2 1Н, дублет дублетов, лет, фенильные протоны); 7, 1-7,9 ,J = 2,0 и 10,0 Гц, N-СН-СО) ", 7,3-8,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны). ,(11Н, мультиплет, нафтильные прото- Изомер В элюирован вторым, он ны, фталоильные протоны),. представляет собой маслообразную суб34g. трет-Бутил альфа-36-амино- станцию, выход этого изомера равен

; — j2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- 0,50 г.

l --тиазепин-4-ил)ацетат. ЯМР (СРС1, ) Р, ч. /млн; 1, 27 (ЗН, 3,25 г трет-бутил альфа-I2-(2-наф- триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СНэ), тил)-5-оксо-6-фталимидопергидро- f,4- 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7, †.тиазепин-4-ил)ацетата, полученного 2,25 (2Н, мультиплет, Ph CH CH ), на стадии Х, подвергают реакции де- 2,5-4,6 (12Н, Ph СН СН -CH-МН, профталоилизации с использованием метил- тоны тиазепинового кольца, N-СН -СО), гидразина в соответствии с методикой, 4,16 (2Н, квартет, J = 7,4 Гц, описанной в примере 31g, с получением СО„СН СН.); 7,20 (5H, синглет, фе<о в результате 2,6 r соецинения, ука- нильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, мульзанного в заголовке, представляющего типлет, нафтильные протоны). собой аморфный порошок. Пример 35. Альфа-(6-(1-этокЯМР (СЭС1 ) 9, ч./млн: i 49 (9H сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2синглет, трет-бутил); 2,26 (2Н, синг- -(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тилет, НН ), 2,45-4,75 (ЗН, мультиплет, азепин-4-ил1уксусная кислота. протоны тиазепинового кольца,, 0,47 г изомера В трет-бутил аль-N-СН -СО); 7,2-7,9 (1H, мультиплет, фа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпронафтильные протоны, фталоильные про- пиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидтоны) . ро-1, 4-тиаз епин-4-ил) ацетата, полу34Ь. трет-Бутил альфа- (6-(1-этак- ченного как указано в примере 34h, сикарбоннл-3-фенилпропиламнно)-2-(2- подвергают реакции детретбутилирова-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- ния с помощью трифторуксусной кисло -4-ил ацетат. ты в соответствии с методикой, опи0 85 г трет-бутил альфа-6-амичо- 55 санной в примере 36. В результате

9 — P-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- получают 0,42 r соединения, указанно-тиазепин-.4-ил)ацетата, полученного го в заголовке, представляющего сона стадии g, подвергают И-алкилиро- бой кристаллический порошкообразный

44 та используют смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида с обьемным соотношением между этими компонентами, равным i 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой кристаллический материал, имеющий т.пл.

103-105 С. Выход составляет.13,2 г.

ЯИР (CDC1 ) 5, ч./млн: 1,42 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,9-3,7 (ЗН, мультиплет, -СН вЂ, ОН)", 4,83 (1Н, дублет триплетов, J = 4,0 и 8,0 Гц, -СН-ОН); 5,0 (1Н, широкий, NH); 6,957,32 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца).

37Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-хлоро-1-(3-тиенил)этан.

К раствору, состоящему из 12,2 г

2-трет-бутоксикарбониламино-1(3-тиенил)этанола, полученного на стадии а, в 100 мл абсолютного хлористого метилена, добавляют 10,4 r пентахлорида

,фосфора в 200 мл абсолютного метиленхлорида, добавление проводят при

0-(-5) С. После завершения операции добавления полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем к полученной реакционной смеси добавляют 4 н.водный раствор гидроокиси натрия, полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Образовавшийся слой хлорида метилена отделяют, промывают большим количеством воды и затем сушат безводньЫ сульфатом магния, растворитель отделяют путем выпаривания. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана в соот- ношении 1:4. Выход продукта, указан-, ного в заголовке, составляет 7,3 г, т. пл. 63-65 С.

ЯМР (CDCl ) 8, ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,43-3,81 (2Н, мультиплет, .-CH -); 4,7"5,3 (ЗН, мультиплет, -СН-С1, NH), 7,0-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) .

37с. Бензгидриловый сложный эфир

S- (2-трет-бутоксикарбониламино-1-(3-тиенил)этил) -И-фталоилцистеина.

К раствору, содержащему 10,0 г

L-цистеина и-толуолсульфоната и

7,5 r N — этоксикарбонилфталимида в

68 мл диметилформамида, добавляют

6,2 r бикарбоната натрия, процесс добавления проводят в атмосфере. aso43 143515 материал, размягчающийся при температуре, начиная от 115 С, и имеющий о т.пл. 175-180 С °

ЯИР ((СЭ ) SO) Р, ч./млн: 1,30 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН. );

2,0-2,35 (2Н, мультиплет, РЬСН СН );

2,55-. 5,2 (13Н, мультиплет, РЬСЙ -СН—

-СН-N протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО, СО СН СН ); 7,33 (5H, синглет, фенильные протоны), 7,2-8,1 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

Пример 36. Альфа-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1 4-тиазепин-4-ил)Р .3 15 уксусная кислота.

200 мг альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной как описано в примере 35, гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 37, и в результате получают 133 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошкообраз" ный материал.

ЯИР ((CD )< S0) 3, ч. /млн: t,7-2, 1 (2Н, мультиплет, Ph СН2СН ); 2,54,8 (11Н, мультиплет, Ph CH СН -СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО), 7,30 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,2-8,1 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

II p и м е р 37. трет-Бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2 †(3-тиенил)пергидро-1, 4-тиаз епин-4-ил) аце тат.

37а. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(3-тиенил)этанол.

Полупродукт (сырец) 2-амино-1-(340

-тиенил)этанол, который получен путем восстановления 28 г цианогидрина 3-тиофенкарбоальдегида с помощью литий-алюминий гидрида, перемешивают с 30 мл триэтиламина и 44 r ди-трет45

-бутилпирокарбоната в 200"мл метанола в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь далее концентрируют путем выпари вания при пониженном давлении, получен- 50 ный остаток подвергают растворению в этилацетате и воде. Образовавшийся органический слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатам магния, а растворитель отделяют путем выпаривания. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюен45 14351 та. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 5 ч при 90о

Э 100 С. Далее эту реакционную смесь охлаждают и ее выпивают в смесь, соЪ 5 стоящую из этилаЦетата и кислого сульфата калия, с тем, чтобы произВести ее окисление. Образовавшийся органический слой отделяют, промыва от водным раствором хлорида натрия и затеи сушат безводным сульфатом магния. Далее к полученному реак ционному раствору добавляют 7 4 г диУ фенилдиазометана, этот процесс добав:ления проводят в атмосфере азота,,и полученную смесь перемешивают в те;чение 1 ч. Этот растворитель удаля-. ют выпариванием, а образовавшийся остаток растворяют в 60 мл диметнлформамида. Далее к этому раствору добавляют 8,0г2-трет-бутоксикарбонил;амино-1-хлоро-1-(3-тиенил)этана, по лученного на стадии Ь, и 8,6 г карбоната натрия, причем процесс добавления проводят В атмосфере азота, и полученную реакционную смесь перемео шивают в течение 16 ч при 70 С. Эту реакционную смесь далее выливают в

; смесь, состоящую из этилацетата и .воды. Образовавшийся органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат безводным, сульфатом магния, растворитель отделяют выпариванием. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной сихагкагелем, причем в качестве э:поента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана с объемным соотношени40 ем между этими компонентами, равным

1:4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой твердый аморфный продукт, выход продукта составляет

10,9 r.

