Способ получения производных пиримидина

 

Изобретение касается производных пиримидина (ПР), в частности соединений общей формулы I: ,-С(NR )-CH CRj-NR , где R,H или С -С -алкил, R - Н Ci-Cj-алкил или бензил .,- 4-СНзО-С Н4 , 3,4-AH-(CHjO)-C4H-j; 4-С2Н5-0-3-СНзО-С Н,; 3,4,5-три -(CHjO) 2,3,4-(CH.,0),4- -ди-(С1), 4-(СНзО)-2-СНз-С Н j или 4-Г-4,5-ди-(СНзО),,-, R -пиридил; 4-оксифенип, 2,4,6-три- -(СНз) 2,4,6-три-(), 3,4,5-три-(СНдО)- енил; 2,6-ди-(СНр- 4-С1-2-СНз-С Н J, или их солей, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ПР ведут реакцией соединений формулы II о - С - Си 2 Z--СИ л-CR т -СН с соединениями формулы III , где Z - группа -NR2-C(0)-N(R рили (OR) R , Указаны выше Rj C -G -алкил, или их .солями. Процесс ведут в тетрагидрофуране или толуоле при 90-120 0 в присутствии йодистого метила. Выделяют в свободном виде или в виде соли. Новые ПР проявляют кардиотоническую активность (в виде водного раствора Доза 0,2 МП/кг или в виде диметилсульфоксидного раствора доза 0,04 мл/кг токсичность LDfjj 160-831 мг/кг.2 табл. ё W с 4i О9 9i 00 Ч tC

СООЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

О=С-NR -C(=NR )-CH=CR .-NR з

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3892541/23-04 (62) 3718401/23-04 (22) 28.03.85 (23) 23,03.84 (31) 8308290; 8315542; 8327859 (32) 25.03.83; 07.06.83; 18. 10 ° 83 (33) ГВ (46 07.1.1.88. Бюл. Р 4 1 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (. Р) (72) Такао Такая, Масаеси Иурата и Киетака Ито (ЛР) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. Химия, 1968, с. 511-513. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИЖЩИНА (57) Изобретение касается производных пиримидина (ПР), в частности соединений общей формулы 1: где R,=H или С,-С -алкил, R 2 — H

С1-С -алкил или бензил К =С(Н, 4-СНБО-С Н, 3,4-ди-(СН 0)-С(Н.3, ..Яр„„из6872 аз

659 4 С 07 D 239/47 // А 61 К 31/505

4-С Н 0-3-СН >О-С(H >, 3, 4, 5-три

-(СН О)-С(Н, 2,3,4-(СН 0)-C(H„,3,4—

-ди-(CI)-С(Н,; 4-(CH 0)-2-СН -C(H, или 4-F-4,5-ди-(СН О)-С(Н, К(— пиридил, С Н -, 4-оксифенил, 2,4, Ь-три- (СН ) -С (Н; 2, 4, 6-три- (СН n) -С (Н

3,4,5-три-(СН О)-фенил, 2,6-ди-(СН )—

-С Н 4-С1-2-CH -С Н или их соэ э (з лей, которые могут быть использованы в медицине. Цель — создание более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ПР ведут реакцией соединений формулы II

S — С CH -2 СН СН -СН

1 с соединениями формулы III R(NH Z ° где Z — группа -NR2-C(0)-N(R ) — или

-N=C(ОК5)-ИН1» Rü (° R1 R указаны выше, R =C -C з--алкнл, или их солями.

Процесс ведут в тетрагидрофуране или толуоле при 90 -120 С в присутствии иодистого метила. Выделяют в свободном виде или в виде соли. Новые ПР проявляют кардиотоническую активность (в виде водного раствора Доза

0,2 мп/кг или в виде диметилсульфоксидного раствора доза 0,04 мл/кг токсичность LD< 160-831 мг/кг.2 табл.

