Способ получения 2-(алкоксифенил)этиламинов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ.

РЕСПУБЛИК

<5, с 07 с 9ы4, 8ю1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ .

В я Q сн,сн,нн, ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21). 4089434/04 (22) 17.07.86 (46) 23.06.93. Бюл. 0 23 (71) Всесоюзный научно- исследовательский институт лекарственных растений (72) В.Н.Булавка, А.Н.Щавлинский и О.Н.Толкачев (56) Е.врййЬ. K.Riedl,. С.Kubiczek.

Synthese des 1-(2,3-Dimethoxybenzyl)-5,6 diaethoxyisochinolins, Nonatshefte f8r Chemic 79(1), 72-80.(1948).

С. Tsatsas. Nouveaux spasaelyt iques

dhrives de la phenyl-I isojuinoleine.

Anna1es Pharmaceugiques Francaises

10(4), 276-291 (1952). (54) СПОС05. ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АЛКОКСИФЕ»

НИЛ)ЭТИЛАИИНОВ (57) Изобретение касается замещенных аминов, в частности 2-(алкоксифенил)Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(алкоксифенил)этиламинов общей формулы Х где, если R - атом водорода, то К атом водорода или метоксигруппа, если R - метоксигруппа, то Rq - атом водорода R - С -C> - алкокси или бензилоксигруппа, используемые в производстве фармпрепаратов.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

„„5LI ÄÄ 1436454 А1 этиламина общей формулы CsH К„К Кз-СН СН ИН, где а) R = R — К; б) R < = Н и R< — OCH» в) Š— ОСНз, Rt = Н, в которых R - С1-С>-алкоксиили бензилоксигруппа и которые ис- . пользуют в производстве фармпрепаратов. Процесс ведут восстановлением при нагревании соответствующих (Ь-нитростиролов с помощью цинка в водном

pa%творе кислоты с поддержанием ее концентрации в реакционной массе, равной 4-223. В качестве кислоты целесообразно использовать муравьиную или уксусную кислоту в присутствии этанола или тетрагидрофурана. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевых аминов (до 763, т.е. на 19284) при исключении использования в процессе HgClz. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-(2,4-Диметоксифенил) этиламин.

К суспензии 0,627 г (0,003 моль)

2,4-диметокси- -нитростирола в 18 мл воды приливают 3 мл 36ь-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании, поддерживая температуру реакционной смеси 25-30 С, в течение 4 ч прибавляют небольшими порциями 7,1 r (0,11 г-атом) цинковой пыли и прикапывают 27 мл 36ь-ной соляной кислоты.

Прибавление реагентов проводят так, чтобы реакция протекала равномерно и не было сильного пенообразования.

Перемешивают реакционную смесь еще

1436454

1 ч до полного растворения цинка.

После этого реакционная смесь представляет собой бесцветный, не содер- жащий твердых частиц раствор. Нейтральные вещества удаляют промыванием реакционной смеси двумя порциями бензола по 1О мл.>К водной фазе приливают при перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше 30 С, 254-ный водный раствор гидроксида натрия (примерно 90 мл) до растворения выпавшего в осадок в начале прибавления гидроксида цинка.

Выделившееся маслообразное вещество экстрагируют четырьмя порциями бензола по 30 мл, экстракт промывают 10 мл 24-ного водного раствора гидроксида натрия, сушат 6 г гидроксида калия 12 ч, быстро фильтруют (чтобы избежать образования карбоната) через плотный стеклянный фильтр и упаривают растворитель. После сушки в вакууме до постоянной массы получают 0,534 r целевого продукта (выход 984) . Полученный из него гидрохлорид имеет т.пл. 156-158 С (из абсолютного этанола) (лит. т.пл.

157-158 С).

Контроль за протеканием процесса проводят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 в системе метанол - 254-нь1й водный аммиак (9:1). Для обнаружения веществ пластинки облучают ультрафиолетовой лампой с %маркс 254 нм. !

Пример 2. 2-(3,4-Диметокси-: фенил) этиламин.