ЯМР (CDCI. ) 8, ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил); 3, 1-3, 6 (4Н, мультиплет, СН Я, 3-S-СН -И), 4,12 (1Н, широкий триплет, .1 = 7 Гцр

S-СН-тиенил); 4,5-5,05 (2Н, мультиплет, NHN-ÑÍ-СО); б 76 (1Н, синглет, СНРЬ, ).; 6,85-7,3 (138, мультинлет, CH(C Н ), протоны тиофанового .кольца); 7,4- 7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

37d. S-(2-амино-1-(3-тиенил)этил-И-фталоилцистеин.

К раствору, состоящему из 10,9 г бензгидр1ллового сложного эфира S-j251

4Ü

-трет-бутоксикарбоннламино-1-(3-тиенил)этил)-Ы-фталоилцистеина, полученного на стадии с, в 40 мл анизола, добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты, полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 ч при комнатной .температуре, Растворитель отделяют выпариванием и затем к образовавшемуся остатку добавляют 40 мл этилацетата, 30 мл воды и 2,4 r бикарбоната натрия, процесс добавления проводят при постоянном перемешивании, рН полученной реакционной смеси доводят до 5,8 путем добавления 3 н. хлористоводородной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивают и одновременном охлаждении льдом, образовавшийся осадок, представляющий собой соединение, указанное в заголовке, собирают фильтрацией и промывают смесью, состоящей из ацетона и диэтилового простого эфира, в соотношении между этими компонентамн, равном 1:1. В результате получают 5,9 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.размягче ния 165 С.

37е. 5-Оксо-6-фталимидо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин.

K раствору, состоящему из 5,8 г

Р б

8- L2-амино--1-(. -тиенил)-этил1-N-фталоилцистеина, полученного на стадии d, в 100 мл диметилформамида, добавляют 7,7 r азида дифенилфосфорила и 3, 1 мл N-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение

15 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 200 мл воды и 500 мл этнлацетата, добавление проводят при перемешивании и в результате получают соединение, представляющее собой твердое вещество, выход составляет

2,7 r. Далее образовавшийся органический слой фильтрата отделяют и выпаривают с получением дополнительного количества соединения, указанного в заголовке. Это соединение собирают фильтрацией с использованием при этом незначительного количества этилацетата и диэтилового простого эфира, выход составляет 1,4 г. Общий выход соединения, указанного в заголовке, составляет 4,1 r, т.пл. 274 С.

ЯИР ((CD>) SO) 8, ч./млн: 2,954,35 (5Н, мультиплет, СН -S-СН(тиентлл)-СН -N), 5,31 (1Н, дублет дублетов, J = 4,5 и 8,0 Гц, N-CH-CO), 7;05-7,15 (1Н, мультиплет, протон в

ЯМР (CDC1 ) 3, ч./млн: 1,23 (1H, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН, СН ), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил),1,72,2 (2Н, мультиплет, Ph СН СН ), 2,3-4,6 (14Н, мультиплет, Ph

CH СН СН-ИН,.протоны тиазепинового кольца, N-CH -СО, СО СН СНэ), 6,97,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе 47 143515

4-положении тиофенового кольца), 7,47,5 (2H, мультиплет, протоны в 2и 5-положениях тиофенового кольца);

7,82 (4Н, синглет, фталоильные протоны); 8,02 (1Н, широкий, NH).

37f, трет-Бутил альфа-(5-оксо-6-фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетат-.

К суспензии, состоящей из 4, 1 г

5-оксо-6-фталимидо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепина, полученного на ,стадии е, в 60 мл диметилформамида, добавляют по каплям 2,2 г трет-бутилбромацетата, а далее добавляют в

15 потоке азота 593 мг (50 мас.7) суспензии гидрида натрия в масле, при

0-(-5) С. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 20 мин и затем выливают в смесь, состоящую из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатный"слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, а растворитель отделяют выпариванием. Образовавшийся полутвердый остаток собирают фильтрацией с использованием этилацетата и диизопропилового простого эфира и в результате получают 3,7 r соединения, указанного в заголовке, имеющего т.пл. 157-160 С (с разложением).

ЯМР ((CD>)< SO) 3, ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 2, 8-4, 6 (7Н, мультиплет, СН -8-СН(тиенил)— ,-CH N, N-СН -СО); 5, 60 (1Н, дублет дублетов, J = 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO} )

7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,7-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

37g. трет-Бутил альфа-.(6-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил1ацетат.

К раствору, состоящему из 3,6 r трет-бутил альфа- t5-оксо-6-фталими45 до-2-(3-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного на стадии f в 40 мл хлористого метилена и

10 мл метанола, добавляют 1,8 мл метилгидразина и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку при перемешивании добавляют хлористый этилен. Образовавший55 ся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, sa1

48 полненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношением между этими соединениями, равным

1:4:5. В результате получают 2,33 r соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердый материал, имеющий т.пл. 1 15-1 17 С.

SIMP (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,10 (2Н, широкий синглет, ИН ); 2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового кольца, -N-СН СО)", 6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) .

37h. трет-Бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

К раствору, состоящему из 0,47 г трет-бутил альфа (6-амино-5-оксо-2†(З-тиенил)-пергидро-1,4 — тиазепин-4-ил)ацетата, полученного на стадии g, и 0,8 r этил-2-бром-4-фенилбутирата в 7 мл диметилформамида, добавляют

1,0 г карбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 70 С, а далее ее растворяют в этилацетате и водном растворе хлорида натрия. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель"отделяют выпариванием. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и хлористого метилена при объемном соотношении между указанными компонентами, равном i:20, и в результате хроматографирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию,асимметричного атома углерода, f к которому присоединена фенэтильная группа). Вначале элюируют изомер А, представляющий собой маслообразный продукт, его выход составляет 0,27 r.

49 1435 нового кольца}, 7,19 (5H, синглет, фенильные протоны).

Вторым элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное соединение, его выход составляет 0,30 r.