1436872

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — новые производные пиримидина — малотоксичные и обладакицие более высокой кардиотонической активностью. 10

Пр и мер 1. Краствору 3 4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1, 31

-диметил-4-тиоксо-2 (1Н)-пнримидинона (1,51 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют метилиодид (30 мп) и смесь кипятят с обратным холодильником

90 мин. Осадок добавляют к 2,4,б-триметиланилину (6 г) и смесь нагрева1 о ют при 110 — 120 С 3 ч. Реакционную смесь промывают смесью гексана и ди- 20 изопропилового эфира для удаления избытка 2,4,6-триметиланилина. Получающийся осадок отделяют фильтрованием и затем растворяют в хлороформе.

Раствор промывают водным раствором 25 бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта, который чистят хроматографически на колонке с силикагелем с получением 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-(2,4,6-триметилфениламино)-2-(1Н)-пиримидинона (1,44 г); т. пл. 68 — 70 С. Полученное соединение перекристаллизовывают из смеси метанола и,воды (5:1)

35 с получением целевого соединения в ниде кристаллов.

Т. пл. 96 — 98 С.

ИК-спектр (Nujol): 1685,, 1640, 1590 см

ЯМР-спектр (CDC1 >, d ) ." 6,8 (4Н, синглет), 6, 7 (1Н, синглет), 5, 13 (1Н, синглет), 3, 87 (3H, синглет), 3,85 (ЗН, сннглет), 3,57 (ЗН, синглет), 3, 14 (ЗН, синглет) э 2,20 (ЗН, синглет), 2, 00 (6Н, синглет) .

Пример 2. 4-(4-Хлор-2-метилфенилимино)-3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметнл-2(1Н)-пиримидинон (0,17 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-á;(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (0,2 r), метилиодида (4 мл) и 4-хлор--2-метиланилина (О, 4 г) .

Т. пл. 61 — 66 С.

ИК-спектр (Nu j ol ) 1685, 1640, 1590 см

ММР-спектр (DNC0-dg ): 7, 3-6,6 (6Н, мультиплет), 5, 13 (1Н, синглет), 3,75 (6Н, синглет), 3,22 (ЗН, синглет), 3,09 (3H, синглет), 2,05 (3H, синглет), Пример 3. 3,4-Дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4†(3-пиридилимнно)-2(1Н)-пиримидинон (1, 1 г) получен по методике примера из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (20 мл) и 3-аминопнридина (4,0 г).

Полученное соединение растворяют в этилацетате, К раствору добавляют смесь соляной кислоты и этилацетата.

Осадок отделяют фильтрованием, промывают диизопропиловкм эфиром и сушат в вакууме с получением 3,4-дигидро-6-(3,4-диметоксифенил) — 1,3-диметил-4-(3-пиридилимино)-2(1Н)-пиримидинон дигидрохлорида (1,30 r).

Т ° пл. 145 — 148 С.

ИК-спектр (%ц ol): 1710, 1610, 1580 см

ЯМР-спектр (В О, d ): 9,2-8,6 (ЗН, мультиплет), 8,30 (1Н, двойной дуплет, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 7,15 (ЗН, синглет), 6,23 (1Н, синглет), 3, 93 (3H, синглет), 3, 90 (6Н, синглет), 3,53 (3H, синглет) .

Пример 4. 3,4-Дигидро-1,3диметил-б-фенил-4-(2,4,б-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,81 г) получен по методике примера 1 из

3,4-дигидро-1,3-диметил-б-фенил-4-тиоксо-2(1Н) -пиримидинона (1,0 r), метилиодида (22,7 мп) и 2,4,6-триметиланилина (3,6 г).

Т. пл. 136 — 139 С.

ИК-спектр (Nujol): 1680, 1650 см ".