Растирают в мелкий порошок 1,045 г (0,005 моль) 3,4-диметокси-P нитростирола и 3,27 r (0,05 г-атом) цинковой пыли, суспендируют в 9 мл воды, охлаждают, до 5ОC и при перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру 10-15 С, в течение 0,5 ч прикапы- 45 вают 27 мл 154-ной водной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 10 С 0,5 ч, а затеи при

10- l5 C в течение 0,5 ч прикапывают

31 мл 363-ной соляной кислоты, не допуская сильного пенообразования.

Температуру реакции повышают до

25-30 С, добавляя в течение 0 5 ч

3,27 r (0,05 r-атом) цинковой пыли небольшими порциями и прикапывая

20 мл 36ь-ной соляной кислоты, Реак- 55 ционную смесь перемешивают 1 ч до полного растворения цинка, экстрагируют нейтральные вещества тремя порциями по 15 мл бензола, к водной фазе приливают при перемешивании и охлаждении 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (примерно 180 мл) до полного растворения выпавшего в процессе нейтрализации в осадок гидроксида цинка.

Выделившийся маслообразный продукт реакции экстрагируют тремя порциями бензола по 50 мл, экстракт сушат смесью 15 r сульфата натрия и 2 r гидроксида калия, быстро фильтруют через плотный стеклянный фильтр, удаляют растворитель B вакууме и сушат в вакууме до постоянной массы. Желтоватое маслообразное вещество, со временем кристаллизующееся в почти бесцветные кристаллы. Получают 0,819 г целевого продукта (выход 90,54) . Гидрохлорид целевого продукта имеет т.пл. 145-148 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл. 150-151 С).

П р и и е р 3. 2-(4-Иетоксифенил)этиламин, Процесс проводят, как в примере 2, за исключением того, что исходным веществом является 4-метоксинитростирол. Выход целевого продукта 883.

Его гидрохлорид имеет т.пл. 207-210 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл.

210-211 С).

Пример 4. 2-(4-Иетоксифенил)этиламин, К смеси 0,537 г (0,003 моль) 4-метокси-Р-нитростирола, 11,4 мл муравьиной кислоты и 2 мл 363-ной соляной кислоты при 10-15 С прибавляют при перемешивании в течение 0,5 ч 2,03 г (0,031 г-атом) цинковой пыли, прикапывают 8 мл 363-ной соляной кислоты и 5 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены). Реакционную смесь перемешивают 0,75 ч и затем в течение

0,25 ч при 20-25ОС прибавляют порциями 0,77 г (0,012 г-атом) цинковой пыли, 6 мл 36>-ной соляной кислоты и 3 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены). Перемешивают до полного растворения прибавленного цинка. При перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше 30 С, приливают 25ь-ный водный раствор гидроксида натрия .(около 170 мл) до рН 11. При этом сначала выпадает в осадск гидроксид цинка, затем оН растворяется и выделяется маслообразный желтоватый продукт реакции. Зкстрагируют четырьмя порциями по 25 мл бен14364 зола, экстракт промывают 20 мл 23-ного водного раствора гидроксида натния, сушат 10 r сульфата натрия, быстро Фильтруют через плотный стеклян-, ный фильтр. и растворитель удаляют в вакууме, а остаток сушат в вакууме . до постоянной массы. Получают 0,392 г целевого продукта (выход 873) .

Пример 5. 2-(4-Метоксифе- 1п нил)этиламин.

K смеси 0,537 r (0,003 моль) 4-метокси-Р-нитростирола, 9 мл уксусной кислоты и 7,5 мл 364-ной кислоты при перемешивании при 25-30 С в течение 15

0,5 4 прибавляют небольшими порциями

2,07 г (0,0302 г-атом) цинковой пыли.

Приливают 1,5 мл 363-ной соляной кислоты и .перемешивают до полного растворения 1 ч. Дпя.отделения нейтраль- 20 ных веществ реакционную смесь экстрагируют 15 мл бензола, бензольный экстракт промывают тремя порциями по 10 мл 54-ной соляной кислоты. Îáúединенные водные растворы при охлаж" 25 дении подщелачивают 25ь -ным водным раствором гидроксида натрия (около.

100 мл} до растворения гидроксида цинка.

Выделившееся желтоватое маслооб-. 3{) разное вещество экстрагируют шестью порциями по 5 мл бензола, экстракт промывают 10 мл 2Ф-ного водного раствора гидроксида натрия, сушат 2 г гидроксида калия, быстро фильтруют через плотный стеклянный фильтр,растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме до постоянной массы.