SIMP (CDC1 ) Я, ч./млн: 1,25 (ЗН, ; триплет, 3 = 7,5 Гц, СО СН СН,); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-! 2, 2 (2Н, мультиплет, Ph СН СН );

2,5-4,55 (14Н, мультиплет, Ph

СН СН СН-NH) протоны тиазепинового кольца, N-CH -СО, СО СН H. ), 6,9, 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца); 7,19 (5Н, синглет, ,фенильные протоны).

Пример 38. Альфа-(6-(1-этаксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота.

300 мг изамера В трет--бутил аль-. фа-{6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-илfацетата, полученного как указано в примере 37Ь, растворяют в 1,8 мл анизала и в 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную реакционную, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем ее концентрируют путем выпаривания при понигенном давлении.

Далее добавляют к полученному остатку простого диизопропилового эфира при перемешивании и в результате по" лучают порошкообразный остаток (нерастворимый, который собирают фильтрацией„ с получением 258 мг порошка).

Далее и суспензии этаго порошка в

4 мл воды добавляют 0,3 г бикарбоната натрия и 10 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение

10 мин, рН реакционной смеси доводят да 2,5 путем добавления 3 н.хларистоводородной кислоты. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом.

Образовавшиеся в результате этилацетатные растворы соединяют и сушат безводным сульфатом магния. Отделитель удаляют путем выпаривания, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в форме .кристаллического порошка, Порошок собирают фильтрацией и промывают смесью, состоящей из диизапропиловога простого эфира и циклогексана, и в результа те получают 205 мг соединения, указанного в заголовке, которое размяг50

55 подвергают реакции N-алкилирования с использованием 0,86 г бутил-2-бром

-4-фенилбутирата, с использованием методики, которая описана в примере 37h. Полученный в результате продукт реакции хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с ,использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотноше151 50 чается при температуре, примерно равной 140 С, и имеет т.пл. 165 С, ЯМР (CDC1 ) Р, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН ), 1,92,5 (2Н, мультиплет, Р? СН СН ); 2,54,7 (13Н, мультиплет, Ph СН СН СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН СО

СО СН СН. СН), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7, 19 (5H, сннглет, фенильные протоны).

Пример 39. Альфа-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-215 -(З-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота.(соединение 82).

150 мг альфа- (б-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной как описано в примере 38, перемешивают с

2 мл 1 н.воднага раствора гидроокиси натрия, полученную смесь перемешиваниют в течение 16 ч. рН реакционной

2- смеси затем доводят до 2,0 с помощью

1 н.хларистоводародной кислоты, по-. лученный в результате твердый материал, который представляет собой соединение, указанное в заголовке, со -". бирают фильтрацией и промывают небольшим количествам воды и простого диизапрапиловога эфира, с получением в результате 120 мг продукта, указанного в заголовке.

ЯМР ((С0 ) $0) 8, ч./млн: 1,7-2 )

З5 (2Н, мультиплет, Ph СН СН ), 2,5-4,6 (11Н, мультиплет, Ph СН СН СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH C0)", 7, 1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тиофеноваго кольца), 7,27

4О (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 40. трет-Бутил альфа-(б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат, 45 0,66 " трет-бутил альфа (6-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)) ацетата, синтезированного как описано в примере 37g, 5! 14351 нием между указанными компонентами, равным 1:20. В результате хроматографирования получают 2 изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Первым элюируют изомер А, который представляет собой маслообразное соединение, выход составляет 140 мг.

ЯМР (CDC1 ) 3, ч./млн: 0,7-1, 1 (ЗН, мультиплет, СН от норм-бутила);

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1, 12,3 (7Н, мультиплет, СО СН (СН ). СН

Ph СН СН, NH), 2,3-4.,5 (13H, мультиплет, Ph СН„СН -СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО, СО СН<(СН ) СН. ), 6,85-7,3 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).

Вторым элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное соединение, его выход равен 140 мг.

ЯМР (CDC1 ) У, ч./млн: 0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз-норм-бутила);

1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1, 12,3 (7Н, мультиплет, СО СН (СН ) СНз

Ph СН, СН, NH), 2,4-4,5 (13H, мультиплет, PhCH .CH -CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH -СО;

СО СН (СН ) СН з), 6, 85-7, 5 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).

Пример 41. Альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти.азепин-4-ил уксусная кислота, 130 мг изомера В трет-бутил альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергид40 ро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как указано в примере 44, обрабатывают трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой опиЭ

45 санной в примере 48, для удаления третбутильной труйпы, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошок, имеющий т.пл. 156 С, выход составляет 70 мг. о 50

ЯМР (CDClg) Б, ч./млн: 0,7-1, 1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила) 1, 1-1, 9 (4Н, мультиплет, СО СН (СН ) СН ), 2,0-2,6 (2Н, муль-. типлет, Ph CH CH ) 2,6-4,9 (13Н, мультиплет, Ph СЙ СН -CH-N, протоны тиазепинового кольца, И-СН -CO, СО СН (СН ) СН ), 6,75-7,3 (ЗН, муль52 типлет, протоны тиофенового кольца)

7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 42. трет-Бутил альфа -6 L-1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

42а. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2-тиенил)этанол.

Полупродукт (сырец) 2-амино-1-(2-тиенил)этанол, полученный путем восстановления 62 г цианогидрина 2-тиофенкарбоальдегида с помощью литийалюминий гидрида, подвергают реакции трет-бутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 37а, и в результате получают

45 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 101-102 С.

ЯМР (CDC1 >) F, ч. /млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-3,6 (ЗН, мультиплет, -СН вЂ, ОН), 5,0 (1H, дублет дублетов, J = 7,0 и 7,5 Гц, CH-ÑÍ), 4,8-5,2 (1Н, широкий триплет, NH), 6,94 (2Н, мультиплет, протоны при 3- и 4-положениях тиофенового кольца), 7,18 (1Н, мультиплет, протон при 5-положении тиофенового кольца) 42Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-хлоро-1(2-тиенил)этан.

Используя методику, описанную в примере 37Ъ, 15 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-тиенил)этанола хлорируют пентахлоридом фосфора с получением в результате 13,6 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический о продукт, имеющий т.пл. 40-43 С. Полученную при этом субстанцию используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того что ее подвергают разложению при хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем.

ЯМР (СЭС1. ) 8, ч./млн: 1,43 (9Н, синглет,.трет-бутил); 3,5-3,8 (2H, мультиплет, -СН -); 4,90 (1Н, широкий мультиплет, NH); 5,21 (1Н, дублет дублетов, J = 6,0 и 7,0 Гц, -СН-Сl), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца).

42с. Бензгидриловый сложный эфир

S- (2-трет-бутоксикарбоннламино-1-(2-тиенил)этил)-И-фталоилцистеина.