ЯМР-спектр (РМСО-с1g, 1 ): 7,40 (5H, мультиплет), 6, 10 (2Н, сннглет), 4,76 (1Н, синглет), 3,46 (3H, синг— лет),.3,04 (3H, синглет)„ 2,13 (3H, синглет), 1,93 (6H, синглет).

Пример 5. 3,4-Дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-фенилимино-2(1Н)-пиримидинон (0,64 г) получен ко методике примера

1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиохсо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г),.метилиодида (20 мп) и анилина (3,0 г).

Т. пл. 60 — 64 С.

ЙК-спектр (Nujol): 1670, 1655, 1590 см

14

ЯМР-спектр (СПС1, d ): 6,6 — 7,5 (8Н,мультиплет),5,50 (1Н,синглет), 3,86 (ÇH,синглет},3,83 (ЗН,синглет), 3,53 (ЗН, синглет), З,tá (ЗН, синглет).

Пример .6. 3,4-Дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-(3,4,5-триметоксифенилимино)-2(1Н)—

-пиримидинон (0,63 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодидя (20 мл) и 3 4 5-триметоксианилина (3,0 г).

Т. пл. 185 — 188 С.

ИК-спектр (Nujоl): 1680, 1675, 1650 см

ЯМР-спектр (CDCI, / ): 6,7-6,95 (ЗН, мультиплет), 6,10 (2Н, синглет), 5,60 (1Н, синглет), 3,90 (ЗН, синглет), 3,87 (ЗН, синглет), 3,80 (9H синглет), 3,52 (ÇH, синглет), 3, 18 (3H, синглет).

Пример 7. 3,4-Дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-(2,4,6-триметоксифенилимино)-2(1Н)— пиримидинон (1,19 r) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (20 мл) и 2,4,6-триметоксианилина (3,20 r}.

Т. л . 173 — 177 С.

ИК-спектр (Ипjol): 1680, 1640, 1590 см

ЯМР-спектр (CDCI, d ): 6,6 — 7,0 (3H, мультиплет), 6, 18 (2Н, синглет), 5,26 (1Н, синглет), 3,89 (ЗН, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 3,77 (9Н, синглет), 3,62 (ЗН, синглет).

Пример 8. 3,4-Дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-1.,3-диметил-4— (2, 6-диметилфенилимино) -2 (1 Н)-пиримидинон (0,75 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (20 мп) и 2,6-диметиланилина (2,0 г).

Т. пл. 100 — 104 С.

ИК-спектр (Nujcl} 1690, 1675, 1640 см

ЯМР-спектр (CDCI g, I ) }й 6,6 — 7,2 (PH, мультиплет), 5, 15 (1H, синглет), 3 91 (ÇH, синглет), 3 8& (ЗН, синглет), 3,65 (ÇH, синглет), 3,20 (ÇH, синглет), 2,10 (6Н, синглет).

Пример 9. 3,4-Дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-(4-гидроксифенилимино) -2 (1Н)-пиримидинон (3, 05 r) получен по методике

5 примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (3,0 г), метилиодида (60 мп) и 4-гидроксианилина

10 (4,5 г)

Т ° пл. 104 — t08 С.

ИК-спектр (Nujol): 1660, 1640 см .

ЯМР-спектр (CDCI, Х ): 6,82 (ЗН9 синглет), 6, 70 (4Н, синглет), 3,87 (ЗН, синглет), 3,84 (ÇH, синглет), 3,50 (ÇH, синглет), 3, 16 (ÇH, синглет) .

П р и и е р 10. 3,4-Дигидро-1,3-диметил-6- (2, 3, 4-триметоксифенил)—

-4- (2, 4, б -триметилфенилимино) -2 (1Н}—

-пиримидинон (О, 75 г) получен по методике примера 1 из 3, 4-дигидро-1, 3-диметил-4-тиоксо-б-(2, 3,4-триметоксифенил)-2(1H)-пиримидинона (1,0 r)

25 метилиодида (35 мл) и 2,4,6-триметиланилина (.,5 г).