Выход 2-(4-метоксийенил)этиламина

0,357 г (79ь).

Пример 6. 2-(4-Бензилокси-З-метоксиФенил)этиламин.

Процесс проводят, как описано в примере 5, за исключением того, что для восстановления используют 4-бен- 45 зилокси-3-метокси-Р-нитростирол..Вы" ход целевого продукта 82:;. Его формиат имеет т.пл, 145-148 С (лит. т,пл. 146-149 С)..

Пример 7, 2-(4-Пропоксифе- 50 нил)этиламин.

К смеси 15 мл этанола и 15 мл

363-ной соляной кислоты при перемешивании и 25-30 С в течение 20 мин о прибавляют растертую смесь 1,035 r (0,005 моль) 4-пропокси- -нитростирола и 1,31 r (0,02 r-атом) цинковой пыли. В течение следующих 15 мин при 25-30 С прибавляют небольшими

54 6 порциями 1,66 г (0,025 г-атом) цинковой пыли, приливают 5 мл 36"ь-ной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения 55 мин. Вещества нейтрального характера экстрагируют двумя порциями по 10 мл бензола, объединенный экстракт промывают дважды (по 15 мл) 23-ной соляной кислотой. Объединенный водный раствор при охлаждении подщелачивают 25ь-ным водным раствором гидроксида натрия до растворения гидроксида цинка (около

120 мл).

При этом выделяется желтоватое маслообразное вещество. Последнее . экстрагируют четырьмя порциями по

20 мл бензола,, экстракт промывают

10 мл 23-ного водного раствора гидроксида натрия, высушивают 8 г гидроксида калия, быстро фильтруют через плотный стеклянный фильтр, растворитель удаляют в вакууме и остаток су« шат в вакууме до постоянной массы.

Выход целевого продукта 0,75 r (84ь).

Его гидрохлорид имеет т.пл. 233о

236 С (из абсолютного этанола) (лит. т.пл. 233-235 С) .

Пример 8. 2-(4-Этоксифенил)этиламин, Процесс проводят, как в примере 7,. за исключением того, что для восстановления используют 4-этокси-Р-нитростирол, а в качестве растворителя " тетрагидрофуран. Выход целевого продукта 883. его гидрохлорид имеет т.пл. 193-196 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл. 190-192 С) .

П р и и е р 9. 2-(3,4-Диметоксифенил)этиламин.

1,045 г (0,005 моль) 3,4-диметилокси-P-нитростирола растирают шпателем в мелкий порошок, суспендируют

16 мл воды, затем приливают 4 мл

36/-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании в течение 40 мин при 255-30 С прибавляют 26 мл 363-ной соляной кислоты и 3,98 г (0,0612 г-атом) цинковой пыли, Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют, как в примере 1. Получают 0,827 г (91,5 ь) целевого продукта.

Пример 10. 2-(3,4-Диметоксифенил)этиламин.

К суспензии 1,045 г (0,005 моль) растертого в ступке 3,4-диметокси-Днитростирола в 15 мл воды приливают

1436454

3 мл 361-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании и 25-30 С в течение 1 ч прикапывают 12 мл

26Ж-ной соляной кислоты и прибавляют мелкими порциями 2,215 r

5 (0,0337 г-атом) цинковой пыли. Пере" мешивают реакционную смесь 2 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют как в примере 1. Получают 0,812 г (90 ь) целевого продукта.

Пример 11 ° 2-{3,4- Диметоксифенил)этиламин, К суспензии 1,045 г (0,005 моль) растертого в ступке во влажном состоянии 3,4-диметокси-Р-нитростирола в 15 мл воды приливают 3 мл 364-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании и 25-30 С в течение

30 мин приливают 12 мл 363-ной соляной кислоты и прибавляют небольшими порциями 1,58 г (0,0232 г"атом) цинковой пыли. Перемешивают реакционную смесь 2 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют как в примере 1. Получают 0,774 r (823) целевого продукта.

Пример .12 (сравнительный).