1435151

Используют методику, описанную в примере 38с, бензгидрнловый сложный эфир N-фталоил-L-цистеина, полученный из 10 г Ь-цистеина и-толуолсульфоната, 7,5 г N-этоксикарбонилфталимида, 6, 2 г бикарбоната натрия и

7,4 г дифенилдиаэометана и 10 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1.-xJIopo -1(2-тиенил)этана, полученного как указано на стадии Ь» растворяют в

60 мл диметилформамида. Е полученному раствору добавляют 8,6 r карбоната натрия, а затем полученную смесь »перемешивают в течение 16 ч при 60 С в потоке газообразного азота. Далее полученную реакционную смесь обрабатывают в соответствии с методикой., указанной в примере 38с, с получением в результате соединения» указанного в заголовке, представляющего собой твердый аморфный процукт, выход составляет 7,3 r.

ЯИР (CDC1 ) 3 » ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-3,7 (4Н» мультиплет, CH

1,7 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошок палево-желтого цвета.

42е. 5-Оксо-6-фталимндо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаэепин.

Используя методику. указанную в примере 37е, 1,7 г S- 12--амина-1-(2-TIIeIIIUI) szIIII)-N-фталоипц» стенна» полученного на стадии Й„ подвергают реакции циклизации путем конденсации, с использованием 1,75 мл азида дифе-, нилфосфорила, с получением в результате соединения, укаэанного в заголовке, в количестве 1,15 г, имеющего т.,пл. 183-184 С.

54

ЯмР ((CD ) SO) 8, ч./млн: 2,953 95 (4Н мультиплет СН -S N-СНа-C);

4,46 (1Н, дублет дублетов, J = 4,0 и 8,0 Гц, S-CH-тиенил), 5,38 (1Н, дублет дублетов, 3 = 5,0 и 8,0 Гц, N СН-СО), 6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,87 (4H, синглет, фталоильные Йротоны), 8,12 (1H» широкий триплет, J =

7,0 Гц, ИН}

421. трет-Бутил альфа- (5-оксо-6-фталимидо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

Используя методику, указанную в примере 37f, 1,6 г 5-оксо-6-фталимидо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепина„ полученного на стадии е обрабатывают трет-бутилбромацетатом, с по20 лучением в результате соединения. указанного в заголовке, в форме кристаллов и имеющего т.пл. 183-184 С.

Выход составил 1,15 r.

ЯМР (СЭС1 ) 8, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,9-4,9 (7Н, мультиплет, N-СН -СН(тиенил)-$-СН

N-СН -CO) 5,67 (1H, дублет дублетов, J = 3,0 и 10,0 Гц, N-CH-СО), 6,957,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе3G нового кольца); 7,65-8„0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

42g. трет-Бутил альфа-(6-амино-5. -оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-ти азепин-4-ил)ацетат.

Применяя методику, описанную в

З примере 37 1,1 г трет-бутил альфа-(5-оксо-6-фталимидо-2-(2-тиенил)пергидро-1, 4-тиаэепин-4-ил) ацетата, полученного на стадии f подвергают реакции дефталоилизации с помощью

4О метилгидразина, с получением в результате 0,52 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошкообразный о материал, имеющий т.пл. 84-86,5 С.

ЯМР (СПС1э) Р, ч./млн; 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил},, 2,29 (2Н, широкий синглет, ИН ); 2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового кольца, -И"СН -CO), 6,75-7,2 (ЗН, 5О мультиплет, протоны тиофенового кольца).

42Ь. трет-Бутил альфа-6 (1(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепинББ -4-ил)ацетат.(соединение 119).

Применяя методику, описанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил альфа- (6-амико-5-оксо-2-(2 тиенил)пер51 56 ставляет 83 мг. Полученный продукт имеет температуру размягчения, равную примерно 135 С, и т.пл. 168 С.

ЯМР ((СР,) „БО) 8, ч. /млн: 1, 26 (ЗН, триплет, 3 = 7,3 Гц, СО СН CH ),, 1.9-?,3 (2Н, мультиплет, Ph СН, СН ); 2,5-5,1 (13Н, мультиплет, Ph

СН СН -CHN, протоны тиазепинового кольца

И-СН СО, СО СН СН ), 7,0-7,6 (3Н, мультиплет, протойы тиофенового кольца); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 44. Альфа-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил1 уксусная кислота.

Применяя методику, указанную в примере 39, 70 мг альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-DK со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты, полученной как указано в примере 43, подвергают реакции гидролиэа с применением гидроокиси натрия. В результате получают 52 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.

ЯИР ((СЭ ) SO) Я, ч./млн. 1,7

2,05 (2Н, мультнплет, Ph СН СН );

2,5-4,8 (11Н, мультиплет, РЬ СН СН—

-СН-N, протоны тиаэепинового кольца

N-СН СО), 7,0-7,55 (3H, мультиплет, протоны тиофенового кольца)," 7,28 (5H, синглет, фенильные протоны).

Пример 45. трет-Бутил альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1, 4-тиаэ епин-4-ил ацетат.

Применяя методику, указанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил альфа-(6-(амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4 — тиаэепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 42я, подвергают реакции N-алкилирования с применением 0,52 г бутил-2-бромо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотношением между указанными компонентами, равным 1:20. В результате хроматографирования смесь разделяют на два иэомера: иэомер А и иэомер В (наличие которых обусловлено,асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фенэтшп,пая группа) .

14351 гидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного на стадии g, подвергают реакции N-алкилирования с использованием 0,64 r этил 2-бромо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, залолненной силикагелем, в качестве элюента применяют смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида, с полу- 10 чением в результате двух изомеров: изомера А и изомера В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа) .

Из фракции, элюированной первой, получают О, 21 г изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯИР (СЭС1, )о, ч./млн: 1,24 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН СН.), 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,72,3 (2Н, мультиплет, Ph CH CH ), 2,4-4,8 (14Н, мультиплет, РЬ СН СН

-СЯ-NH, протоны тиазепинового кольца, N-СН СО, СО СН СНэ); 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 7,20 (5H, синглет, феьпцтьные протоны).

Из фракции, которую элюируют второй, получают 0,30 r изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯИР (СВС1, ) Р, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО СН CH );

1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,82,25 (2Н, мультиплет, Ph СН СН ), 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph СН СН—

-СН-NH протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО), 4,15 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц, СО СН СН ), 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 7,20 (5Í, синглет, фенильные протоны).