Т. пл, 48 — 53 С, ИК-спектр (Nujol): 1690, 1640, 1600 см

30 5(15 -спектр (CDC1 3 ° д ): 6,81 (2Н, синглет), 6,73 (1Н, дуплет, 1,= 9 Гц), 6, 60 (1H, дуплет, 1 = 9 Гц), 5, 12 (1Н, синглет), 3, 85 (6H, синглет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,60 (ЗН, синглет), 3,08 (ЗН, синглет), 2,22 (ЗН, синглет), 2,04 (6Н, синглет) .

П р и и е р 11 3,4-Дигидро-1,3-диметил-б- (4-ме ток сифе нил} -4- (2, 4, 6-триметилфенилимино)-2 (1Н) -пирими40 диыон (2,6 r) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3-диметил-6-(4-метоксифенил)-4-тиоксо-2(1Н)—

-пиримидинона (2,1 r), метилиодида (40 мп) и 2,4,6 -триметиленилина

45 (9 мп).

T пл. 50 — 54 С., ИК-спектр. (Nujol) 1690, 1650, 1610, 1590 cM " .

ЯМР-спектр (РМСО-й, d ): 2,00

50 (6H, синглет), 2„ 16 (ÇH, синглет), 3,08 (ÇH, синглет), 3,60 (ЗН, синглет}, 3,78 (ЗН, синглет), 4,88 (1Н, синглет), 6,84 (2Н, синглет), 7,00 (2Н, дуплет, J = 9 Гц), 7,27 (2Н, 55 дует, 7 = 9 Гц)

Пример 12, 3,4-Дигидро-1,3-, -диметил-6- (4-метокси-2-метилфенкп)—

-4-(2, 4 р 6-триметилфенилимино) -2 (1H)—

-пиримидинон (1,67 г) .получен по ме14 тодике примера 1 из 3,4-дигидро-1,3-диметил-6- (4-мет окси-2-метилфе нил )—

-4-тиоксо-2 (1Н) -пиримидинона (1, 5 г), метилиодида (25 мл) и 2,4,6-триметиланилина (4,0 r).

Т. пл, 57 — 60 С, ИК-спектр (Nujol); 1690, 1650, 1610, 1590 см ".

ЯМР-спектр (CDC1, 6Г ): 7, 1 — 6,6 (5H, мультиплет), 5,08 (1H, синглет), 3,80 (ÇH, синглет), 3,61 (ÇH, синглет), 3,0 1 (3H» синглет), 2,22 (ЗН синглет), 2,19 (ЗН, синглет), 2,03 (3H, синглет), 2,01 (ÇH, синглет).

Пример 13. 3,4-Дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-З-метил-4-(2, 4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (1,71 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (1,80 г), метилиодида (36 мп) и 2,4,6-триметиланилина (5,0 г) . т. Пл. 300 С.

ИК-спектр (Nu j ol): 1685, 1645, 1600 см

SfMP-спектр (СВС1 + CD OD, d ):

6,7 — 7,2 (5Н, итльтиплпт7, 5,36 (1Н, синглет), 3,86 (6Н, синглет), 3, 50 (ЗН, синглет), 2, 26 (ÇH, синглет), 2,03 (6Н, синглет).

Пример 14. 3,4-Дигидро-бвЂ,(3,4-диметоксифенил)-З-метил-1-н-пропил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,5 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-З-метил-1-н-пропил-4-тиоксо-2(1Н}-пиримидинона (1,0 r), метилиодида (20 мл) и 2,4,б-триметиланилина (3,0 г).

Т. пл, 44 — 48 С.