К суспензии 1,79 r (0,01 моль) рас- ЗО тертого в ступке 4-метокси-/3-нитростирола в 30 мл 363-ной соляной кислоты при эФфективном перемешивании и 25-30 С в течение 30 мин прибавляют мелкими порциями 6,33 г (0,0968 г-атом) цинковой пыли. Перемешивают 30 мин до полного растворения.

Целевой продукт вылеляют, как в примере 1. Получают 0,846 г {583)

2.-(4-метоксиФенил)этиламина. По дан- 40 ным тонкослойной хроматограФии в целевом продукте с R< = 0,34 содержатся примеси с R = 0,55"0,8, проявляющиеся в виде желтых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лам- 45 пой с % „„ с = 366 нм.

П р и и е р 13 (сравнительный).

К суспензии 1,045 r (0,005 моль) .растертого в ступке 3,4-диметокси-(3нитростирола в 18 мл воды прибавляют . 2 мл 363-ной соляной кислоты и в те- чение 20 мин прикапывают 4 мл 363-ной соляной кислоты и прибавляют небольшими порциями 2,21 г (0,0366 r-атом) цинковой пыли. Перемешивают 2 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют, как в примере 1. Получают 0,691 г (763)

2-(3,4-диметоксифенил)этиламина. Ilo данным тонкослойной хроматографии в целевом продукте с R = 0,36 содержатся примеси, имеющие. Rg = 0,65 и

0,75, проявляющиеся в виде голубых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лампой с % м = 366 нм, Как следует из данных таблицы, наиболее высокий выход целевого продукта достигается при постоянном наличии в реакционной массе свободной кислоты в концентрации 4-22 мас.4, Увеличение содержания свободной кислоты до 34 мас.Ф приводит к снижению выхода целевого продукта за счет образования нейтральных веществ. Кроме того, целевой продукт содержит примеси основного характера. Уменьшение содержания .свободной кислоты (исход ное количество менее 4 мас,Ф) также приводит к снижению выхода целевого продукта. Последний содержит примесь аминов неустановленной структуры.

При проведении процесса по известному способу, при котором количество металла преобладает над количеством кислоты, выход целевого продукта значительно ниже.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способ заключается в увеличении вйхода целевого продукта (на 19-28 ) и упрощении процесса за счет .исключения использования в процессе высокотоксичного хлорида ртути (II) .

Формула изобретения

1. Способ получения 2-(алкоксифенил)этиламинов общей формулы

Сн 2СН,МН, 2 1 где, если R - атом водорода, то К, атом водорода или метоксигруппа, если R < - метоксигруппа, то Rz — атом водорода R > C< лкокси или бензилоксигруппа, восстановлением. соответствующих f3 -нитростиролов общей Формулы сН= сИ- МО

R2 1 где R<-Р имеют указанные значения, цинком в водном растворе кислоты при нагревании, отличающийся

1436454

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии этанола, тетрагидрофурана, муравьиной или уксусной кисло" ты. тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процес" са, последний проводят при поддержании концентрации свободной кислоты в реакционной массе, равной 4

22 мас.Ф:

Влияние концентрации свободной кислоты в реакционной смеси на выход и качество целевого продукта

Исходное состояние Количество свободной кислоты в реакционной массе, мас.ь

Выход целевого продукта, Ф

Пример по окончании процесса перед началом процесса

Известный способ (3,4-Диметокси-2 нитростирол

2,3-Диметокси-2 (6,5 нитростирол

68-70

Нет

Нет (кислота взята в недостатке) 65

Нет (кислота взята в недостатке) 6,5

2,3-Диметокси-2, 2(-нитростирол

Предлагаемый способ

2,4-Диметокси-2 нитростирол

3,4-Диметокси-2I нитростирол (3,4-Диметокси-2 нитростирол

4-Иетокси-2 -нит( ростирол (4-Пропокси-2 -нитростирол

91,5

6,5

10

17

22

4-Иетокси-2 -нитростирол

3,4-Диметокси-2 нитростирол

58*

13

76**

3,98

0,25

* Целевой продукт содержит примеси трех аминов неустановленной структуры.

** Целевой продукт содержит примеси двух аминов неустановленной структуры.

Составитель Л. Иоффе

Редактор 3.Бородкина Техред И.Иоргентал Корректор " Гере(((и

Заказ 2377 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101