Пример 43. Альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок45 со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

Применяя методику, указанную в примере 38, 0,3 r изомера В трет-бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как указано в примере 42h, подвергают реакции детретбутилирования с помощью трифторуксус- 55 ной кислоты. В результате получают целевое соединение в форме кристаллического порошка, причем выход со1435151 58

Иэ фракции, которая элюнрована первой, получают 125 MI изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯИР (CDC1 ) F ч./млн: Оу!-1„.1

: (ЗН, мультиплет, СН нсрм-бутила),,1,46 (9Н, синглет, трет-бутил}, 1, 1 2,3 (6Н, мультиплет, СО СН (СН <) СН., РЬ СН СН ); 2,3-4,7 (14Й, мультиплет, Ph СН СН CH-МН, протоны тиазепинового кольца, N-CH СО, СО СН (СН,) СНз) ;

6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7у18 (5H, муль,типлет, фенильные протоны).

Из фракции, которая элюирована второй, получают 120 мг изомера В, представляющего собой маслообразную субстанциюо

ЯМР (СЭС1 ) о, ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН> норм-бутила) 1

,1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 1,1 2,3 (6Н, мультиплет, СО CH (CH ) СН

I Ph CH

6,85-7,35 (ЗН, мультиплет„ протоны ,, тиофенового кольца), 7, 18 (5H синг лет,фенильные протоны).

Н о и м =". р 46. Альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота.

Используя методику, указанную в примере 42, 120 мг изомера В трет-бутил альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-, вЂ.3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил) пергидро-1, 4-тиазе гин-4-ил) ацетата, полученного как описано в примере 45, подвергают реакции детретбутилирования с использованием три.фторуксусной кислоты, с получением в результате 75 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошкообразного продукта.

ЯМР (CDC1 ) F ч. /млн: О, 7-1 „1 (ЗН, мультиплет, СНз норм-бутила), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, СО СН,(СН,) СК.); 1,9-2,5 (2Н, мультиплет„ Ph СН СН ); 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph СН СН СН-N, протоны тназепинового кольца, N-СН СО, СО CH (СН )СН.).; 6,8-7,35 (,ЗНо мультиплет протоны ткофеноього кольца}q

7,20 (5H, синглет, фенильные прото-, ны) .

Н р и м е р 47. трет-Бутил альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропнл10 амино}-2-(2-фурил)-5-оксопергидро— 1,4 — тиазепин-4-ил) ацетат.

47а, 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2-фурил)этанол, Используя методику, описанную в примере 37а, полупродукт (сырец)

2-амино-1-(2-фурил)этанол, полученный путем восстановления 63 г цианогидрина фурфурола с помощью литий-алюминий гидрида, подвергают реакции третбутоксикарбонилизации с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в форме кристаллов, о имеющего т.пл. 89-90 С. Выход составляет 36,7 r.

ЯМР (CDC1 ) о, ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, -СН вЂ, ОН); 4,74 (1Н,. дублет триплетов, J = 5 и 6,5 Гц, -СН-ОН), 5,07 (1Н, широкий триплет, J = 5 Гц, NH), 6,28 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,33 (1Н, мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца).

47Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-хлоро-1-(2-фурил)этан.

Используя методику, описанйую в

30 примере 37Ъ 14 г 2-трет-бутоксиу карбониламино-1-(2-фурил) этанола, полученного на стадии а, обрабатывают пентахлоридом фосфора с получением в результате 15 г соединения, укаэанного в заголовке, в форме кристаллов, имеющего т.пл. 75-77 С. Этот материал используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того, что при хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем, 40 происходит разделение этого материала.

ЯИР (CDCl> о, ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет, -СН -)у 5,00 (1Н, широкое, МН), 5,05 11Н, дублет дублетов, J = 5,5 и 6,5 Гц, -СН-С1), 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,39 (1Н,,мультиплет, протоны в 5-положении

50 фуранового кольца), 47с. Бензгидриловый сложный эфир

S-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фурил}этил)-N-фталоилцистеина.

Используя методику, описанную в примере 37с, бензгидриловый сложный эфир N-талоил-L-цистеина, полученный из 15 r L-цистеина п-толуолсульфоната, 11,3 r М -этоксикарбонилфталимида, 60

5151

59 143

9,3 г бикарбоната натрия и 11 г дифенилдиазометана, и 15 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлоро-1-(2-фурил)этана, полученного на стадии Ь, растворяют в 90 мл диметилформамида.

К этому раствору далее добавляют

12,9 r карбоната натрия, и полученную смесь перемешивают в течение о

16 ч при 60 С в. потоке газообразного азота. Далее проводят обработку реакционной смеси в соответствии с методикой, указанной в примере 37с, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое аморфное вещество.

Выход составил 7,6 r.

ЯМР (CDCl)) 8, ч./млн: 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, СН Б, С-СН вЂ, N) 4, 13 (1Н, широкий триплет, J = 7,5 Гц, -S-CH-фурил); 4,7-5, 1 (2Н, мульти» плет, NH, N-CH-СО); 6,22 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца) 6,84 (1Н, синглет, СН(С6Н ), ); 7,20, 7,27 (вместе

10Н, каждый синглет, СН(С6Н ) ), примерно 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца);

7,55-7,95. (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

47d. 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-i,4-тиазепин.

К раствору, состоящему из 7,6 г бензгидрилового сложного эфира S- j2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фурил)этил -N-фталоилцистеина, полученного на.стадии с, в 30 мл анизола, добавляют 30 мл трифторуксусной кислоты, и этот процесс проводят при охлаждении льдом. В результате полученная смесь мгновенно изменяет свою окраску на коричневую и далее эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате, а затем к полученному раствору добавляют 2 г бикарбоната натрия и воды, смесь далее перемешивают. Водный слой, характеризуемый величиной рН, равной 73 отделяют от этилацетатного слоя, имеющего коричневый цвет. Величину рН водного слоя доводят до значения, равного 5,5, путем добавления 3 н. ,хлористоводородной кислоты, и образовавшийся раствор выпаривают до получения сухого материала. Полученный таким образом остаток, содержащий

S- (2-амино-1- (2-фурил) э тил) -NN-фталоилцистеин, суспендируют в 60 мл диметилформамида. К полученной таким образом суспензии далее добавляют

2 мл N-метилморфолина и 5 r азида дифенилфосфорила. Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем к этой смеси добавляют воду и этилацетат.

Образовавшийся этилацетатный слой отделяют и сушат безводным сульфатом магния, а растворитель отделяют выпариванием. В результате получают целевой продукт в форме кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт собирают путем фильтрации с использованием незначительного количества этилацетата и простого диэтилового эфира, в результате получают соединение, указанное в заголовке, а. имеющее т.пл. 135 С. Выход составля

25 ет 1,18 r

ЯМР ((СП ) $0) о, ч-./млн: 3,26 (2Н, широкий дублет, J = 6 Гц, N-СН -С), 3,5-4,35 (ЗН, мультиплет, 3-СН1фурш ); N-СН-СН -3) 3,33 (1Н, триплет, J = 6 Гц, N-СН-CÎ); 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца) 7,50 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца); 7,78 (4Н, синглет, фталоильные протоны).