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1640, 1590 см-(ЯМР-спектр (CDC1>, d ): 6,65 — 6,9 (5H, мультиплет), 5,07 (f H, синглет), 3,67 (ÇH, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,57 (ÇH, синглет), 3,57 (2Н, триплет, J = 8 Гц), 2,20 (ÇH, синг— лет), 2,01 (6Н, синглет), 1,3 — 1,9 (2Н, мультиплет), 0,71 (ÇH, триплет, J,=8 Гц), Пример 15. 1-Бензил-3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-З-ме— тил-4-(2,4,б-триметилфенилимино)

-2(1Н)-пиримидинон (0,9 r) получен по методике примера 1 из 1-бензил-3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил}

36872

6

-3-метил-4-тиоксо-2 (1Н) -пиримидинона (2,8 r), метилиодида. (41,2 мл} и

2, 4, 6-триметиланилина (8, 5 мл) .

Т. пл. 144-145 С.

ИК-спектр (Nuj оl): 1695, 1640, 1600, 1590 см .

ЯМР-спектр (DMCO-d, d ): 2,02 (6Н, синглет), 2, 16 (ЗН, синглет), 3,44 (ЗН, синглет), 3,52 (ЗН, синглет), 3,73 (ЗН, синглет), 4,85 (2Н, синглет ), 4,95 (fÍ, синглет), 6,617,40 (1ОН, мультиплет).

П р и и е р 16. 3,4-Дигидро-1,3-диметил-4- (2, 4, 6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (О, 74 г) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-1, 3-диметил-4-тиоксо-2 (1Н) -пиримидинона (О, 74 г), метилиодида (18 мп) и 2,4, б-триметиланилина (3,9 r).

Т. пл, 91 — 93 С.

ИК-спектр (Nujol): 1680, 1655 см .

ЯМР-спектр (DMCO-cl(„ d ): 1,92 (6Н, синглет), 2,20 (ЗН, синглет), 3,23 (ÇH, синглет), 3,40 (ÇH, синглет), 5,00 (1Н, дуплет, J = 8 Гц), 6,82 (2Н, синглет), 7, 10 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 17. 3,4-Дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4-(2, 4,6-триметилфенилимино)-2(1H)-пиримидинон (0,82 r) получен по методике примера 1 из 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4-тиоксо-2(1Н)—

-пиримидинона (1,0 г), метилиодида (3,5 мл) и 2,4,6-триметиланилина (1,51 мн).

Т. пл. 233 — 236 С.

ИК-спектр (Nujol) 1635 см " .

ЯИР-спектр (CDC1 з, CD OD, }:

6,55 - 6,9 (5H, мультиплет), 5,08 (1Н, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,23 (ÇH, синглет), 2,23 (ЗН, синглет), 2, 17 (6Н, синглет) .

Пример 18. К раствору 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропокси-3-метил-4-тиоксопиримидина (0,80 r) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют иодистый метил (10 ия) и эту смесь нагревают с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения образовавшиеся осадки фильтруют и промывают тетрагидрофураном.

Осадки и 2,4,6-триметиланилин (2,0 r} смешивают и нагревают при температуре

120 С 1ч.Полученную смесь последовательно промывают водным раствором бикарбона1436872 та натрия, этилацетатом и диизопропиловым эфиром с образованием 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)—

-пиримидинона (0,54 г).

Т. пл. 300 С.

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1645, 1600 см

Пример 19. К раствору 3,4-дигидро-б-(3,4-дихлорфенил)-1,3-диметил-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинон (1,0 г) в толуоле (100 мл) добавляют метилиодид (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. К смеси добавляют дополнительно 20 мл метилиодида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополни,тельных 5 ч. После охлаждения смесь выйаривают при пониженном давлении.

К полученному маслообразному остатку добавляют 2,4,6-триметиланилина (3,0 r) и смесь перемешивают при

120 С 4 ч. Получающееся маслообразное вещество растворяют в этилацетате и последовательно промывают водным раствором йикарбоната натрия с водой. После высушнвания над сульфатом магния раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем„ элюируя хлороформом с получением 3,4-дигидро-б-(3,4-дихлорфенил)-1,3-диметил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинона (0,56 г).