47е. трет-Бутил альфа- 2-(2-фурил)-5-оксо-б-фталнмидопергидро-1,4-тиаз епин-4-ил) аце тат .

Используя методику, описанную в

40 примере 37f 1 15 г 2-(2-фурил)-окt 9 со-6-фталнмидопергидро-1-тиациклогептана, полученного на стадии d обрабатывают трет-бутилбромацетатом с получением в результате 0,86 r co единения, указанного в заголовке, 45 в форме кристаллов, и имеющего т.пл..

158-161 С.

ЯМР (CDCl ) Р, ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,9-4,6 (7H, мультиплет, N-CH<-СН(фурил)-S-CEiz, N-СН -СО) ; 5,58 (1Н, дублет, дублетов, 1 = 4,5 и 8,0 Гц, -N-СН-CO)

6;33 (2Н, мультиплет, протоны и в

3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,37 (1H мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца), 7,587,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

151 62

ЯЩ (CDC1 ) 8, ч./млн: 1,22 (ЗН,,триплет„ Л = 7,5 Гц, С02СН2СН )»

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил) 1,72,2 (2Н, мультиплет, Ph СН2СН2), 2,44»5 (4Н, мультиплет, Ph СН2СН2СН-NH-, протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО, С02СН СН ) 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положе10 нии фуранового кольца) 7, 13 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положе» нии-фуранового кольца).

Из фракции, которая элюирована второй, получают 0,30 г изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯИР (СЭС1, ) о » ч./млн: 1,75-2,3 (2Н, мультиплет» РВСН СН2), 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, РВСН СН СНИН, протоны тиазепинового кольца, N-СН -CO, CO CH СН.); 6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положении фурановоI.o кольца); 1,26 (ЗН, триплет, J =

26 = Гц, CO CH СН ); 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил)," 7,15 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,27 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).

П р и и е р 48. Альфа- (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро,1,4-тиазепин" 4 ял) уксусная KHcJIQTR °

Используя методику, указанную в примере 38, 270 мг изомера В третбутил альфа (6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ох .. со-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 47g, подвергают реакции детретбутилирова40 ния с исполь"-ованием трифторуксусной кислоты с получением в результате

140 мг соединенчя, указанного в заголовке и представляющего собой порошок.

4Г, 61 " 435

47f. трет-Бутил альфа-(6-амино-2- (2-фурил)-5-оксопергидро- i»4-тиазепин-4-mIj ацетат.

Применяя методику, описанную в примере 37g„O 85 г трет-бутил альфа- .

; — (2-(2-фурил)-5-оксо-6-фталимидопер,. гидро-1,4-тиазепин-4-mxjaI»eraòа, полученного на стадии а, подвергают реакции дефталоилизации путем обработки метилгидразином, в результате получают полупродукт, ко" îðûé затем очищают путем хроматографирования на колонке» заполненной силикагелем, Из фракции, которую элюируют смесью, состоящей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношени ем между этими компонентами, равным

1:1:8, получают 0-,45 r кристаллического соединения, указанного в saI == ловке, и имеющего т.пл, 90-92 С.

ЯИР (CDC1 ) о » ч./млн; 1„48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,20 (2Н, широкий синглет» NH2)» 2»,81 (2Н» дублет, Л = 6 Гц, И-СН,С) 3,56- »50 (6Н, мультиплет, -М-СН-СН2-Я- Н- фурил»

N-CH2.-,0)," 6»18-6,35 (2Н, мультиплет» протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца)„ 7,35 <,1Í, мультиплет», протон в 5-положении фуранового голь1

:ца) .

47@. трет-Бутил альфа- L6- (1--эток-сикарбонил-3-фенил» ропиламино g -2-,,2; -фурил)-5-оксопергидро-1;4-тиазепин-4-ил) ацетат.

Используя методику, о:.",Нсанную в примере 37h 0,40 г трет -бутил альфа- (6-амино-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата на стадии Й, подвергают К-алкилированию с использованием О, 68 г этнл-2-бром-4.-фенкпбутирата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем» процесс злюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида с объемкьгч соотношением между этими компонентами, равным 1:20. В результате полученный продукт разделен на два изомера: изоиер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Иэ фракции, которая элюирована первой,,получают 0,30 1 изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР ((СЭ )2SO) о". » ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц, СО2СН СН . ;

1,9-2,3 (3H, мультиплет, Ph СН СН ), 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph СН СН СН-N-, протоны тиазейинового кольца, Фсй -сэ, с02сн сн ); 6,48 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-по-, ложениях фуранового кольца); 7,30 (5H, синглет, фенильные протоны)

7„67 (1H, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца), Пример 49.. Альфа-(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)10

63 1435

-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)— уксусная кислота.

Используя методику, описанную в примере 43, 130 мг альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-3-(25

-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-anfyxcycHoH кислоты, полученной как описано в примере 48, подвергают гидролизу с помощью гидроокиси натрия. В результате получают 87 мг соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.

ЯХР ((СВ ) $0) у че /млне 1 у 72,05 (2Н, мультиплет, Ph СН СН )

2,5-4,7 (11H, мультиплет, Ph СН,СН СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH -CO) 6,42 (2Н, мультиплет, при 3- и 4-положениях фуранового кольца); 7,27 (5Н,синглет, фенильные протоны); 7,66 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).

Пример 50. трет-Бутил альфа-(6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1, 4-тиаз елин-4-ил) аце тат.

Используя методику, описанную в примере 37h 0,30 r 6-бутил альфа; — (6-амино-2-{2-фурил)-2-оксопергид30 ро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного как описано в примере 47f, подвергают реакции N-алкилирования с использованием 0,50 r бутил 2-бромо-4-фенилбутирата. Полученный продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, причем в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и метиленЬ хлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, равными 1:40.

В результате хроматографирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому при45 соединена фенетильная группа) .

Из фракции, которая элюирована первой, получают 0,5 г изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (СПС1. ) P ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН> норм-бутила), 1,47 (3Н, синглет, трет-бутил), 1,12,3 (6Н, мультиплет, СО СН (СН ) СН3

Ph СН СН ) 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph СН СН СН-NH, протоны тиазепиново55 го кольца, N-СН -СО, СО, СН, (СН ) CH )

6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в

3- и 4-положениях фуранового кольца),!

151 64

7, 14 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5 †положен фуранового кольца).

Из фракции, которая элюирована второй, получают 0,15 г изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯИР (CDC1 ) 5, ч./млн. 0,7 1,1 (ЗН, мультиплет, СНЗ норм-бутила);

1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1, 12,3 (6H» мультиплет, СО СН (СН ) СН, Ph CH CH ) 2, 3-4, 5 (14H, мультиплет, Ph CH CH CH NH, -протоны тиазепинового кольца, N-СН -СО, СО,СН (СН ) СНЗ);

6,05-6,03 (2Н, мультиплет, протоны в

3- и 4-положениях фуранового кольца), 7, 15 (5H, синглет, фенильные протоны) 7,25 (1Н, мультиплет, протон в

5-положении фуранового кольца).

Пример 51. Альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-Аенилпропиламино)-2†(2-фурил)-5 — оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота.

Используя методику, приведенную в примере 38, 0,15 r изомера В трет-бутил альфа- (6-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано в примере 50, подвергают реакции детретбутилирования с использованием трифторуксусной кислоты с получением в результате 95 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошка.

ЯМР (CDCl ) о, ч./млн: О, 7-1, I (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила)

1,1-2,3 (6Н, мультиплет СОСН (СН ) СН, Рй СН СН ); 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, PhCH СН СН-N, протоны тиазепинового кольца, N-СН вЂ” СО, СО СН (СН ) СН );

6,05-6,3 (1Н, мультиплет, протоны в

3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,16 (5H, синглет, фенильные протоны); 7,25 (1Н, мультиплет, протон в

5-положении фуранового кольца).

Пример 52. Альфа- (6-(R)— j1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота.

Повторяют прдцедуру, изложенную в примере 38, за исключением того, что в качестве исходного материала используют трет †бут альфа- (6-(R)- j1-(S)-этоксикарбонил — 3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин — 4-ил) ацетат, в количестве

2,81 г. В результате получают 2.3 г

65 143515 соединения, . указанного в з аголовке, в форме порошка.

/ф,/ + 40 (с = 1,1,диметилформамид) .

Спектр ядерно-магнитного резонанса этого продукта идентичен спектру

:ядерно-магнитного резонанса продукта, полученного в примере 43.

Пример 53. Альфа-(6(К)— {1(8)-этоксикарбонил-3-феннлпропил) { амино) -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро: - 1,4-тиаэепин-4-ил)уксусной кислоты гидрохлорид (гидрохлорнд соедине ния 78).

70 г альфа-t6(R)- (1 ($)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусноп «капоты, полученноп как описано в примере 52„ растворяют. в 20 мл этилацетата. Далее добавляют

0,7 мл 4 н.раствора соляной кислоты в диоксане, полученную смесь перемешивают. Смесь затем конденсируют путем выпаривания при пониженном дав,лении, образовавшийся остаток раст, . воряют в незначительном количестве

,этилацетата. Далее добавляют по кап1

; лям простого диэтилового эфира с тем, чтобы обеспечить кристаллизацию продукта. Образовавшиеся в результате

KpHcTGJUIbl собирают фильтрацией р полу" чают 0,62 г соединения, указанного

s заголовке, и имеющего т.пл. 179181 С.

/Ы/ + 45 (с 1, 27, диметилформ 35 . амд).

Пример 54. АльФа-{6(R)— (1 (S) -кар бок си-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,440

-тиавепин-4-ил)уксуснак кислота.

Используя процедуру, описанную в (ïðHMåðå 38, но за исключением того, что в качестве исходного материала используют альфа-(6(К)- (1(Б)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо45

-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусную кислоту, в количестве

80 мл, полученную как описано в примере 52. После гидролиза этого исходного материала с помощью гидрооки50 си натрия получают 65 мг соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.

/ oL / 256 (с = .1,27, диметнлформамид).

Спектр ядерно-магнитного резонанса этого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соеци1

66 нения, полученного как описано в примере 44.

ll р и м е р 55. Альфа-{6(R)— — Г1 (S) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тианепин-4-ил)у«сусанн кислота.

3,74 г трет-бутил альфа-(6(R)1 (S) -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил{ ацетата подвергают обработке как указано в примере 38, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве

3,24 r в форме порошка.

/ о(,/ + 43 (с = 1,43, диметилформамид) .

Спектр ядерно-магнитного резонанса полученного продукта идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса продукта, полученного как указано в примере 38.

Пример 56. Альфа-{5(R)— P (Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.

0,8 г альфа 6-(R) (1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) - 5-оксо-

=2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 55, превращают в гидрохлоридную соль этой уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 53. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 0,68 г, и имеющее т.пл. 178-180 С.

/r(R- / + 47 (С = 1,3, дИМЕтИЛфОриамид) .

Пример 57. Альфа-(6(R)- { 1 (Б)-карбокси-3-фенилпропиламино)—

-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

70 мг альфа-.1 6(К)-(1 (S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-(2-тиенил) пергидро-1, 4-тиавепин-4-mr)уксусной кислоты, полученной как указано в примере 56, гидролизуют вод ным раствором гидроокиси натрия, как описано в примере 39. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке, и представляющего собой порошкообраэный материал

/ < / + 61,6 (с = 1,2, диметилформамид).

Спектр ядерно-магнитного резонанса. этого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соеди67

1 нения, полученного как указано в примере 39.

Одной из известных причин гипертонии является содержание в плазме крови полипептида, известного под на5 званием ангиотензин II. Как было установлено, снижение содержания в плазме крови ангиотензина II приваI дит к снижению степени гипертонии.

Первой стадией синтеза ангиотензина II в организме млекопитающего является превращением протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид, известный как ангиотензин 1. 3а- 15 тем этот ангиотензин (в дальнейшем именуемого для кратности АСЕ) превращается в ангиотензин II, Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей

4351 для снижения содержания ангиотензина lI в плазме крови, например, при помощи ингибирования активности ренина или АСЕ.

Полученные по предлагаемому способу соединения обладают способностью ингибировать активность АСЕ, фермента. который превращает ангиотензин I в ангиотензин ?1и, кроме того, дезактивирует брадикинин. Физиологи30 ческая активность предлагаемых соединений может быть исследована при помощи определения концентрации испытываемого соединения, необходимой для ингибирования активности АСЕ на

50Х в реальных условиях (ICJ, по методике Д.У.Кушмана. Растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика, и в качестве субстрата, гиппурилгистидиллеуцин, в который добавляли испытываемое соединение с различными концентрациями, добавляли в буфер; ный раствор бората, содержащий хлорид натрия, и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную о реакцию осуществляли при 37 С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали при помощи добавления 1 н.водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, которая образуется в результате этой реакции, экстрагировали этилацетатом, а затем растворитель отгоняли из экстракта. Оставшуюся.гиппуровую кислоту растворяли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в Б результате водном растворе определя,ли при помощи поглощения ультрафиолетового излучения в диапазоне

51 68

229 нм. Далее эти значения наносили на график с тем, чтобы получить кривую, которая указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой кислоты, образовавшейся в результате реакции, и концентрацией испытываемого соединения. Величина IC может быть получена, если снять с полученной кривой концентрацию испытываемого соединения, которая снижает количество гиппуровой кислоты, образующейся в результате реакции, на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуется в том случае, когда испытываемое соединение не присутствует. Значения ЕС полученные для различных предлагаемых соединений, в результате этой процедуры приведены ниже.