Т. пл. 194 — 198 С.

ИК-ппектр (Мпjol): 1700, 1645, 1600 см

ЯМР-спектр (CDC1 з, д ): 7,42 (1Í, дуплет, J = 8 Гц), 7,28 (1H, дуплет, J = 2 Гц), 7,02 (1Н, двойной дуплет, 3 = 8 Гц, 2 Гц), 6,80 (2Н, широкий синглет), 5, 1О (1H, синглет), 3,57 (ЗН, синглет), 8,10 (3Н, синглет), 2,20 (ЗН, синглет}, 2,02 (6Н, синглет).

Пример 20. К раствору 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифеиил)-1-этил-3-метил-4-тиоксо-2(1H)-пирими-. динона (0,59 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют метилиодид (10 мп) и смесь кипятят с обратным холодильником 90 мин. Осадок добавляют к

2,4,6-триметиланилину (2 r) и смесь нагревают при 11Π— 120 С 3 ч. Реакционную смесь промывают смесью гексана и диизопропилового эфира для удаления избытка 2,4,6-триметиланилина.

Получающийся осадок отделяют фильтрованием и затем растворяют в хлороформе. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над

5 сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 3,4-дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-1-этнл-З-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)—

-пиримидинона (0,29 г); т. пл. 57—

61 С.

Полученное таким образом соедине-!

5 ние перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (3: 1) с получением целевого соединения s виде кристаллов с т. пл. 116 — 118 С.

ИК-спектр (Мы)ol): 1685, 1660, 20 !600 см

ЯМР-спектр (CDCl » d ): 6,6 — 6,9 (5H, мультиплет), 5,07 (1Н, синглет), 3,85 (ЗН, синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 3,80 (2Н, квадруплет,J = 7 Гц), 25 3, 57 (3H, синглет), 2, 20 (ЗН, синглет), 2,02 (6Н, синглет), 1, 12 (ЗН, ° триплет, J = 7 Гц) .

Пример 21. 1,3-Диэтил-3,4-ди гидр о-б- (3, 4-димет оксифенил)-430 — (2, 4, 6-триметилфенилимино) -2 (1Н)-пиримидинон (0,69 r) получен по методике примера 20 из 1,3-диэтил-3,4-дигипро-б-(3,4 -диметоксифенил)-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинон (1,0 г), З5 метилиодида (40 мл) и 2,4,б-триметил- анилина (3,0 г), за исключением того, что вместо тетрагидрофурана использован в качестве растворителя толуол.

Т. пл. 122 — 124 С.

40 ИК-спектр Puд оl ): 1680, 1650, 1605 см

ЯМР-спектр (CDC1 3, ): 6,85 - 6,9 (5H» мультиплет), 5,06 (1Н, синглет), 4,32 (2Н, квадруплет, 3 7 Гц), 45 3,87 (6Н, синглет), 3,68 (2H, квадруплет, J 7 Гц), 2,21 (3Н, синглет), 2,03 (6Н, синглет), 1,38 (ЗН, триплет

1 = 7 Гц), 1,12 (ЗН, триплет), J

= 7 Гц).

Пример 22. 3,4-Дигидро-1,3-. диметил-б-(3,4,5-триметоксифенил)-4†(2,4,б-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (0,39 r) получен по методике примера 20 из 3,4-дигидро-1,355

-диметил-4-тиоксо-6- (3 4 5-триметок»» сифенил)-2 (1H)-пиримидинона (О, 59 г), метилиодида (2,2 мл) и 2,4, б-триметиланилина (2,1 г) .

Т. пл. 128 — 131 С..1 !

436

ИК-спектр (Nu j o 1): 16750, 1640 см, ЯМР-спектр (DMCO-d<, d ): 1, 97 (6Н, синглет),, 2, 16 (ЗН, синглет), 3,07 (ЗН, синглет), 3,46 (ÇH, синглет), 3,66 (ЗН, синглет), 3, 73 (6Н, синглет), 4,88 (1Н, синглет), 6,67 (2Н, синглет), 6,80 (2Н, синглет).