В испытаниях использовали следующие соединения:

А: Ы вЂ” (6 (R) — (1 (S) -карбокси-3-фенилпропиламино) -5-оксо- 3 (R) фенилпергидро-1, 4-тиаз епин-4-ил) уксусная кислота (продукт из примера 5);

В: с .-{6(К)- (1 (S) — карбокси — 3-Феиилпропиламино) -3(R)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 24);

С:с -16- {1-карбокси-3-фенилпропил» амино) -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиаеепии-4-ил{уксусиая кислота (продукт из примера 12);

D: о{. — (6- (1-кар бокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кисло-, та (продукт из примера 39);

E: oi . -(6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (продукт из примера 44);

F Ы вЂ” (6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусная кислота (продукт из -примера 49), G:М. -I6(R)-(1(Б)-карбокси-3-фенилпропиламино) -5-оксо-3(S) -(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 17), Н- < — (6-(i-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопер гидро-1,4-тиазепин-4-zizz уксусная кислота (продукт из примера 32);

I:о{. — (6-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил) — 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 36);

1,1 10

1,6 ° 10

2 5 10

2,4 10

3,0 10

1,4 10

1,6 10

2,0 10

3,0 10

1,3 10

Как видно из данных, соединения, ,полученные предлагаемым способом, 30 ингибируют активность ACE в очень низких концентрациях и, таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, предупредительньг и терапевтических агентов для

35 ,.применения к пациентам, страдающим . гипертонией, аналогично, такой же активностью обладают соли этих соединений.

Сравнительные испытания.

Методика.

Крысы Nistar Imamichi весом 250350 г подвергались анестезии с помощью пентабарбитала натрия в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В левую бедренную артерию и вену вводили канюлю для регистрации артериального кровяного давления и введения лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепляли на mee.

На следующий день после операции артериальную канюлю соединяли с датчиками давления для измерения кровяного давления при сознательном со55 стоянии крыс. Внутривенное введение

angiotension I вколичестве 0,3мкг/кг повторяли до тех пор, пока не доби-вались постоянного сосуцосужающего

69 143515

Л: oL -$6(R) — (1 (S)-карбокси-3-фенилпропиламино -3 (К) -метил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 27);

К: ot. — (3(S)-бензил-6(Б.)- t1(S)-карб5, окск-3-фенилпропиламино) -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная

1кислота (продукт из примера 30).

Испытываемые соеди- ХС. моль/л нения

1 70 действия. После этого через желудочный зонд, введенный через нос, вводили испытуемое соединение в количестве 1,0 мг/кг, не переставая при этом периодически внутривенно вводить

angiotension.

Выраженное в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужащего действия angiotension рассчитывали по формуле (сосудосужающее действие А1 после введения лекарства) х 100 сосудосужающее действие А1 до введения лекарства

Испытуемые соединения указаны в табл. 1.

Результаты указаны в табл. 2.

Соединения примеров 53 и 56 имеют

LD 5 r/êã и более pегоs на мышах или крысах.

Соединение примера 54 имеет LDso

1,5 г/кг. Остальные предлагаемые соединения являются малотоксичными.

Для практического, терапевтического использования предлагаемого соединения, соединeíèÿ в предпочтительном варианте применяются в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, растворителями или разбавителями. Соединения могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом (например, парентеральным, при помощи внутривенной или внутримышечной инъекции) и вид композиции опре-. деляется выбранным способом применения. При стоматическом применении соединения могут быть, например, использованы в форме порошков, гра" нул, таблеток, капсул, сиропов или эликсиров. При парентеральном применении соединения могут применяться в форме соответствующих композиций для инъекций, в которых предлагаеМое соединение растворяется или суспендируется в среде для инъекций, не содержащей пирогена. Дозировка зависит от вида и серьезности заболевания, а также от возраста и состояния пациента, от веса тела пациента. Например„ при терапии взрослого пациента доза при каждом применении в предпочтительном варианте изменяется в области 0,5-1000 мг, в более предпочтительном варианте - в области

5-100 мг при стоматическом примене1435151 нии, в то время как для внутривенных инъекций предпочтительная доза при каждом применении изменяется в области 0Ä5-100 мг, в более предпочтительном варианте — 0,5-10 мг. Одна или несколько таких, доз, в предпочтительном варианте 1-3, могут быть применеHb1 ежедневно.

8 К

NH> l/ 2

О Таблица 1 сор<

СБ СН С Ц Я

M (Я) (й) о сн,соон

° Примечания

Обозначения соединения

Рацемат

Рацемат

Рацемат

2-Фурил

2-Нафтил

Фенил

2-тиенил

Оптически активная

НС1 соль

Формула изобретения

Способ получения производных пергидротиазепина общей формулы

Coon g, QO-{ H> — сн сп-нн

О .R2

СН

СООН где R, — водород, фенил, нафтил, тиенилу фурилg

R< — водород, С„-С -алкил, фенил, бензил, тиенил, при условии, что оба R u R не могут быть водородом;

Водород, С„-С -алкил, йли их кислотно-аддитивных фармацевтически {приемлемых солей, о т л и— ч а ю щ и й с я тем, что производное пергидротиазепина общей формулы са соотг где R, и R имеют указанные значения, R — трет-бутильная карбоксиза4

10 щитная группа, подвергают конденсации с соединением формулы

СООЯ, 5

{©-сн2-сн2-сн х где R - С„-С -алкил, Х вЂ” галоген, в среде органического растворителя в присутствии основания при нагрева20 нии с последующим отщеплением третбутильной карбоксизащитной группы, деэтерификацией в случае, когда К вЂ” водород, и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде

25 кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

10.04.84. К, — водород, фенил, 30 нафтил, R — водород, С -С -анкил, фенил, бензил, тиенил при условии, что R, и R не могут быть водородом, R — водород, С, -С -алкил, 26.12.84 при R — тиенил, фурил, 35 R — водород, Rq — водород, С„-С -алкил.

73

1435151

ФВФФ ЮВ4 Ь ВВ

Обозначения соединения щ ° ае ° « aeeeS»м е«эееа»

Активная НС1 соль

Р (пример 42) 3-Тиенил

2-тиенил Оптически активное соед-е фенил

Оптически активйое изогропил Оптически активное

Известное

Рацемат

Таблица 2

Торможение

Соединение макс., Х Т 1/2, ч

4,0

5,5

3,2

О

6,6

3,8

2,3

0,5

Т.

Составитель Г.Гуляева

Редактор Н.Киштулинец ТехредМ,Ходанич Корректор ЛЛилипенко

Заказ 5567/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород„ ул, Проектная, 4

Продолжение табл. 1

Примеча830t