Пример 23. К смеси 3,4-ди. гидро-б-(3,4-диметоксифенил)-З-метил- 10

: -4-тиоксо-2(1Н}-пиримидинона (2,7 r} в тетрагидрофуране (24 мп) добавля;ют метилиодид (12 мл) и смесь кипятят

: с обратным холодильником 3 ч. Осадок ,отделяют фильтрованием и добавляют к

2,4,6-триметиланилину (4, 1 мл). Смесь ,перемешивают нри 90 С 5 ч и добавля ют к ней гексан (10 мл). Осадок отделяют фильтрованием и промывают после. довательно гексаном, водным раствором 2р гидроокиси натрия, этанолом и дииэо пропиловым эфиром с получением 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-(2,4,б-триметилфенйлимино)—

-2(1Н)-пиримидинона (2,75 r). 25

ИК-спектр (Nujol): 1685, 1645, 1600 см " .

Пример 24. 3,4-Дигидро-бвЂ(3,4-диметоксифенил)-4-(2,4,6-три, метилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон 30 (0,62 г) получен по методике примера

1 иэ 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)-4-тиоксо-2(1Н)-пиримидинона (0,6 r), метилиодида (3 мл) и 2,4,6-триметиланилина (3 мл) .

Т. пл. 258 — 261 С.

ИК-спектр (Nu ol): 1640 см

ЯМР-спектр (CDC1 y, d ): 6,,5 - 7,4 (5Н, мультиплет), 5,32 (1Н, синглет), 3,83 (ÇH, синглет), 3,7/ (ÇH, синглет), 2,26 (ЗН, синглет)„ 2, 14 (6Н,, синглет).

Проведены биологические испытания производных ниримидина, полученных в условиях предлагаемого способа.

Метод испытания (карднотоническая активность).

Беспородных собак обоих полов анестезируют с помощью пентабарбитала натрия (35 мг/кг, в/в). Дыхание

50 животных не стимулировалось. Левую сонную артерию изолируют и в левый желудочек вводят и продвигают катетер (VSC1, 8F), заполненный гепаринсодержащим солевым раствором. Катетер

55 связан с датчиком давления (ЫхЬопМЬden, NPV — 0„5 А) для измерения давления в левом желудочке, на основе которого получают значение Йр/« „„,, 872

10 использованием аналогового компьютера. Для измерения соматического кровяного давления каннулируют левую бедренную артерию. Пульсацию кровяного давления используют для приведения в действие измерителя сердцебиения. Еще один катетер через правую бедренную вену вводят в венозную впадину и через него вводят лекарство.

Соматическое кровяное давление, давление в левом желудочке, значения

dp/«!„a"с.н скорость сердцебиения одновременно регистрируют на полиграфе (Nihonkohden, RIC — 4008).

Испытуемые соединения растворяют в дистиллированной воде (0,2 мп/кг) или в диметилсульфоксиде (0,04 мл/кг) и вводят в, виде инъекций в бедренную вену. Показатели после введения дозировки сравнивают с показателями перед дозировкой.

Результаты испытаний, приведенные в табл. 1, представлены в процентах максимального изменения значений

dp/dt (МИ dp/dt), которое подсчитывают по следующей формуле:

МИ dp/dt (%} (1Р/dtya!!e. !!ocee a!!e!!e !! 1}х100 ц«Г.. ДО ИЕДВИ!!Ь Р

Определение острой токсичности, Метод испытания.

Исследуемьй раствор, приготовленный описанным ниже способом, вводят

5 мужским и 5 женским особям мьппей (ICL:ICR), а также 5 мужским и 5 женским особям крыс (ICL".SD} независимо от пола для каждое дозировки.

После введения установленной дозы животные наблюдаются в течение 14 дней. Значения ЛД,! определяют мето-. дом Литхфельда — Уилкоксона нли методом Беренса — Корбера. !

Результаты испытаний приведены в табл. 1. ! Таблица 1

Дози мг! к

Исследуемое соединение, пример

0,01

11 1436872

Продолжение табл.1

12

Продолжение табл. 1

Амринон

0,1

0i1

80

Эноксимон + О, 1 (феноксимон) 1

0,1

18

126

145

0,1

158

102

98

0,1

11риготовление исследуемых раство25 pos.

Исследуемое соединения растворяют в 1 н. соляной кислоте и разбавляют дистиллированной водой до различыах концентраций, после чего используют

30 для перорального введения или разбавляют физнологическим раствором для парентерального введения.

Исследуемое соединение.

3,4-Дигидро-б-(3,4-диметоксифе35 нил)-1-этил-3-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2(1Н)-пиримидинон (целевое соединение примера 20).

Результаты испытаний и значения

ЛД ц приведены в табл. 2.

14

0,1

206

44

0,1

0,01

42

0,1

0,01

0,1

40

Таблица 2 в/в

160

224

М О 320

Ж )320 и/к (ICL: ICR) 316 r 576

406 - 1600

457 и/о

807

Ф

-З-Амино-5-(4-пиридил)-2 (1Í)-пиридинон — известное соединение, используемое в качестве кардиотонического лекарства.

Ф+

4-1,етил-(4-(4-метилтиобензо20 ил)-2(1Н)-имидазолон — известное соединение, обладакщее кардиотонической активностью.

1436872!

3 в/в

17?!

77 и/к

M 7320 ж >320+

М 514

Крысы п/о

831 413 616

На этом уровне дозировок смертельных случаев не отмечено °

ОВ5

МЛз й1 ! или

82 Л -Bi

Кб- МНг, Х

Ф

Проведенные испытания показывают, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа обладают низкой токсичностью и более высокой кардиотонической активностью, чем амринон и феноксимон.

Формула иэ о бр етения

Способ получения производных пири-! мидина общей формулы

1 3 6 где R« - водород ««ли С „-С -алкил; водсродg С«-С -алкил или бензил;

R> - фенил, 4-метоксифенил, 3„4- диметоксифенил, 4-этокси-З-метоксифеяил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 45

4-метокси-2-метилфенил или

2-фтор-4,5-диметоксифенил;

R6 — пиридил, фенил, 4-оксифенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-три- бО метилоксифенил, 2,6-диметилфенил или 4-хлор-2-метилфенил ь или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединения общей форгде R З имеет указанные значения, О где R«н R имеют указанные значеНИЯ

R — С -С -алкил

5 «3 вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы где R принимает указанные значения, б или их солямн, процесс ведут в тетрагидрофуране, толуоле в присутствии

\ о иодистого метила при 90-120 С с выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, Приоритетпопризнакам

25.03.83 при К « — С «-С -алкил;

R «, — С>-С -алкил, R > — фенил, 3,4-.

-диметоксифенил „R 6 — пиркдил, 2,4,6-триметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил

07. 06. 83 при R — С 1-С -алкил;

R > — С «-С >-алкил; R 1 — 3,4-диметоксифенил, 3, 4, 5-триметоксифенил;

2, 4, 6-триметилф е нил, 18.10.83 при R — С „— С -алкил, R< — водород, С,-С -алкил, бензил, К вЂ” 4-метоксифенил, 3, 4-диметокси1436872 фенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 4-метокси-2-метилфе° нил, R< — фенил, 4 оксифенил, 2,4,616

-триметилфенил, 2,4, 6-триметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,б-диме тилфе нил.

Составитель В. Волкова

Техред A. Кравчук Корректор Jl. Пилипенко

Редактор E.Ïàïï

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5662/58

Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул Проектная, 4